Lezioni di Oncologia clinica

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1 Vincenzo Abbasciano Lezioni di Oncologia clinica ARACNE

2 Copyright MMVIII ARACNE editrice S.r.l. via Raffaele Garofalo, 133 A/B Roma (06) ISBN I diritti di traduzione, di memorizzazione elettronica, di riproduzione e di adattamento anche parziale, con qualsiasi mezzo, sono riservati per tutti i Paesi. Non sono assolutamente consentite le fotocopie senza il permesso scritto dell Editore. I edizione: agosto 2008

3 5 INDICE Prefazione.. 7 Tumore dell Esofago... 9 Carcinoma dello Stomaco.. 17 Cancro del Pancreas.. 23 Epatocarcinoma. 29 Cancro del Colon Tumori del Polmone.. 49 Cancro della Mammella. 59

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5 7 PREFAZIONE L iter della patologia neoplastica non è semplice, ad iniziare dalla diagnosi dove è importante per il medico cogliere i piccoli segni e sintomi iniziali se si vuole giungere ad una diagnosi precoce. Per questo è anche essenziale un approfondita anamnesi ed un attento esame obiettivo. Succede anche che qualche volta (tra il 10-20% dei casi), il tumore dia segno di sé in fase precoce o conclamata con sintomi o sindromi che non hanno nulla a che vedere con la sede del tumore, con il tipo istologico e con la presenza di metastasi; parliamo in questo caso di sindromi paraneoplastiche. Fatta la diagnosi è essenziale una stadiazione che mi piacerebbe definire e che fosse perfetta, poiché da essa dipende la scelta della terapia e la formulazione della prognosi. Stadiare un tumore vuol dire, con gli esami e strumenti appropriati, definire nella maniera più precisa possibile, la sede del tumore, le dimensioni, l istologia, le diffusioni metastatiche all apparato linfatico, ad organi e strutture contigue, ad organi con rapporti di continuità e ad organi a distanza (TNM). In generale è utile ricordare che la diffusione metastatica avviene secondo 4 modalità: ematica, linfatica, per continuità, per contiguità. Nella nostra trattazione parleremo anche di marcatori tumorali, associando ad ogni tumore il marcatore che presenta con esso maggiore attinenza, precisando che non esiste il marcatore ideale. Il marcatore, da intendere come tale, deve essere specifico per una neoplasia, altamente sensibile anche in presenza di un tumore allo stadio iniziale, in grado di dare importanti indicazioni nel follow-up, che sia di basso costo e di facile attuazione. Oggi qualche passo avanti è stato compiuto in questa direzione. Ho ritenuto utile fare questa premessa per non dover ripetere questi concetti nel corso di tutta la trattazione e per ogni tumore. Vincenzo Abbasciano

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7 Capitolo primo TUMORE DELL ESOFAGO INTRODUZIONE Il carcinoma dell esofago è tra quelli a prognosi altamente infausta poiché la diagnosi è tardiva. Egli si presenta con disfagia progressiva, dimagrimento, dolore e senso di oppressione retrosternale nelle fasi precoci. Nella fase tardiva i sintomi sono più complessi, in quanto altri si aggiungono a quelli citati. A sintomatologia più manifesta, la diagnosi non è difficile anche perché si avvale di tecniche avanzate e che danno una certezza pressoché assoluta. I tumori dell esofago sono essenzialmente maligni ed in Italia hanno una bassa incidenza che và dal 0.8 al 4.9 per abitanti, mentre alta incidenza si ha in Russia, in Cina e in Sud-Africa. In Italia la regione più colpita è il Friuli-Venezia-Giulia verosimilmente in rapporto anche al consumo di alcool. E più frequente nell uomo che nella donna con un rapporto di 3:1. Circa l età l incidenza maggiore si ha alla sesta-settima decade di vita. FATTORI DI RISCHIO Come la maggior parte dei tumori non vi sono elementi assolutamente certi circa i fattori di rischio; sono citati le sostanze con nitrosamine, carenza di ferro e di magnesio, carenza di vitamina A, acalasia, infezioni da HPV e da Helicobacter pylori, razza nera, alcool, fumo di sigaretta (ancor di più l associazione di questi ultimi due), cicatrici secondarie all assunzione casuale di caustici o a scopo 9

