La storia. L OCT è una modalità di imaging ad alta risoluzione

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1 OCT Angiography

2 La storia L OCT è una modalità di imaging ad alta risoluzione TIME SPECTRAL DOMAIN Nell ultima decade, grazie allo sviluppo di light source e detection techniques lo spectral e lo swept-source OCT hanno surclassato la tecnologia time domain. SPECTRAL SWEPT SOURCE

3 OCT Angiography L OCT Angiography (OCT-A) è una nuova e rivoluzionaria modalità di "motion contrast micro-vascular imaging", basata su nuovi algoritmi. Anqi Zhang, Qinqin Zhang, Chieh-Li Chen,Ruikang K. Wang / Journal of Biomedical Optics 20(10), (October 2015)

4 OCT Angiography Zeiss Angioplex OMAG Algorithm OPTOVUE Avanti SSADA Algorithm Topcon Triton OCTARA Algorithm

5 Rilevazione del flusso attraverso il Motion Contrast Esempio di utilizzo del Motion Contrast per evidenziare l'acqua che scorre in questo video Structure: OCT Flow: OCT-A Il Flusso è calcolato come differenza tra i due successivi fotogrammi dell'immagine: Flow = Frame #1 Frame #2

6 SSADA - Split Spectrum Amplitude Decorrelation Angiography L'algoritmo SSADA confronta B-scan consecutive ottenute nella stessa posizione per rilevare il flusso di sangue nei vasi utilizzando il "motion contrast". Dopo l'elaborazione delle scansioni viene calcolata la decorrelazione delle immagini. La decorrelazione è una funzione matematica che permette di quantificare le variazioni senza essere influenzata dalla potenza del segnale medio, a condizione che il segnale vascolare sia più forte del rumore di fondo. Le scansioni ottenute da tessuti fermi, mostrano un'elevata correlazione tra un fotogramma e il successivo. Invece le caratteristiche di imaging del sangue che scorre attraverso i vasi, mostrano una bassa correlazione tra i frame (o una elevata decorrelazione) dal momento che cambia la riflessione tra le differenti scansioni. I frames risultanti dalla correlazione vengono valutati e poi vengono rimossi i valori statistici anomali per ridurre la possibilità di artefatti "tessue-motion". 2 consecutivi OCT frames Può generare 11 "decorrelation sets" suddividendo lo spettro OCT Permette di costruire un volume Angio-Oct in soli 3 secondi

7 Avanti Triton Angioplex Algoritmo: SSADA 70,000 A-scans/sec. Risoluzione assiale ottica: 5 micron Risoluzione trasversale ottica: 15 micron Volume AngioVue: 304 x 304 B- scans A-scans per volume : A- lines Acquisizione per volume: 209K / 70K = 2,9 sec. Tracking system: no Dimensioni d immagine della retina: 2x2, 3x3, 6x6, 8x8mm Dimensioni d immagine del disco ottico: 3x3, 4.5x4.5 mm Algoritmo: OCTARA 100,000 A-scans/sec Tipo imaging: Color, FA, FAF, Red-free Risoluzione laterale: 20µm Risoluzione assiale digitale: 2.6µm Angolo: 45 - Equivalente 30 (digital zoom) Diametro Normal pupil : Φ4.0MM o più Diametro Small pupil : Φ3.3mm o più Range di scansione (al fondo) Orizzontale da 3 a 12mm Vertical da 3 a 12mm Patterns di scansione :3D scan, linear scan (Line-scan/Crossscan/Radial-scan) Tracking system: Si Algoritmo: OMAG 68,000 A-scans/sec Tracking system: Si (FastTrac) Dimensioni d immagine della retina: 3x3, 6x6, mm Scan Sizes: 245 pixels for the 3x3 scan and 350 pixels for the 6x6 scan

