MODULO 1 Lezione 1 EPIDEMIOLOGIA DELLA RETINOPATIA DIABETICA (RD) Dott. Andrea Fabio Dimastrogiovanni ASST Martesana Dipartimento di Oculistica

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1 MODULO 1 Lezione 1 EPIDEMIOLOGIA DELLA RETINOPATIA DIABETICA (RD) Dott. Andrea Fabio Dimastrogiovanni ASST Martesana Dipartimento di Oculistica Ospedale di Melegnano

2 Epidemiologia del diabete Il diabete mellito è una malattia sociale importante in termini di morbidità e mortalità. Nel mondo colpisce circa 346 milioni di persone WHO. Diabetes fact sheet. WHO, Geneva, Switzerland (2011) Le ultime stime dell International Diabetes Federation prevedono un aumento a 552 milioni entro il 2030 a causa di sedentarietà, invecchiamento, obesità e incremento della popolazione mondiale The Diabetes Atlas. 5th ed Scanlon et al. Epidemiological issues in diabetic retinopathy. Middle East Afr J Ophthalmol Oct-Dec;20(4): In Italia prevalenza tra il 2% ed il 6% (4 milioni di persone affette)

3 The Diabetic Epidemic Milioni di persone affette (stima) Anno WHO 2011

4 Prevalenza stimata del DM Prevalenza stimata Milioni 552 Milioni Nigeria United States Turkey nazioni con la proiezione di più alta prevalenza all interno della propria Area India China Africa Americhe Europa Sud Est Asiatico Pacifico Occidentale International Diabetes Federation

5 Retinopatia Diabetica E la complicanza microvascolare più comune del DM 4 causa di cecità a livello mondiale VISION 2020 The Right to Sight -World Health Organization 2011

6 Prevalenza della RD Nei Paesi Industrializzati la retinopatia diabetica (RD) è la principale causa di cecità legale negli adulti sotto i 75 anni Klein BE. Overview of epidemiologic studies of diabetic retinopathy. Ophthalmic Epidemiol 2007;14: Prevalenza nella popolazione diabetica: 33,2% Prevalenza delle forme che compromettono la capacità visiva: 7,9% Wong TY et al, MESA Study, AJO, 2006

7 Fattori di rischio I principali sono: Durata del diabete Compenso glicemico Ipertensione arteriosa concomitante Gravidanza e pubertà

8 Fattori di rischio Durata del diabete e dipendenza da insulina Fattore di rischio non modificabile La prevalenza della RD aumenta con la durata del diabete: dopo 20 aa di malattia presentano segni di RD o il 97,5% dei pazienti con diabete di tipo 1 o il 60% di quelli con diabete di tipo Klein et al The Winsconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy: XXII the 25 year progression of retinopathy in persons with type 1 diabetes. Opthalmology (11):

9 Compenso glicemico Fattori di rischio Fattore di rischio modificabile. Lo stretto controllo glicemico (HbA1c<7%) riduce il rischio di sviluppo e progressione della retinopatia diabetica nel diabete di tipo 1 e 2 Diabetes Control and Complications Trial United Kingdom Prospective Diabetes Study Un rapido miglioramento del controllo glicemico puo essere seguito, nel breve termine, da un aggravamento della retinopatia diabetica che tende pero a stabilizzarsi nel tempo e nel lungo termine, mantenendo il buon compenso metabolico, ne rallenta la progressione

10 Fattori di rischio Ipertensione arteriosa Fattore di rischio modificabile. Nello UKPDS lo stretto controllo pressorio (definito come PA<150/85 mmhg) nei pazienti di tipo 2 riduceva del 34% il rischio di progressione della RD e del 47% il rischio di riduzione dell acuità visiva

11 Pubertà e gravidanza Fattori di rischio Durante questi periodi si possono avere, soprattutto nei pazienti di tipo 1, delle rapide progressioni della RD e dell edema maculare probabilmente dovuti alle modifiche ormonali in atto nell organismo Olsen et al. The significance of the prepubertal diabetes duration for the development of retinopathy and nefropathy in patients with type 1 diabetes. J Diabetes Complicatiuons, 2004;18(3): Egan et al. Diabetic retinopathy in pregnancy: population based study of women with pregestational diabetes. J Diabetes Res. 2015; 2015:310239

12 Patogenesi della retinopatia diabetica Rottura della barriera emato-retinica interna Apoptosi dei periciti e cellule endoteliali Alterazioni delle tightjunction Ispessimento della membrana basale Modifica dell architettura cellulare

