MALARIA. Il ciclo dettagliato della malaria umana vede coinvolte tre specie diverse: Uomo plasmodio e zanzara

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1 MALARIA La MALARIA è una malattia infettiva dovuta ad un protozoo (che è un organismo del mondo animale costituito da un'unica cellula. I protozoi possono essere microscopici o visibili a occhio nudo ), un microrganismo parassita del genere Plasmodium, che si trasmette all'uomo attraverso la puntura di zanzare del genere Anopheles. La malaria è presente in gran parte dell'africa, nel sub-continente indiano, nel sud-est asiatico, in America latina e in parte dell'america centrale. Il 40% della popolazione mondiale vive in aree in cui la malaria è endemica (si definisce endemica una malattia che è sempre presente tra la popolazione di una certa area geografica, con un numero di casi sostanzialmente costante nel tempo ). Una volta contratta, la malattia malarica può presentarsi con sintomatologia variabile: nella maggior parte dei casi essa si manifesta con febbre accompagnata da altri sintomi quali brividi, mal di testa, mal di schiena, sudorazione profusa, dolori muscolari, nausea, vomito, diarrea, tosse. La diagnosi di malaria dovrebbe essere presa in considerazione per tutti i soggetti che presentino tale sintomatologia e che abbiano soggiornato in Paesi in cui è presente la malaria. Le infezioni da Plasmodium falciparum (la specie di plasmodi responsabile della forma più grave di malaria, anche definita terzana maligna per la ricorrenza del rialzo termico ogni terzo giorno) non curate possono complicarsi con insufficienza renale, edema polmonare, coma e progredire fino al decesso. Il ciclo dettagliato della malaria umana vede coinvolte tre specie diverse: Uomo plasmodio e zanzara I plasmodi della malaria hanno 2 cicli di sviluppo, uno denominato schizogonico o asessuale che si svolge nell ospite vertebrato (uomo, scimmia, uccello, ecc.) e l altro sporogonico o sessuale che si svolge nelle zanzare. Quest ultima (ZANZARA FEMMINA Anopheles) infetta l uomo durante il cosiddetto pasto di sangue (la puntura), trasmettendo all uomo i plasmodi o protozoi malarici nello stato di sporozoiti contenuti nelle ghiandole salivari.

2 Gli sporozoiti entrano quindi nel circolo sanguigno, migrando verso il fegato e infettandone le cellule, al cui interno si moltiplicano asessualmente per diversi giorni (ciclo schizogonico epatico, asintomatico), maturano in schizonti, che si rompono, e rilasciano parassiti figli, i merozoiti,

3 causando alla fine la rottura degli epatociti (n.b. : il P. vivax ed P. ovale, accanto a questo sistema di formazione di schizonti, possono presentare delle forme che non si ingrandiscono e che rimangono allo stadio dormiente. Queste forme si chiamano 'ipnozoite' (forme dormienti) e provocano delle recidive della malattia invadendo il circolo sanguigno dopo mesi o anche anni più tardi ). Riversati così nel circolo sanguigno, i merozoiti, provenienti dalla fase esoeritrocitaria, infettano i globuli rossi, continuando la moltiplicazione asessuata e dando inizio alla fase eritrocitaria. E a questo punto che si ha la comparsa dei fenomeni morbosi e la conseguente possibilità di fare diagnosi circa il tipo di infezione malarica, mediante l esame del sangue. Periodicamente, i globuli rossi si rompono e rilasciano nel sangue altri merozoiti maturati nel frattempo in trofozoiti, pronti a infettare altri globuli rossi. Una parte dei parassiti liberati nel sangue può ritornare nelle cellule del fegato e ripetere il ciclo di sviluppo della cellula genitrice. Sono queste le forme che sfuggendo all azione dei farmaci, permangono nell organismo e causano le recidive. Gli accessi febbrili periodici tipici dell infezione malarica avvengono in corrispondenza della rottura dei globuli rossi e all accrescere del numero di parassiti. Alcune forme parassitarie dei globuli rossi non si moltiplicano ma parte di essi genera gli elementi sessuali o gametociti, dando origine al ciclo sessuale. Avviene pertanto una differenziazione di sviluppo. I gametociti, maschio (microgametocita) e femmina (macrogametocita), vengono succhiati e ingeriti col sangue dalla zanzara femmina durante la puntura, ed infettano l'insetto. Ha ora inizio il ciclo dello sporogonio. I gameti maschili subiscono un peculiare processo di maturazione detto di flagellazione, in quanto emettono lunghi e mobilissimi flagelli citoplasmatici a cui aderiscono i filamenti contenenti il nucleo (flagello è un'estroflessione cellulare atta generalmente alla locomozione). Si originano i microgameti che sono mobilissimi e quindi atti alla ricerca nel sangue dei gameti femminili o macrogameti, di forma rotonda, la cui maturazione non dà luogo a evidenti modificazioni di struttura. Dalla fecondazione del macrogamete deriva lo zigote che cambia forma: da rotondo diventa allungato e mobile (vermicolo o oocinete): questo attraversa la parete epiteliale dello stomaco della zanzara e si fissa nella tunica esterna a essa dove assume forma rotonda. Si ha così l oocisti che gradualmente si accresce, mentre all interno il nucleo originato dall unione dei nuclei dei due gameti si divide ripetutamente (sporogonia), per cui, alla fine dello sviluppo, l oocisti, che raggiunge dimensioni di micron, risulta gremita di nuclei minuti, in corrispondenza di ciascuno dei quali si solleva un esile porzione di citoplasma che si prolunga in un fuso dando