8 Vascolarizazione retinica e coroideale

9 Vascolarizazione retinica e coroideale IPL M S strato delle cellule ganglionari OPL D

10 OCT ANGIOGRAPHY e Vascolarizzazione Retinal Vascular Supply in the Macula INL OPL CHORIOCAPILLARE

11 photoreceptors OCT ANGIOGRAPHY e Vascolarizzazione Il normale profilo di ossigeno della retina mostra che l alto contenuto di ossigeno nella coroide rapidamente cade quasi a zero a livello dei fotorecettori, che è lo strato con il maggior consumo di ossigeno nella retina. Questo è seguito da un aumento di ossigeno nella retina interna a seguito delle peculiari caratteristiche della vascolarizzazione retinica Profilo O2 della retina normale Oxygen Tension, mmhg Linsenmeier RA. J Gen Physiol. 1992

12 ANGIOVUE (OPTOVUE INC, FREMONT, CA) Il sistema Angiovue OCTA è una nuova tecnica non invasiva senza mezzo di contrasto che cattura il movimento dinamico degli eritrociti consentendo una visualizzazione 3D del sistema vascolare perfuso e della microvascolarizzazione retinica NUOVA TECNOLOGIA Plesso Superficiale Plesso profondo Retina Esterna Coroide Avascolare

13 Angio-Retina Scan 8x8mm 6x6mm 3x3mm 2x2mm Images courtesy of A. El Maftouhi, OD (Centre Rabelais, Lyon, France)

14 Angio Disc 3 x 3 mm, 304 x 304 pixels (radial peripapillary capillary) 4.5 x 4.5 mm, 304 x 304 pixels (radial peripapillary capillary)

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16 Plesso Capillare Superficiale Normal- Multimodal Imaging OCT-A & En Face Images OCT-A / B-scan Overlay Network capillare a livello dello strato delle cellule ganglionari

17 Plesso Capillare Profondo Normal-Multimodal Imaging Network capillare compreso tra il limite più esterno dell IPL e metà dell OPL

18 Avascular Retina Esterna Normal- Multimodal Imaging

19 Coriocapillare Normal- Multimodal Imaging

20 Riscontro del flusso mediante angio B-scan B-scan

21 Rimozione degli artefatti

22 Artefatti Gli artefatti possono dipendere da: 1) Proprietà intrinseche dell'occhio 2) Il movimento degli occhi 3) Come i dati OCT vengono elaborati e visualizzate come immagini angiografiche.

23 Artefatti - Proprietà intrinseche dell'occhio Opacità mezzi diottrici (focali o diffuse) Opacità Vitreo = Alterata visualizzazione retina e coroide Opacità Sottoretiniche (emorragia)= Alterata visualizzazione coroide Influenza della lunghezza d onda: Spectralis vs Swept Source OCT Spaide et al. Retina, 2015

24 Artefatti di proiezione La luce che colpisce il vaso sanguigno oltre a essere riflessa e tornare allo strumento passa attraverso il vaso, e può essere rifratta, assorbito e riflessa da superfici più profonde. La luce che viene riflessa da queste superfici quindi ripassera attraverso il flusso di sangue nel vaso che nel frattempo si è modificato. Pertanto, qualsiasi luce riflessa da superfici più profonde sembrarà cambiare nel tempo e verrà interpretata al pari di quella riflessa dal flusso sanguigno (decorrelazione). Spaide et al. Retina, 2015

25 Artefatti di proiezione Anche in assenza di nuovi vasi, potremmo vedere frammenti di immagini dii vasi retinici sovrastanti Spaide et al. Retina, 2015

26 Artefatti da Displacement Causato dal movimento dell'occhio durante una scansione raster dove una parte di questa immagine proviene da una regione dell occhio mentre la parte rimanente di questa immagine proviene da una regione discontinua. L immagine en face riprodurrà una discontinuità lungo la direzione del B- scan. Spaide et al. Retina, 2015

27 Doubling Vessels Un difetto dovuto alla correzione del software di movimento dell'occhio in cui sono presenti due copie di ogni vaso sanguigno in una parte o in tutta l'immagine (quando le due acquisizioni sono relative a due zone di retina leggermente differenti) Spaide et al. Retina, 2015

