Plasmodium spp: la malaria

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1 Plasmodium spp: la malaria causata da protozoi appartenenti al phylum Apicomplexa, ordine Haemosporida i protozoi vivono intracellularmente (globuli rossi) dove in modo caratteristico producono un pigmento, emozoina, a partire dall emoglobina dell ospite malgrado lo sforzo condotto da almeno 102 paesi nel mondo per eradicarla, la malaria resta la più grave parassitosi umana prevalenza mondiale nell uomo: 489 milioni di persone infette; circa 1,5 miliardi di persone vivono nelle aree endemiche l uomo viene attaccato da 4 specie di Plasmodium: P. vivax, P. falciparum, P. malariae, P. ovale

2 Plasmodium spp: la distribuzione

3 Plasmodium spp: la scoperta la malaria è nota fin dall antichità: sintomi riconducibili ad attacchi febbrili malarici sono già noti nei papiri egizi di 5500 anni fa comunemente veniva concluso che la malattia venisse contratta respirando un aria cattiva, appunto una mal aria (in particolare aria cattiva notturna). Da qui l altro nome comune della malattia, paludismo i primi studi vanno verso questa direzione, con la ricerca di organismi infettivi nell aria o nelle acque: Edwin Klebs e Corrado Tommasi-Crudelli scoprono il Bacillus malariae nel 1880 un giovane medico militare francese in Algeria, Charles Louis Alphonse Leveran osserva direttamente del sangue al microscopio e ipotizza che il parassita sia un protozoo in grado di degenerare le cellule del sangue

4 Plasmodium spp: la scoperta negli anni successivi la microscopia si evolve e Ettore Marchiafava ed Angelo Celli (studente e collaboratore di Tommasi-Crudelli) si convincono che Leveran era corretto nel 1885 Camillo Golgi differenzia alcune specie di Plasmodium e collega il parossismo malarico alla presenza del parassita Patrick Manson che studia le filariosi, ritiene che la trasmissione del protozoo avvenga attraverso la puntura di una zanzara Ronald Ross, un collega di Manson che lavora in India cerca il parassita nelle zanzare e nel 1897 trova in Anopheles spp i protozoi una delle prime applicazioni nel controllo del vettore viene attuato da William Gorgas durante la costruzione del canale di Panama. Nel 1906 nella zona 126,3 ospedalizzazioni ogni 1000 abitanti per malaria; nel 1913 ridotte a 76 ogni 1000 abitanti. Si pensa che Gorgas possa aver salvato la vita di almeno persone

5 Plasmodium spp - ciclo parassita dixeno, con riproduzione sessuale nell ospite invertebrato, ma formazione dei gametociti nel vertebrato tecnicamente l invertebrato è l ospite definitivo, mentre il vertebrato quello intermedio. Tuttavia la formazione dei gametociti avviene nel vertebrato e la riproduzione sessuale avviene nel sangue del vertebrato presente nell intestino della zanzara: il vertebrato può essere considerato l ospite definitivo il parassita deriva probabilmente da un protozoo che compiva riproduzione sessuale e asessuale nello stesso ospite (presumibilmente in un vertebrato) nel ciclo nel vertebrato sono riconoscibili due fasi: 1. fase schizogonica tissutale (fase esoeritrocitaria) 2. fase schizogonica ematica (fase eritrocitaria)

6 Plasmodium spp fase nel vertebrato 1 la zanzara trasmette attraverso la saliva degli sporozoiti, lunghi mm, caratterizzati da 3 anelli polari e da un complesso apicale tipico dopo solo 1 ora dall ingresso gli sporozoiti scompaiono dal circolo ematico. Il loro destino è stato un mistero fino agli anni 40 dello scorso secolo, quando fu mostrato che gli sporozoiti dopo 24 ore dall ingresso si ritrovano nel parenchima epatico (o in altri organi a seconda della specie di Plasmodium) cosa succeda nelle prime 24 ore dell infezione non è tuttavia ancora chiaro; non si sa dove siano quando inizialmente spariscono dal sangue negli epatociti inizia la fase esoeritrocitaria, caratterizzata da numerose divisioni asessuali (schizogonia). In questa fase scompare il complesso apicale e gli sporozoiti originano trofozoiti che si alimentano del citoplasma degli epatociti

7 Plasmodium spp fase nel vertebrato 2 dopo circa una settimana i trofozoiti maturi iniziano la schizogonia (produzione di merozoiti), in cui inizialmente vengono originati numerosi nuclei, che trasformano il parassita in uno schizonte anche noto come criptozoite cosa succeda dopo è stato soggetto a esteso dibattito: per molti anni si è ritenuto che i merozoiti originatesi infettassero altri epatociti formando nuovi schizonti e quindi altri merozoiti (questo almeno nelle specie in grado di dare recidiva). Tuttavia, già nel 1913 venne ipotizzata la possibilità che alcuni sporozoiti divengano dormienti per un tempo indefinito, originando ipnozoiti quando i merozoiti abbandonano gli epatociti entrando nel circolo sanguigno, penetrano nei globuli rossi dando inizio alla fase eritrocitaria della malattia