8 10 Capitolo primo suicida, la presenza di polipi, di diverticoli, pregresse stenosi infiammatorie, l esofago di Barrett (congenito o acquisito), la cui caratteristica consiste nella presenza di epitelio cilindrico che sostituisce quello squamoso proprio dell esofago per displasia legata a reflusso o a processi infiammatori. Per fortuna però, l esofago di Barrett opportunamente curato, nel tempo, solo un 3% circa può diventare carcinoma. Da citare infine fattori ereditari riferibili ad una patologia autosomica dominante la Tilosi caratterizzata da ipercheratosi palmare-plantare e papillomatosi esofagea. Dal punto di vista della sede il tumore dell esofago può essere localizzato al III superiore o tratto cervicale nel 20%, al III medio nel 37% e al III inferiore nel 43%. Rara risulta la localizzazione del carcinoma esofageo in sede cardiale. ESOFAGO DI BARRET Per quanto concerne l esofago di Barrett, data la sua evoluzione, molto utile risulta il follow-up, che consiste in quattro punti essenziali: a. Esofago di Barrett senza displasia: eseguire un controllo endoscopico annualmente per i primi 4 anni, terapia.con PPI e regime dietetico appropriato. b. Presenza di displasia non definibile più verosimilmente associata a processo infiammatorio: da trattare con PPI a dosaggio pieno per 12 settimane da ripetere ogni 3-4 mesi. c. Displasia a basso grado: se la displasia è multifocale eseguire biopsia allargata di circa 1 cm a 3 e a 6 mesi e poi eseguire controlli secondo il corrente follow-up. d. Displasia ad alto grado (equivale a carcinoma in situ): che sia essa focolaio unico o multiplo si procede con la stadiazione. A completamento vogliamo accennare alle caratteristiche endoscopiche rilevate sulle lesioni con displasia. Essa può essere piatta, sollevabile in pliche, priva di ulcerazione o restringimenti, senza segni di invasione oppure con restringimenti, con ulcerazioni e con noduli.

9 Tumore dell Esofago 11 ANATOMIA PATOLOGICA Macroscopicamente il carcinoma dell esofago si può presentare come: vegetante, ovverosia che cresce aggettando nel lume esofageo come una massa irregolare e spesso sanguinante; ulcerato, a forma di cratere che escava con bordi duri; infiltrante la parete, che assume un aspetto ispessito e biancastro. Microscopicamente sono due gli aspetti: adenocarcinoma e carcinoma squamoso. Carcinoma in situ: quando il tumore è limitato a mucosa; infiltrante quando invade la sottomucosa e tonaca muscolare di tipo circolare e longitudinale tenendo presente che all esofago manca il rivestimento sieroso esterno. Molto rare altre forme di tumore primitivo quali il sarcoma, il linfoma non Hodgkin e il tumore a piccole cellule. VIE METASTATICHE La diffusione più precoce è quella per via linfatica ai linfonodi peri-esofagei e da questi verso l alto ai linfonodi latero-cervicali ed in basso ai linfonodi del plesso celiaco e della piccola curvatura gastrica; ai linfonodi mediastinici, ai linfonodi intertracheo-bronchiali, paratracheali e cervicali profondi. Per via ematica essenzialmente al fegato poi al polmone, encefalo, tenendo presente che dal III inferiore dell esofago esiste una connessione tra il sistema venoso portale e quello sistemico. Infine per contiguità a faringe, trachea, bronco di sinistra, vene polmonari, aorta, pericardio, parte inferiore del polmone, corpo del pancreas, milza e surrene di sinistra. SINTOMATOLOGIA Il sintomo più appariscente e frequente è la disfagia, inizialmente sporadica e con il progredire del tumore sempre più frequente. Essa è inizialmente limitata ai cibi solidi e progressivamente anche per i cibi liquidi tanto che il paziente riferisce di aver dovuto cambiare abitudini

10 12 Capitolo primo alimentari. Tale sintomo però impone sempre una diagnosi differenziale con altre patologie, quali la disfagia da esofagite, da compressione in caso di impegno mediastinico, da mega-atrio, su base neurogena. Il calo ponderale è da considerare la naturale conseguenza della disfagia. La scialorrea che consiste in un difficoltoso passaggio della saliva dall esofago allo stomaco. Il rigurgito legato alla stenosi o sub-stenosi esofagea e di conseguenza la possibilità di polmoniti ab ingestis. Il dolore è presente e da mettere in rapporto al reflusso gastro-esofageo e/o ad infiltrazione tardiva delle radici intercostali. Il dolore può essere localizzato sia in sede retrosternale che epigastrica e bisogna però differenziare questo dolore da quello da altre patologie nella stessa sede (ulcera gastrica, gastrite, litiasi colecisti, carcinoma del pancreas, dolore coronario, ecc.). Sintomi più tardivi sono: emorragia massiva e fetor ex ore dovuto alla putrefazione del cibo che ristagna nell esofago non potendo progredire, disfonia per paralisi del nervo ricorrente, febbre, cachessia neoplastica. DIAGNOSI Elemento essenziale per la diagnosi rimane sempre la clinica, che ci deve indirizzare a richiedere gli esami più appropriati in quanto questi non devono far diagnosi a prescindere ma confermare o smentire la diagnosi posta dal Clinico. Anche se rimane un esame ormai sempre meno usato, l RX dell esofago con m.d.c. baritato è utile per valutare sede, stenosi ed estensione del carcinoma, oltre a descriverne eventuali alterazioni di forma e di peristalsi. L Esofagoscopia rimane l esame più usato e più idoneo per la diagnosi oltre che per la stadiazione, in quanto ci permette di valutare le dimensioni del tumore, l aspetto macroscopico e soprattutto di eseguire più biopsie indispensabili alla diagnosi. Mi preme citare in questo primo argomento, e che vale per tutti gli altri, questa certezza: non esiste diagnosi certa di tumore senza esame istologico e/o citologico. L endoscopia si avvale di altri due nuovi strumenti, ovvero la Cromoendoscopia e la Ecoendoscopia. La Cromoendoscopia altrimenti definita Endoscopia zoom, Endoscopia ad alta risoluzione, Magnificazione endoscopica, è una metodica che trova