28 Artefatti da Stretch Un difetto dovuto al software di correzione di movimento dell'occhio in cui parte dell'immagine sembra essere stata allungata, più o meno come se l'immagine fosse stampato su un foglio di gomma, che viene poi allungato in modo non uniforme Spaide et al. Retina, 2015

29 Vessel density: definita come la percentuale della superficie occupata da vasi nella zona segmentata Flow Index: definito come i valori medi di decorrelazione nella zona segmentata Indici di perfusione Un software automatico elabora le informazioni fornite dalle immagini generando una serie di indici di perfusione per le quattro sezioni en-face della retina. Per ognuna delle 4 zone en-face, il software elabora gli indici di perfusione separatamente nella zona parafoveale (centrale, 3 mm) e perifoveale (tra 3-6 mm) La zona foveale avascolare (FAZ) viene automaticamente esclusa dalla misurazioni degli indici di perfusione.

30 Il Significato del Segnale nelle immagini AngioVue Gli operatori si troveranno di fronte prevalentemente a 2 situazioni: Flusso anomalo nelle zone dove non dovrebbe essere presente alcun flusso, come vasi anomali nella retina esterna (e.g.: CNV in AMD). Aree anomale di non perfusione (e.g.: SCP e DCP in DR, RVO, etc.).

31 Il Significato del Segnale nelle immagini AngioVue Aree anomale di non perfusione (e.g.: SPC e DCP in DR, RVO, etc.) Flusso anomalo nelle zone dove non dovrebbe essere presente alcun flusso, come vasi anomali nella retina esterna (e.g.: CNV in AMD)

32 OCT-A e AMD

33 Conclusioni: Con l OCT-A si può effettuare una diagnosi precoce delle CNV di tipo 1 non essudative e quindi difficili da individuare con la FAG tradizionale e con lo SD- OCT

34 Sono state studiate le CNV di tipo 2 mediante OCT-A. In 14 pazienti è stata individuata una lesione vascolare nella retina esterna, a forma di glomerulo (4/14) o medusa (10/14), circondata da un alone scuro. E' stato dimostrato che l' OCT-A è altamente sensibile nel rilevare le CNV

35 Il network neovascolare delle RAP appare come un piccolo ciuffo iperreflettente, con piccoli vasi ad alto flusso di morfologia curvilinea localizzato negli strati retinici esterni con un "feeder vessel" comunicante con la circolazione della retina interna.

36 Sono stati osservati i cambiamenti morfologici dei vasi delle CNV nel corso delle settimane successive al trattamento con IVT di anti-vegf ed è stata notato un'alternanza di fasi di regressione e progressione. Dopo 24 ore dalla IVT: diminuzione delle dimensioni della CNV con perdita dei piccoli vasi e restringimento dei grandi vasi. Tra i 7 e 12 gg: ulteriore diminuzione delle dimensioni della CNV. Il tronco centrale rimaneva invariato. Tra i 13 e i 18 gg: riduzione massima dei vasi. Dopo il 28 gg: riproliferazione.

37 Sono state descritte la sensibilità e la specificità nell'individuazione di CNV utilizzando OCT-A. In 48 occhi, la specificità del riscontro di CNV mediante OCT-A rispetto alla FAG è risultata alta (91%), ma la sensibilità è stata del 50% (4/8).

38 OCT-A e AMD Neovascolarizzazione di tipo 2: trattamento mensile con anti-vegf Optical coherence tomography angiography in treated type 2 neovascularization undergoing monthly anti- VEGF treatment Parravano M et al. Acta Ophthalmol in press

39 Metodi Sono stati arruolati in questo studio pazienti consecutivi con namd trattati con iniezioni di ranibizumab mensili che non mostravano fluido intra e sottoretinico al B-Scan SD-OCT (CNV inattiva). 3 valutazioni successive scopo : valutare se in assenza di attivita franca della lesione l ulteriore trattamento con antivegf poteva portare ulteriori benefici alle caratteristiche della lesione Sono stati valutati mensilmente e hanno ricevuto un esame oftalmologico completo tra cui: Misura dell acuità visiva (grafici ETDRS) Esame alla lampada a fessura Fondo oculare SD-OCT B-scan OCT-A