4 origine allo sporozoite fusiforme e mobile. Con la rottura delle oocisti, gli sporozoiti vengono liberati nell emocele (apparato circolatorio) della zanzara che contiene l emolinfa di cui seguono il flusso e si fissano nelle ghiandole salivari dove rimangono fino a quando la zanzara, pungendo, li inocula nell uomo con la saliva. Ricomincia così il ciclo schizogonigo descritto. Lo sviluppo dei parassiti negli anofeli è più o meno rapido secondo la temperatura ambiente. Le temperature tra 25 C e 30 C sono le più favorevoli allo sviluppo sporogonico per cui la malaria infierisce ed è diffusa soprattutto nei climi caldi. Nell infezione da P. falciparum, sulla superficie dei globuli rossi possono esposte delle particolari molecole che impediscono agli eritrociti di raggiungere la milza, dove verrebbero distrutti in seguito a sequestro. Questo fenomeno è alla base delle complicazioni della malaria grave, in quanto questo fenomeno ingenera una parassitemia troppo bassa per poter essere rivelata. Il ciclo sporogonico ha diverse durate, a seconda delle specie di plasmodi: P. vivax e P. falciparum hanno il ciclo più breve: 8-10 giorni, mentre P.ovale è tra i 12 e 14, e P. malariae tra 14 e 16. Tuttavia, questo ciclo varia in relazione alla temperatura dell ambiente, rallentando con il freddo. Dai 28 C in su, la velocità è ottimale, ma sotto i 18 C il ciclo di P.falciparum si interrompe: ciò spiega anche la variazione stagionale che si osservava in Italia, dove in inverno l infezione da P.falciparum era rara, mentre era prevalente nei periodi caldi (grazie alla maggiore efficienza del ciclo). Il dettagliato meccanismo di riproduzione ed infezione è ben visualizzato e raffigurato nelle immagini a seguire. Si riportano diverse immagini che consentono una più completa comprensione del meccanismo di questa malattia

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8 Cosa provoca la MALARIA La malaria è provocata, nell'uomo, da quattro tipi di Plasmodi: - Plasmodium falciparum, responsabile della malaria maligna o terzana; - Plasmodium vivax, responsabile della terzana benigna; - Plasmodium malariae, responsabile di una forma di malaria definita "quartana" a causa della caratteristica periodicità con cui si presenta la febbre; - Plasmodium ovale Nelle zone endemiche non sono rare infezioni "miste", con contemporanea presenza di plasmodi di tipi diversi. Il Plasmodium Falciparum, il parassita più pericoloso per l uomo che determina una infezione clinicamente nota come terzana maligna, nel suo ciclo eritrocitario, infetta eritrociti ad ogni stadio di maturazione che conservano dimensioni e colorito normali ma che possono presentare granuli rossicci o macchie rosso scure di forma variabile, noti come granulazioni o macchie di Maurer. Inoltre, poiché più merozoiti possono infettare lo stesso eritrocita, si possono osservare più anelli nella stessa cellula che, in genere, si localizzano ai margini cellulari, in una posizione nota come accolé o applique, caratteristica di questa specie. Negli strisci raramente si osservano trofozoiti maturi, poiché questi vengono sequestrati nel fegato e nella milza. Di solito nel sangue periferico se ne osservano soltanto i trofozoiti giovani anulari, che sono più piccoli di quelli di altre specie di parassiti della malaria umana. Lo sviluppo dura 48 ore e gli attacchi febbrili hanno carattere terziario - la febbre compare a giorni alterni (ossia ogni terzo giorno se nel conteggio si calcolano entrambe le giornate in cui si verificano 2 accessi febbrili consecutivi) ma durano a lungo e l accumulo dei parassiti negli organi interni concorre a rendere particolarmente grave il decorso dell infezione.