13 Leakage microvascolare Il leakage microvascolare è causato da: Compromissione delle tight junctions Perdita dei periciti Debolezza delle pareti capillari Elevati livelli di VEGF Retina in systemic disease : a color manual of ophthalmoscopy / Homayoun Tabandeh, Morton F. Goldberg 2009

14 Occlusione microvascolare L occlusione microvascolare è causata da: Ispessimento delle membrane basali dei capillari Anormale proliferazione dell endotelio capillare Aumentata adesione delle piastrine Aumentata viscosità del sangue Carente fibrinolisi Retina in systemic disease : a color manual of ophthalmoscopy / Homayoun Tabandeh, Morton F. Goldberg 2009

15 Patogenesi dell edema maculare Stadi iniziali dell edema (mediati dalle alterazioni tessutali retiniche) Apoptosi dei periciti Formazione di microaneurismi Espressione di integrina e ICAM-1 Marginazione dei leucociti Diapedesi e cascata delle citochine Morte delle cellule capillari NON-PERFUSIONE dei CAPILLARI Stadi tardivi dell edema (mediati dal VEGF) non-perfusione capillare verso l ischemia retinica Ipossia Compromissione della barriera Produzione di VEGF VEGF Produzione

16 Infiammazione nella patogenesi dell EMD La citochina IL-6 multifunzionale aumentando indirettamente la permeabilità induce l'espressione di VEGF con aumento della permeabilità endoteliale Il VEGF porta ad un aumento della permeabilità vascolare per cambiamenti delle tight junctions delle cellule endoteliali vascolari retiniche Dvorak H et al. Am J Pathol 1995; Vinores SA et al. Doc Ophthalmol 1999; Gardner T et al. Doc Ophthalmol 1999; Aiello LP et al. Arch Ophthalmol 1995; Cohen T et al. J Biol Chem 1996; Noma H et al. Ophthalmology 2009

17 Eziopatogenesi Iperglicemia cronica GH Accumulo di sorbitolo Fattori Infiammatori Integrine AGE DAG Stress Ossidativo MMPs PKC VEGF IGF Ispessimento membrana basale Espansione della matrice extracellulare Rottura della BER Edema PDR AGE = advanced glycation end-product; DAG = diacylglycerol; GH = growth hormone; IGF = insulin-like growth factor; MMP = matrix metalloproteinase; PDR = proliferative diabetic retinopathy; PKC = protein kinase C; VEGF = vascular endothelial growth factor.

18 Deficit visivo nella Retinopatia Diabetica Due cause principali Edema maculare diabetico (DME) Retinopatia diabetica proliferante (PDR)

19 Prevalenza del deficit visivo nei differenti tipi di DM DM tipo 1 43 % dei paz. sviluppa PDR dopo 25 aa 27 % dei paz. sviluppa DME after 25 aa DM tipo 2 25 % dei paz. sviluppa PDR dopo 25 aa % dei paz. sviluppa DME dopo 10 aa WESDR Klein R 2008 and 2009

20 Classificazione della Retinopatia Diabetica (RD) Airlie House Modified Airlie House (MAH) ETDRS modification of MAH (1991) WESDR modification (2003)

21 Gold Standard nella Ricerca Classificazione ETDRS ETDRS e le sue semplici modifiche sono complicate per l uso clinico quotidiano Troppi livelli Difficili da ricordare a memoria Richiede pratica Richiede tempo ETDRS Ma accurata e riproducibile

22 Classificazione Wilkinson 2003 Assenza di RD RD non proliferante Lieve Moderata Grave Molto grave RD proliferante Oftalmopatia diabetica avanzata Edema maculare (+/-) Wilkinson CP, Ferris FL, Klein RE, Lee PP, Agardh CD, Davis M, Dills D, Kampik A, Pararajasegaram R, Verdaguer JT. Proposed international clinical diabetic retinopathy and diabetic macular edema disease severity scales. Ophthalmology. 2003;110:

23 RDNP lieve / moderata La RDNP lieve consiste nella presenza di almeno una formazione microaneurismatica o di una emorragia intraretinica La forma moderata è rappresentata dalla presenza di pochi microaneurismi o emorragie intraretiniche o iniziali anomalie microvascolari intraretiniche (IRMA).