8 Plasmodium spp fase nel vertebrato 3 penetrati negli eritrociti i merozoiti danno nuovamente origine a dei trofozoiti che consumano il citoplasma della cellula ospite il citoplasma della cellula ospite fagocitato dal trofozoite si trova in un grosso vacuolo alimentare che conferisce al plasmodio la forma di un anello (ring form) di citoplasma con il nucleo posizionato ad una estremità

9 Plasmodium spp fase nel vertebrato 4 man mano che il trofozoita cresce nell eritrocita il suo vacuolo alimentare diviene meno evidente al microscopio ottico, mentre nello stesso vacuolo appaiono granuli di emozoina, un prodotto della digestione da parte del plasmodio dell emoglobina del globulo rosso

10 Plasmodium spp fase nel vertebrato 5 a questo punto il parassita diviene uno schizonte (o meronte) e va incontro a merogonia la cosa importante da ricordare è che in questo processo la formazione di nuclei e l aggregazione del citoplasma attorno ad essi precede la divisione cellulare

11 Plasmodium spp fase nel vertebrato 6 quando lo sviluppo del merozoita è completo il globulo rosso esplode rilasciando il suo contenuto inclusi i merozoiti e l emozoina nel sangue il rilascio di questi metaboliti è la causa di uno dei principali sintomi degli attacchi malarici; tra l altro l emozoina ha un effetto tossico sui macrofagi, deprimendo la loro attività fagocitaria la maggior parte dei merozoiti liberati viene ingerita e distrutta da leucociti e dalle cellule del reticolo endoteliale. Tuttavia il ciclo eritrocitario si compie in soli 1-4 giorni per cui il numero di emazie infettate può diventare altissimo dopo un numero molto variabile di riproduzioni asessuali i merozoiti penetrano nei globuli rossi per originare microgamonti e macrogamonti, la cui forma e dimensione dipende dalla specie di plasmodio

12 Plasmodium spp fase nel vertebrato 7 se non vengono ingeriti dalla zanzara i gametociti degenerano presto e vengono fagocitati dalle cellule del sistema reticolo-endoteliale

13 Plasmodium spp fase nell invertebrato 1 se gli eritrociti con i gametociti giungono in una zanzara non suscettibile vengono digeriti con il sangue. Se si trovano in una zanzara suscettibile (specie del genere Anopheles) si sviluppano a gameti abbandonando la condizione intracellulare il macrogametocita non va incontro a grosse differenziazioni morfologiche, mentre il microgametocito cambia drasticamente (il processo è noto come exflagellation in letteratura inglese) il microgametocita in condzione extracellulare si divide rapidamente e in minuti genera da 6 a 8 nuclei, ognuno associato ad un assonema in via di formazione. la vita dei microgameti è piuttosto breve, in quanto non contengo altro che cromatina e flagello. Quando trovano un macrogamete vi penetrano, e dalla fusione dei nuclei si origina uno zigote, l oocinete

14 Plasmodium spp fase nell invertebrato 2 l oocinete penetra la parete dell intestino della zanzara e si posiziona sul lato dell intestino rivolto verso l emocele e qui forma una oocisti nell oocisti avviene inizialmente una meiosi che ristabilisce la condizione aploide. L oocisti viene quindi riorganizzata internamente sulla base di queste masse aploidi, dette sporoblasti gli sporoblasti si dividono ripetutamente originando migliaia di sporozoiti che rompono la parete dell oocisti e migrano attraverso l emocele nelle ghiandole salivari. Il ciclo ricomincia da qui l intero sviluppo si compie in giorni a seconda della specie di plasmodio. Le anofele rimangono infettante a vita ed ognuna è in grado di trasmettere i plasmodi a più ospiti a volte si è avuta una trasmissione priva di zanzara (trasfusioni con sangue infetto, scambio di siringhe, via transplacentale molto rara)

15 Malaria: patogenesi la maggior parte dei sintomi clinici possono essere attribuiti a due fattori: 1. la risposta immunitaria dell ospite: febbri 2. l anemia derivante dall enorme distruzione di globuli rossi la gravità dei sintomi è collegata alla specie: la malaria falciforme è la forma più grave, la quartana e l ovale le forme meno pericolose la febbre nella malaria è correlata alla maturazione di una generazione di merozoiti e alla rottura dei globuli rossi che li contengono con liberazione di sostanze ad effetto pirogeno. Questa ciclicità definisce il parossismo malarico la gravità dell anemia è accresciuta dalla distruzione di globuli rossi non parassitati a livello della milza. Questo effetto può essere mantenuto nel paziente anche in caso di eliminazione di tutti i parassiti. Il meccanismo di questa sorta di autoimmunità non è totalmente chiaro