9 Nel caso di P.Vivax, che determina una infezione designata terzana benigna, il globulo rosso, che è sempre un reticolocita (ovvero un eritrocita giovane), rimane ingrandito, impallidisce e presenta caratteristiche granulazioni rossastre note come granuli di Schuffner. Alla fine dello sviluppo il plasmodio raggiunge dimensioni notevoli ed occupa circa i due terzi del globulo rosso; la mobilità diminuisce ed i numerosi granuli di pigmento formatisi durante l accrescimento si raccolgono in una massa intorno alla quale si dispongono i merozoiti prodotti con la schizogonia. Lo sviluppo dura circa 48 ore per cui gli attacchi febbrili insorgono a giorni alterni.

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11 Il P. malariae determina l infezione nota come quartana ed è caratteristica la tendenza a disporsi a fascia nel globulo rosso, che è sempre un vecchio eritrocita e non è ingrandito. Il globulo rosso non appare alterato e lo sviluppo del plasmodio dura 72 ore per cui gli attacchi febbrili sono separati da due giorni di apiressia. Il P. ovale, tipico in alcuni territori tropicali, soprattutto Africa occidentale, ingrandisce il globulo rosso - che come nel caso del P.vivax è sempre un reticolocita - che impallidisce e spesso assume forma ovale, a volte con bordi sfrangiati e, fin dall inizio dello sviluppo del parassita, presenta molte granulazioni note come granuli di Schuffner. Lo sviluppo dura 48 ore per cui la febbre è terzanaria.

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14 Riassumendo Come si trasmette la MALARIA? I parassiti malarici vengono trasmessi all'uomo, che è l'unico serbatoio della malattia, attraverso la puntura di zanzare femmine che si nutrono di sangue per portare a maturazione le uova. I plasmodi compiono una parte del loro ciclo vitale all'interno dell'organismo umano ( ciclo asessuato) ed una parte nell'organismo delle zanzare anofele (ciclo sessuato). Le zanzare Anopheles, vettori della malaria, pungono abitualmente nelle ore di oscurità (dal tramonto all'alba).

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17 Forme anulari del Plasmodium falciparum e gametociti nel sangue umano.

18 Periodo di incubazione Il periodo di incubazione della malaria, ovvero il tempo trascorso tra la puntura infettante e la comparsa dei sintomi clinici è di circa 7-14 giorni per l'infezione da P. falciparum, di 8-14 giorni per P. vivax e P. ovale, e di 7-30 giorni per P. malariae. Per alcuni ceppi di P. vivax l'incubazione si può protrarre per 8-10 mesi; tale periodo può essere ancora più lungo per P. ovale. Nel caso di infezione malarica da trasfusione, il periodo di incubazione può dipendere dal numero di parassiti trasfusi ed è usualmente breve, ma può protrarsi fino a due mesi. La profilassi antimalarica con farmaci (chemioprofilassi) a dosaggi inadeguati può prolungare il periodo di incubazione. Periodo di contagiosità La malaria non si trasmette per contagio interumano diretto, ma soltanto attraverso il tramite delle zanzare. Le persone colpite da malaria non curate possono essere infettanti per le zanzare che li pungono per 1 anno in caso di malaria da P. falciparum; per 1-2 anni nel caso di malaria da P.vivax; per più di 3 anni nel caso di infezione da P. malariae. Le zanzare rimangono infettanti per tutta la vita. La trasmissione della malaria può avvenire anche in seguito alla trasfusione di sangue o di globuli rossi provenienti da soggetti malarici e contenenti plasmodi nella fase infettante. In Italia, esistono norme di legge che escludono dalla donazione persone che abbiano soggiornato in zone malariche e/o che abbiano effettuato chemioprofilassi antimalarica. Come si previene UTILI SUGGERIMENTI La malaria è scomparsa dal nostro Paese a partire dagli anni '50. I casi di malaria attualmente registrati in Italia sono "di importazione", sono cioè casi di malaria contratti all'estero, in zone malariche, da viaggiatori internazionali. Il rischio di contrarre la malaria può essere minimizzato ricorrendo ad una attenta combinazione di misure di prevenzione comportamentale e di misure di prevenzione basate sull'assunzione di farmaci adatti. Raccomandazioni per i viaggiatori diretti in aree malariche L'adozione di misure di protezione personale, che da sole garantiscono un certo grado di protezione riducendo il rischio di contrarre la malattia anche fino a 10 volte, comprendono l'uso di zanzariere, l'impiego di repellenti cutanei ed ambientali e di indumenti adatti. Profilassi comportamentale A causa delle abitudini notturne delle zanzare anofele, il rischio di trasmissione della malaria si manifesta principalmente nel periodo che va dal tramonto all'alba. Pertanto, per difendersi dalle punture di zanzare si consiglia di : evitare, se possibile, di uscire tra il tramonto e l'alba; indossare abiti di colore chiaro (i colori scuri e quelli accesi attirano gli insetti), con maniche lunghe e pantaloni lunghi, che coprano la maggior parte del corpo; applicare sulla cute esposta repellenti per insetti a base di N,N-dietil-n-toluamide o di dimetilftalato, ripetendo se necessario, ad esempio in caso di sudorazione intensa, l'applicazione ogni 2-3 ore; alloggiare preferibilmente in edifici ben costruiti e in buono stato di conservazione, in quartieri moderni e che offrano sufficienti garanzie dal punto di vista igienico; dormire preferibilmente in stanze dotate di condizionatore d'aria ovvero, in mancanza di questo, di zanzariere alle finestre, curando che queste siano tenute in ordine e ben chiuse;