40 Metodi - OCT-A OCT-A è stato effettuato in tutti gli occhi a partire dal terzo mese (dopo la loading phase) Cubo maculare: 3X3 mm e 6x6 mm La regolazione dinamica dei limiti di segmentazione automatica è stata eseguita su immagini OCTA per meglio identificare il piano della CNV 1 1. de Carlo TE et al. Ophthalmology. 2015

41 Metodi - OCT-A L'area della CNV sulle immagini OCT-A è stata delineata manualmente alla baseline (prima del 3 visite mensili consecutive che mostrano l' AMD inattiva dopo la loading phase) utilizzando il software ImageJ versione 1.48v ed è stata valutata in pixel e poi convertita in mm 2.

42 Metodi - FAG La dimensione della CNV nella fase iniziale, è stata misurata al momento della diagnosi sulle immagini FAG (prima della loading phase) utilizzando diversi software (IMAGEnet; TRC-50X Topcon Instrument Corp, Tokyo, Japan).

43 Metodi - OCT-A Misurazioni: sono state effettuate da due differenti esaminatori qualificati e per l'analisi statistica è stata usata la media di due misurazioni. Uno degli autori ha analizzato qualitativamente le immagini OCT-A delle CNV alla baseline, valutando il restringimento dei vasi sul bordo del complesso neovascolare principale, nonchè la diminuzione della densità dei vasi sottili e la sua variazione nel tempo La "One-way analysis della varianza effettuata con la "Dunnett post hoc anaysis" è stata utilizzata per analizzare le differenti dimensioni della CNV durante il follow-up. L'analisi della regressione lineare è stata utilizzata per esplorare il rapporto tra i cambiamenti nelle dimensioni della CNV e le diverse variabili alla baseline.

44 Risultati - OCT-A L'analisi Quantitativa OCT-A ha rilevato un'area di CNV di 4,99 +/- 3,99 mm 2 alla baseline, che non si è modificata in maniera significativa (5,15 +/- 4,27 mm 2 ; p = 0.99) dopo ulteriori 3 iniezioni mensili di ranibizumab. Baseline Mese 1 Mese 2 Mese 3

45 Risultati - OCT-A L'analisi Qualitativa OCT-A ha rivelato la persistenza della visualizzazione del complesso neovascolare principale in 9/10 occhi. Tuttavia è stato osservato un sottile restringimento dei vasi sul bordo della lesione e la riduzione della rete capillare dei vasi sottili all'interno della CNV in tutti gli occhi.. Non sono state riscontrate relazioni significative tra età, sesso, durata dei sintomi, area della CNV in FAG al momento della diagnosi, e il cambiamento nelle dimensioni della CNV all' OCT- A durante il follow-up (p> 0.05 per tutti).

46 Modificazioni del network vascolare di una CNV con un ciclo di tre iniezioni intravitreali mensili di antivegf

47 CONCLUSIONI Le CNV di Tipo 2 sono ancora visibili all' OCT-A nonostante la somministrazione continua di anti-vegf; le iniezioni intravitreali mensili di ranibizumab non influenzano le dimensioni delle CNV inattive. Le dimensioni delle lesioni e il complesso neovascolare principale non cambiano durante il breve periodo di follow-up (3 mesi), mentre il plesso capillare mostra attenuazioni. L'OCT-A potrebbe essere considerato come un valido strumento per il monitoraggio delle CNV anche in assenza di fluido sottoretinico o intraretinico.