24 Regola RDNP grave/molto grave gravi microaneurismi o emorragie intraretiniche profonde in 4 quadranti anomalie del calibro venoso in 2 quadranti IRMA almeno moderatamente gravi in 1 quadrante Ciascuna delle caratteristiche costituisce un segno di RDNP grave invece la forma molto grave viene definita in base alla presenza di due qualsiasi delle tre caratteristiche della regola Wilkinson CP, Ferris FL, Klein RE, Lee PP, Agardh CD, Davis M, Dills D, Kampik A, Pararajasegaram R, Verdaguer JT. Proposed international clinical diabetic retinopathy and diabetic macular edema disease severity scales. Ophthalmology. 2003;110:

25 4 quad 2 o + quadr Microaneurismi o emorragie profonde Anomalie calibro venoso 1 o + quadr Anomalie microvascolari intraretiniche (IRMA) Wilkinson CP, Ferris FL, Klein RE, Lee PP, Agardh CD, Davis M, Dills D, Kampik A, Pararajasegaram R, Verdaguer JT. Proposed international clinical diabetic retinopathy and diabetic macular edema disease severity scales. Ophthalmology. 2003;110:

26 RDNP grave/molto grave Tasso di progressione verso la forma proliferante: Forma grave: 15% ad un anno 56% a 5 anni Forma molto grave 45% ad un anno 71% a cinque anni Wilkinson CP, Ferris FL, Klein RE, Lee PP, Agardh CD, Davis M, Dills D, Kampik A, Pararajasegaram R, Verdaguer JT. Proposed international clinical diabetic retinopathy and diabetic macular edema disease severity scales. Ophthalmology. 2003;110:

27 RDP La forma proliferante è caratterizzata dalla neovascolarizzazione cioè dalla formazione di neovasi sanguigni provenienti da vasi retinici e papillari. E più frequentemente localizzata nelle aree medioperiferiche entro 45 dal disco ottico (neovascolarizzazione periferica) o sullo stesso disco ottico (neovascolarizzazione papillare)

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31 La Maculopatia Diabetica Maculopatia Ischemica Maculopatia Edematosa Edema Maculare non Clinicamente Significativo Edema Maculare Clinicamente Significativo

32 Maculopatia Diabetica Ischemica Non-perfusione capillare a livello dell arcata anastomotica perifoveale: interruzione arcata allargamento FAZ associata o meno ad una componente edematosa In fase conclamata associata a bassa acuità visiva indipendentemente dal grado di retinopatia

33 In questa diapositiva si osserva un interruzione del circolo capillare perifoveale ed un aumento delle dimensioni della FAZ

34 Edema maculare Focale: dovuto a diffusione da singoli microaneurismi o da piccoli gruppi di microaneurismi Diffuso: deriva da un abnorme permeabilità di interi segmenti capillari, microaneurismi ed arteriole. Può essere associato ad una componente cistoide per la sovversione dello strato plessiforme esterno e quello nucleare interno a causa della grande quantità di fluidi accumulatisi nello spazio extracellulare Spesso è osservabile una combinazione delle due forme

35 Edema maculare clinicamente significativo Il rischio di perdita visiva severa secondaria ad EMD a 2 anni è del 3,2% in occhi affetti da RDNP DRS Report Number 14 La presenza di EMCS aumenta il rischio di perdita visiva moderata del 30-50%, a seconda dell acuità visiva iniziale Cost effectiveness of current approaches to the control of retinopathy in type I diabetics Definizione di EMCS Ispessimento retinico entro 500 µm dalla fovea

36 Photocoagulation for diabetic macular edema. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study report number 1. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study research group. Arch Ophthalmol Dec;103(12):

37 Edema maculare clinicamente significativo Il rischio di perdita visiva severa secondaria ad EMD a 2 anni è del 3,2% in occhi affetti da RDNP DRS Report Number 14 La presenza di CSME aumenta il rischio di perdita visiva moderata del 30-50%, a seconda dell acuità visiva iniziale Cost effectiveness of current approaches to the control of retinopathy in type I diabetics Definizione di EMCS Ispessimento retinico entro 500 µm dalla fovea Essudati duri entro 500 µm dalla fovea associati ad ispessimento retinico

39 Edema maculare clinicamente significativo Il rischio di perdita visiva severa secondaria ad EMD a 2 anni è del 3,2% in occhi affetti da RDNP DRS Report Number 14 La presenza di CSME aumenta il rischio di perdita visiva del 30-50%, a seconda dell acuità visiva iniziale Cost effectiveness of current approaches to the control of retinopathy in type I diabetics Definizione di EMCS Ispessimento retinico entro 500 µm dalla fovea Essudati duri entro 500 µm dalla fovea associati ad ispessimento retinico Ispessimento retinico delle dimensioni di un area discale localizzata entro 1 diametro papillare dal centro della macula

41 Oftalmopatia diabetica avanzata Fase finale della retinopatia diabetica non curata o mal curata, si caratterizza per la presenza di: Distacco di retina trazionale Rubeosis iridea Glaucoma neovascolare