19 usare zanzariere sopra il letto, rimboccando i margini sotto il materasso, verificandone le condizioni e che nessuna zanzara sia rimasta all'interno. E' molto utile impregnare le zanzariere con insetticidi a base di permetrina; spruzzare insetticidi a base di piretro o di permetrina nelle stanze di soggiorno e nelle stanze da letto, oppure usare diffusori di insetticida (operanti a corrente elettrica o a batterie), che contengano tavolette impregnate con piretroidi (ricordarsi di sostituire le piastrine esaurite) o le serpentine antizanzare al piretro. Prodotti repellenti per gli insetti ed insetticidi a base di piretroidi possono essere spruzzati anche direttamente sugli abiti. La possibilità, soprattutto in bambini piccoli, di effetti indesiderati dei prodotti repellenti per gli insetti, impone alcune precauzioni nel loro uso, ed una scrupolosa attenzione alle indicazioni contenute nei foglietti di accompagnamento. In particolare, il prodotto repellente deve essere applicato soltanto sulle parti scoperte; non deve essere inalato o ingerito, o portato a contatto con gli occhi; non deve essere applicato su cute irritata o escoriata; deve essere evitata l'applicazione di prodotti ad alta concentrazione, in particolar modo per quanto riguarda i bambini; le superfici cutanee trattate vanno lavate immediatamente dopo il ritorno in ambienti chiusi o al manifestarsi di sintomi sospetti ( prurito, infiammazione), per i quali è opportuno consultare immediatamente un medico. Chemioprofilassi Alle misure di profilassi comportamentale può essere associata la profilassi farmacologica che riduce ulteriormente il rischio di infezione. Ad oggi non esiste un farmaco antimalarico che, a dosaggi diversi da quelli impiegati per la terapia, sia in grado di prevenire l'infezione malarica nel 100% dei casi e che sia del tutto esente da effetti indesiderati; inoltre, la resistenza dei plasmodi ai farmaci antimalarici è sempre più frequente e coinvolge già anche farmaci di impiego relativamente recente quali la meflochina (Lariam, Mephaquin o Mefliam). Nella scelta di un appropriato regime di profilassi antimalarica vanno considerati vari fattori tra cui l'itinerario ed il tipo del viaggio (altitudine, passaggio in aree rurali o permanenza esclusivamente in zone urbane); il rischio di acquisizione di malaria da P. falciparum clorochino-resistente; precedenti reazioni allergiche a farmaci antimalarici; le condizioni di salute e l'attività lavorativa svolta dal viaggiatore. In caso di soggiorni di breve durata (inferiori alla settimana) o per permanenze in zone urbane, può essere sufficiente la sola profilassi comportamentale. La chemioprofilassi antimalarica deve essere iniziata 1 settimana prima della partenza, (nel caso di impiego di doxiciclina o di proguanil, la profilassi va iniziata 1 o 2 giorni prima della partenza ), continuando l'assunzione dei farmaci, ai dosaggi e con la periodicità prescritti, per tutta la durata del soggiorno e per non meno di 4 settimane dopo il ritorno dalla zona malarica. I farmaci antimalarici vanno assunti a stomaco pieno ed con abbondante acqua. I viaggiatori internazionali, prima di effettuare la chemioprofilassi antimalarica, dovranno consultare il proprio medico di fiducia o le strutture sanitarie preposte alla prevenzione delle malattie dei viaggiatori, tra cui gli Uffici di sanità marittima ed aerea del Ministero della Sanità, di cui si riporta in allegato l'elenco; il medico di famiglia, oltre ad effettuare la prescrizione necessaria per l'acquisto in farmacia di tali farmaci, potrà anche valutare l'esistenza di controindicazioni o di situazioni che sconsiglino l'assunzione dei farmaci antimalarici. Età pediatrica I bambini sono ad alto rischio di contrarre la malaria poiché possono ammalarsi rapidamente e in modo grave, pertanto, la febbre in un bambino di ritorno da un viaggio in una zona malarica deve