11 Tumore dell Esofago 13 sempre maggiore diffusione soprattutto dove il carcinoma dell esofago ha un alta frequenza e quindi soggetto a screening. I coloranti usati sono molti e a seconda dei casi colorano diversi tipi di cellule sia normali che patologiche. Per citarne qualcuno, la soluzione di lugol, blu di metilene o di toluidina e indaco di carminio. La Magnificazione endoscopica ha permesso addirittura una classificazione dell esofago di Barrett distinguendolo in mucosa gastrica o cardiale con aspetto piccolo circolare, stratificato, allungato; mucosa di tipo intestinale con aspetto tubulare e villoso, mucosa mista con aspetto ovoidale. La Cromoendoscopia, consentendo di diagnosticare un carcinoma in situ dell esofago, fa si che la prognosi diventi molto buona e l intervento si riduce ad una mucosectomia della parte interessata. Nell atto dell endoscopia, nella aree ad alto rischio e dove si opera screening, si esegue anche il brushing per esame citologico. L Ecoendoscopia ha la capacità di delimitare l area neoplastica ed eventuale infiltrazione agli organi vicini. Inoltre permette di valutare l efficacia di eventuali trattamenti chemio-radioterapici. La TC e la RMN hanno risultati sovrapponibili. Essi sono utili per la diagnosi e permettono di mettere in evidenza l interessamento delle strutture vicine; sono importanti inoltre per la stadiazione. La sopravvivenza media dei pazienti è di circa un anno mentre quella a cinque anni non supera il 10%. Non vi sono marcatori che abbiano affinità con il tumore dell esofago tali da indirizzare al sospetto diagnostico e da essere utilizzati nel follow-up. STADIAZIONE La stadiazione del carcinoma esofageo viene eseguita mediante la classificazione TNM. La stadiazione è uno dei momenti più importanti nell iter della neoplasia in quanto ci dà indicazioni sulla terapia e ci permette di formulare una corretta prognosi. Gli esami che noi eseguiamo per la stadiazione includono ovviamente quelli che utilizziamo anche per la diagnosi, quindi la stadiazione viene effettuata mediante Endoscopia, Ecoendoscopia, TC dell esofago, del mediastino e torace, Eco-addome e/o TC addome, Broncoscopia.

12 14 Capitolo primo Si ricorre alla laparotomia diagnostica in caso di difficoltà tenendo presente che quasi sempre la laparotomia diagnostica si traduce quando possibile in quella terapeutica. Classificazione TNM T0 T is T1 T2 T3 T4 N0 N1 M0 M1 Non segni del tumore primitivo Carcinoma in situ Ca invade la lamina propria e la sottomucosa Ca invade la tonaca muscolare propria Ca invade l avventizia Ca invade strutture adiacenti Assenza di metastasi linfonodali Presenza di metastasi linfonodali Assenza di metastasi a distanza Presenza di metastasi a distanza Stadiazione Stadio 0 T is N0 M0 Stadio I T1 N0 M0 Stadio II a T2-3 N0 M0 Stadio II b T1-2 N1 M0 Stadio III T3 N1 M0 T4 N1 M0 Stadio IV Ogni T Ogni N M1