16 nota bene: 97 F = 36.1 C 104 F = 40 C Parossismo malarico

17 Malaria: patogenesi come già visto in Trypanosoma spp, una vasta gamma di epitopi antigenici viene espressa dai plasmodi ipertrofia della milza le sostanze rilasciate con i globuli rossi provocano alterazioni dell endotelio dei capillari: rallentamento del flusso ematico gli eritrociti parassitati da P. falciparum hanno una alterata motilità che provoca adesione ai capillari di cervello, intestino, rene, polmoni, con possibilità di loro occlusione. Questo provoca una serie di gravi complicazioni, tra cui la malaria cerebrale: provoca la morte nell 80% dei casi diagnosticati

18 Malaria: immunità e resistenza da un singolo eritrocita parassitato con P. vivax vengono prodotti 24 merozoiti ogni 48 ore; da questo si deduce che si originerebbero 4.5 miliardi di parassiti in 2 settimane ciò non avviene in realtà, è chiaro che l infezione è in qualche modo autolimitante. a seconda della specie di plasmodio si possono avere o no delle ricadute, che si distinguono due tipi: 1. Recrudescenza dopo poche settimane o mesi, è di origine ematica (da parassiti presenti nei globuli rossi, non viene coinvolto il ciclo epatico) 2. Recidiva mediamente dopo 5 o 6 mesi. In P. vivax i merozoiti provengono dagli epatociti, dove si ritrovano due popolazioni di parassiti: quella che da origine al ciclo già descritto, quelli che divengono dormienti (ipnozoiti)

19 Plasmodium vivax causa la malaria terzana benigna: parossismo ogni 48 ore (comunque distribuiti su 3 giorni, contando come giorno 1 quello del primo attacco); responsabile di circa il 40% dei casi di malaria con P. ovale dà origine alla forma meno grave di malaria, riscontrata particolarmente nelle zone temperate gli sporozoiti invadono gli epatociti dopo 1-2 giorni dall infezione; ciclo esoeritrocitario di 8 giorni; giorni dopo infezione primi eritrociti infetti. Invade solo giovani eritrociti e non sembra in grado di penetrare globuli rossi maturi il globulo rosso perde colore e si sviluppano delle tipiche granulazioni rosse, dette di Schüffner forma ipnozoiti

20 Plasmodium falciparum malaria terzana maligna: parossismo ogni 48 ore; responsabile di circa il 50% dei casi di malaria; è la forma malarica più grave ciclo esoeritrocitario di 6 giorni; primi trofozoiti ad anello negli eritrociti 9-10 giorni dopo l infezione elevato numero di parassiti: infezioni multiple dello stesso eritrocita; negli immunodepressi anche il 25% degli eritrociti è infetto gli eritrociti non si ingrandiscono e presentano tipiche granulazioni cromofile, dette di Maurer, più grosse delle macchie di Schüffner non forma ipnozoiti

21 Plasmodium malariae malaria quartana: parossismo ogni 72 ore; responsabile di circa il 7% dei casi di malaria è forse l unica specie che vive regolarmente negli animali selvatici (negli scimpanzé prevalenza simile a quella dell uomo) il ciclo esoeritrocitario si compie in 12 giorni; primi trofozoiti ad anello negli eritrociti giorni dopo l infezione basso livello di parassitemia (un parassita ogni 20,000 eritrociti) non forma ipnozoiti

22 Plasmodium ovale malaria terzana benigna o ovale: parossismo ogni 48 ore; piuttosto raro con P. vivax dà origine alla forma meno grave di malaria il ciclo esoeritrocitario si compie in 9 giorni; primi trofozoiti ad anello negli eritrociti giorni dopo l infezione negli eritrociti sono riconoscibili granulazioni rosse, dette di Schüffner, ma rispetto a P. vivax sono più numerose e grandi

23 Plasmodium spp - epidemiologia non tutte le persone infette hanno nel sangue un numero di gametociti sufficienti ad infettare una zanzara: P. falciparum: 1 gametocito/200 leucociti P. vivax: 1 gametocito/1000 leucociti P. malariae: 1 gametocito/330 leucociti ci sono circa 390 specie nel genere Anopheles; alcune sono più suscettibili di altre all infezione da plasmodio. In diverse aree geografiche diverse specie di Anopheles sono più suscettibili di altre per l uomo l immunità alle infezione malariche è soprattutto una premunizione (resistenza alla superinfezione) caso particolare nella premunizione: i bambini protetti dagli anticorpi materni durante l allattamento, dallo svezzamento aumenta il rischio di contagio

24 Malaria e anemia falciforme l anemia falciforme è una malattia piuttosto frequente in alcune popolazioni africane e asiatiche questa forma di anemia è dovuta all omozigosi per l allele Hb S, invece dell allele Hb A (normale) l omozigosi per l allele Hb S, porta nella maggioranza dei casi alla morte dell individuo prima della sua maturità sessuale (fitness poco più di zero). Nonostante questo l allele Hb S ha una frequenza piuttosto alta nelle popolazioni di queste parti del mondo questo si verifica perché gli eterozigoti Hb S Hb A sono più resistenti alle infezioni di P. falciparum degli omozigoti normali Hb A Hb A. Da uno studio condotto in Nigeria si sono derivati i seguenti valori di fitness: Hb A Hb A 0.88 Hb A Hb S 1 Hb S Hb S 0.13