20 essere sempre considerata sintomo di malaria, a meno che non sia possibile dimostrare il contrario. Il viaggio in zone endemiche, particolarmente ove vi sia trasmissione di P. falciparum clorochinoresistente è sconsigliato per i bambini più piccoli. Oltre alla protezione nei confronti delle zanzare, essi dovrebbero seguire un regime chemioprofilattico appropriato secondo le prescrizioni del medico curante. Soggiorni prolungati Le raccomandazioni finora fornite sono applicabili a viaggiatori che soggiornino in zone malariche per periodi inferiori ad un mese. Coloro che prevedono di soggiornare a lungo in zone endemiche dovrebbero attuare la chemioprofilassi per non meno di un mese e poi rivolgersi a sanitari locali per consigli sulle misure di prevenzione più adatte alla situazione epidemiologica del luogo. Cosa fare in caso di malattia Nel caso si sospetti la malaria è necessario rivolgersi immediatamente ad un medico o ad una struttura ospedaliera per effettuare immediatamente gli esami di laboratorio per conferma o esclusione della diagnosi. La malaria dovrebbe essere sempre sospettata in caso di sintomatologia febbrile che si presenti a breve distanza dal ritorno da una zona malarica, particolare, questo, da riferire sempre ai sanitari. Autotrattamento in caso di malaria Nelle zone in cui siano presenti plasmodi clorochino-resistenti la clorochina può non prevenire la malaria e quindi, nei soli casi in cui non sia possibile consultare immediatamente un medico, i viaggiatori, oltre ad osservare scrupolosamente le raccomandazioni circa la profilassi comportamentale, dovrebbero portare con sé farmaci antimalarici prescritti dal proprio medico di fiducia, che indicherà anche i dosaggi terapeutici da assumere al manifestarsi di sintomatologia sospetta. L'assunzione di farmaci antimalarici a dosaggi terapeutici deve avvenire con estrema cautela per la possibilità di seri effetti collaterali. REPELLENTI ED INSETTICIDI I repellenti: La maggior parte dei repellenti contiene DEET (N,N-diethyl-methyl-toluomide) sostanza molto attiva in uso da oltre 40 anni. Altri repellenti sintetici sono attivi per circa 3-4 ore e vanno applicati periodicamente (ogni 3 ore circa) durante esposizione a rischio malaria. I repellenti non devono essere inalati o ingeriti e sono pericolosi su pelli irritate o sugli occhi. Vanno usati con prudenza nei bambini e mai applicati sulle loro mani perché facili strumenti di contaminazione degli occhi e della bocca. L'acqua può facilmente togliere dalla pelle i diversi tipi di repellenti. Il repellente va applicato su tutta la parte del corpo scoperta: è provato che le zanzare possano pungere a meno di un centimetro da una zona coperta. Si sconsiglia l'uso di repellenti : nei bambini inferiori ad un anno di età; ai residenti per lunghi periodi (tossicità da accumulo); alle donne in gravidanza.

21 Gli insetticidi: Sono sostanze chimiche che attaccano il sistema nervoso dell'insetto e lo uccidono. Insetticidi sintetici a base di piretroidi (permetrina, deltametrina ed altre). Insetticidi naturali a base di piretro (ottenuti dai fiori Crisantenum cineraricefolium). Il piretro agisce sia come insetticida che come repellente. Permetrina e deltametrina contenuti in molti insetticidi sono prodotti considerati poco tossici per i soggetti adulti e quindi possono essere utilizzati negli ambienti chiusi anche in presenza di bambini piccoli al di sotto dei due anni di età. L'utilizzo degli insetticidi sui vestiti e sulle zanzariere mantiene la loro efficacia per circa 23 mesi. Per gli adulti non è considerato tossico. I TEST EMATICI ESEGUIBILI PRESSO IL NOSTRO LABORATORIO PER LA RICERCA DEL PARASSITA MALARICO COMPRENDONO: - Ricerca antigenica in Immunocromatografia - Ricerca microscopica, che è il metodo Gold standard cioè ottimale: a) in striscio di sangue venoso b) con goccia spessa. E poi possibile eseguire anche la: - Ricerca di anticorpi totali Plasmodium Falciparum