48 OCT-A e RVO Le occlusioni venose retiniche (RVO) sono una delle principali cause di perdita della vista e menomazione. La fisiopatologia comunemente accettata per l' occlusione della vena centrale della retina (CRVO) e per l'occlusione di branca (BRVO) è la trombosi della vena retinica, che determina una ridotta perfusione capillare e ischemia retinica. MacDonald D. The ABCs of RVO: A review of retinal venous occlusion. Clin Exp Optom 2014;97:

49 Sono stati riportati i risultati ottenuti studiando 26 occhi con RVO mediante OCT-A. I risultati ottenuti sono risultati coerenti con i risultati clinici, anatomici e fluorangiografici, comprese le zone di perfusione vascolare ridotta, atrofia retinica, dilatazione vascolare, shunt vascolari e alcune forme di edema intraretinico. L OCT-A in associazione con l SD-OCT potrebbe avere la stessa efficacia della FAG per la valutazione e la gestione delle complicanze maculari nei pazienti con RVO.

50 E' stato descritto il microcircolo retinico in occhi con RAO (nonarteritic retinal artery occlusion) sulla base dell' OCT-A. L' OCT-A può distinguere con precisione i plessi capillari retinici a diversi livelli negli occhi con RAO e può essere sufficientemente sensibile per caratterizzare il grado di ischemia maculare e le variazioni di flusso vascolare nel corso delle RAO.

51 BRVO-OCT angiography: SCP pre iv DROP DEI CAPILLARI AREE DI NON PERFUSIONE I month after pre iv

52 OCT angiography: DCP pre iv I month after pre iv

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55 OCT-A e Diabete

56 Background La patogenesi della RD è caratterizzata da cambiamenti istopatologici, tra cui la perdita di periciti, la formazione di microaneurismi e la rottura della barriera emato-retinica. Studi istologici hanno identificato la non-perfusione capillare come una caratteristica importante di malattie vaso-occlusive tra cui il diabete. L'occlusione capillare è ritenuta essere un evento precoce significativo che determina nel tempo ischemia e danni tissutali nella RD. Cogan DG et al. Arch Ophthalmol 1961 Durham JT et al. Curr Diab Rep 2011 Levy BI et al. Circulation 2008

57 Background La FAG è un importante strumento diagnostico per valutare le caratteristiche cliniche del fondo oculare nella RD. Limiti della FAG Iniezioni endovenose di colorante dovrebbero essere effettuate con attenzione perché i pazienti con grave RD tendono ad avere complicanze vascolari sistemiche come insufficienza renale grave e malattie cardiovascolari; occasionalmente anafilassi. Inoltre la FAG non può visualizzare separatamente le strutture intraretiniche delle principali reti capillari; le immagini dei capillari superficiali e dei capillari profondi si sovrappongono perché le immagini FAG sono limitate a 2 dimensioni.

58 Prime alterazioni Drop capillari e rarefazione della trama perifoveale Area di non perfusione capillare

59 Area di non perfusione capillare

60 La superficie media di retina non perfusa nel plesso superficiale era leggermente più grande di quella nel plesso profondo. AJO 2015

61 20 occhi con differenti stadi di RD Nel plesso vascolare superficiale, la RD determina rarefazione capillare con aree di non perfusione capillare al di fuori della FAZ in tutti gli occhi. Queste aree di non perfusione capillare sono state delimitate meglio con l' OCT-A che con la FAG. Alcune aree di non perfusione nel plesso capillare superficiale non sono state rilevate alla FAG. Retina 2015

62 Nel plesso vascolare profondo (DCP), aree di non perfusione capillare al di fuori della FAZ sono state osservate solo in 7 dei 20 occhi (35%). Tuttavia, la normale architettura del DCP è risultata alterata in tutti i 20 occhi, in modo tale che il pattern regolare dei vortici capillari non potesse essere identificato. La gravità dei risultati ottenuti con l'octa correla con quelli riscontrati alla FAG. Retina 2015

63 E stata evidenziata una significativa diminuzione della densità di perfusione ( Vessel Density )dei capillari retinici che peggiorava in relazione alla gravità della RD Retina 2015

64 12 occhi con differenti stadi di RD vs controlli Rispetto ai controlli, le densità dei vasi para e perifoveali è risultata significativamente ridotta in occhi con RD, e la FAZ e l'area avascolare totale erano maggiori negli occhi con RD. JAMA 2016