13 Tumore dell Esofago 15 TERAPIA Solo un accenno alla terapia che in stadi precoci quella elettiva è la chirurgica. Purtroppo come già detto in precedenza essendo la diagnosi tardiva, la terapia diventa quasi sempre palliativa, ovvero applicata a pazienti inoperabili sia per lo stadio della malattia che per la performance clinica del paziente. Essendo il sintomo più appariscente, invalidante e fastidioso, la disfagia, per questa si applicano 2 diverse metodiche: a. metodiche dilatanti mediante: 1) dilatatori di calibro sempre maggiore sino ad ottenere la massima pervietà nel tratto interessato dalla neoplasia; 2) mediante l applicazione di endoprotesi per via laparoscopica in caso di stenosi infiltrante l esofago dal III medio o in caso si presenza di fistole dell esofago nell albero respiratorio. Tra le due terapie dilatanti la seconda è quella che ottiene migliori risultati per la maggiore durata. b. metodiche disostruttive con: 1) laser mediante il quale l energia termica prodotta vaporizza la neoplasia vegetante; 2) con BICAP (Elettrocoagulazione bipolare) ovvero la distruzione della neoplasia per mezzo di energia termica emanata da un elettrodo bipolare; 3) con terapia fotodinamica consistente nell utilizzazione di sostanze fotosensibili che producono necrosi del tessuto neoplastico. La chemioterapia e la radioterapia non hanno grande efficacia sulla neoplasia dell esofago. Per la chemioterapia i farmaci più usati sono cisplatino, bleomicina e vindesina il cui uso è spesso condizionato dalla performance del paziente. La radioterapia viene utilizzata quando non è possibile altra terapia.

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15 Capitolo secondo CARCINOMA DELLO STOMACO INTRODUZIONE La diagnosi di tumore gastrico non risulta tra le più facili poiché spesso la sintomatologia iniziale risulta identica a patologie non neoplastiche quali l ulcera gastrica, la gastrite cronica e formazioni benigne. Inoltre si sovrappone a quella di altre forme maligne come linfoma, sarcoma e leiomiosarcoma. Esso rappresenta la seconda causa di morte dopo il tumore del polmone. Risulta particolarmente diffuso in Giappone e Sud-America. In Italia è al secondo posto dell intera Europa. Le zone con maggiore incidenza sono la Toscana e l Emilia Romagna verosimilmente in relazione a fattori di rischio ambientale ed in particolare al tipo di alimentazione. E più frequente nei maschi che nelle donne con un rapporto di 2:1 e tende a diminuire con più rapidità nelle donne che negli uomini. L età di massima incidenza è compresa tra i anni. E più diffuso nei ceti sociali più bassi in relazione verosimilmente allo stile di vita. FATTORI DI RISCHIO Il carcinoma gastrico è legato a più fattori che possiamo sintetizzare in: ambientali, genetici, alimentari, predisposizione familiare e patologie pre-cancerose. I fattori ambientali si riferiscono all inquinamento atmosferico, all ambiente di lavoro dove si inalano e si ingoiano fumi e 17

16 18 Capitolo Secondo microparticelle tossiche (idrocarburi, silicio, ferro, asbesto, ecc.), e non per ultimo il fumo di sigaretta. I fattori genetici ereditari si riferiscono al fatto che la popolazione più predisposta al carcinoma gastrico è quella appartenente al gruppo sanguigno A. L alimentazione ricopre un ruolo importante, infatti favoriscono la nascita e lo sviluppo del carcinoma gastrico un eccessivo apporto di grassi, cibi salati e affumicati, ricchi di nitriti e nitrati che sono precursori di cancerogeni come le nitrosamine (i nitrati si trovano anche come conservanti negli alimenti e nelle acque potabili), l alcool, la carne cotta alla griglia abbrustolita, una dieta povera di frutta e verdura fresca, di vitamina A, C, E, una cattiva conservazione dei cibi refrigerati. Esiste una predisposizione familiare che contribuisce allo sviluppo della neoplasia. Si è accertato che alcune alterazioni a carico dei geni p-53 e APC sono causa di sviluppo di cancro gastrico oltre che del tumore del colon. Il p-53 è un oncosoppressore, APC è un oncogene. Di recente sembra abbia un ruolo di una certa importanza anche la presenza di un batterio responsabile dell ulcera gastro-duodenale, l Helicobacter pylori, che oltre al carcinoma gastrico favorisce anche lo sviluppo del linfoma gastrico MALT (Mucose-Associated- Lymphoid-Tissue). Le condizioni pre-cancerose che favoriscono il tumore dello stomaco sono molte, di cui la metaplasia intestinale è la più importante. Essa si associa al cancro avanzato nel 70% dei casi e al Early gastric cancer nel 90% dei casi. Altre condizioni pre-cancerose sono l ulcera gastrica, i polipi gastrici, la gastrite cronica, l anemia perniciosa, la malattia di Menetrier e la gastro-resezione, sulla cui cicatrice dopo anni si può impiantare una neoplasia. In ordine le sedi dello stomaco colpite sono in percentuale così suddivise: antro gastrico 51%, corpo gastrico 21%, piccola curvatura 18%, cardias 7%, grande curvatura 3%.