65 JAMA 2016

66 La FAG e l'oct-a concordavano sulla presenza o assenza di non perfusione nel 68 (79,4%) dei quadranti. Mediante il coefficiente "Cohen K" è stato valutato che concordavano dello 0,45 (95% CI, 0,21-0,70; p <0,001) JAMA 2016

69 IRREGOLARITA DELLA FAZ

70 Allargamento della FAZ PLESSO CAPILLARE SUPERFICIALE PLESSO CAPILLARE PROFONDO

71 Allargamento della FAZ Foveal avascular zone area image analysis retrospective chart review AIM Retina 2015

72 Allargamento della FAZ control group NDR group LA media dell area della FAZ nel Plesso Superficiale era: 1) 0.25 ± 0.06 mm 2 nel gruppo di controllo 2) 0.37 ± 0.07 mm 2 nel gruppo NRD 3) 0.38 ± 0.11 mm 2 nel gruppo RD La media dell area della FAZ nel Plesso Profondo era: 1) 0.38 ± 0.11 mm 2 nel gruppo di controllo 2) 0.54 ± 0.13 mm 2 nel gruppo NRD 3) 0.56 ± 0.12 mm 2 nel gruppo RD Sia nel gruppo NRD che in quello RD, la media dell area della FAZ del plesso superficiale e profondo era significativamente aumenata rispetto al gruppo di controllo (P<0.01). Non sono state riscontrate differenze significative tra l area della FAZ degli occhi con NRD e NRDP. Retina 2015

73 Allargamento della FAZ AIM Graefes 2015

74 Allargamento della FAZ L'angolo del diametro massimo della FAZ può essere utilizzato per differenziare gli occhi sani da occhi con retinopatia diabetica In occhi sani sia 0 (±15 ) che 90 (±15 ) nel 72.0 % dei casi nello strato superficiale e nel 76% nello strato profondo hanno mostrato un angolo tipico. In occhi con RD sia 0 (±15 ) che 90 (±15 ) solo nel 6.9 % dei casi nello strato superficiale e 13.8 % nello strato profondo hanno mostrato un angolo tipico. Graefes 2015

75 Allargamento della FAZ AIM Uno studio comparativo cross-sectional 65 pazienti con diabete mellito (113 occhi) 62 controlli sani (85 occhi) Graefes 2015

76 Allargamento della FAZ Nel gruppo di pazienti no-rd, il contorno della FAZ visualizzato aveva lo stesso aspetto regolare dei controlli sani e lo spazio perivascolare era uniforme. Nel gruppo NRDP, il contorno del FAZ diventava irregolare e lo spazio perivascolare più grande. Questo risultato è diventato più evidente nel RDP. Graefes 2015

77 Microaneurismi

78 MAs Imaging

79 Deep capillary plexus

80 I Microaneurismi (MA) erano localizzati principalmente nel plesso profondo AJO 2015

81 Solo il 62% dei MA riscontrati tramite FAG erano visualizzati con l OCTA. All OCT-A, il numero di MA era significativamente più alto nel plesso capillare profondo rispetto al plesso capillare superficiale (P = 0,034). La maggior parte dei MA si trovavano ai margini di una zona di non perfusione capillare all OCT-A. Retina 2015

82 Neovasi Ishibazawa et al. AJO 2015

83 Neovasi Ishibazawa et al. AJO 2015

84 Conclusioni OCT-A può facilmente rilevare i cambiamenti nei diversi strati della retina come aree di non perfusione retinica, cambiamenti nella forma della FAZ, microaneurismi e neovasi anche nelle prime fasi di RD. OCT-A potrebbe consentire una quantificazione automatica e oggettiva della non perfusione capillare ed evidenziare un potenziale segno di ischemia maculare nella RD. OCT-A può essere clinicamente utile per valutare l'effetto terapeutico dei trattamenti per RD nella regione maculare.