IGIENE Cenni di immunologia

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1 Dipartimento di Farmacia - Scienze del Farmaco CORSO DI LAUREA IN FARMACIA AA IGIENE Cenni di immunologia

2 IMMUNOLOGIA L immunologia studia i meccanismi di difesa interna dell uomo. L ipotesi iniziale degli immunologi riguardava la capacità di ogni organismo di riconoscere il sé dal non sé, in quanto ogni organismo è biochimicamente unico. Il sistema immunitario è in grado di riconoscere profili diversi delle proteine in cellule estranee provenienti dall esterno, diverse quindi dalle proprie. L insorgenza della malattia infettiva è il risultato del collassamento delle difese dell ospite. A volte il sistema agisce contro l organismo stesso generando una malattia autoimmune. Il sistema immunitario può determinare una risposta molto elevata come nelle reazioni allergiche.

3 Il sistema immunitario include vari sistemi di riconoscimento in grado di distinguere: Self Non self L operazione richiede l intervento dei vari tipi di cellule e dei loro prodotti Cellule e prodotti hanno come obiettivo la neutralizzazione dell agente infettivo

4 ASPETTI DELL IMMUNITA STRETTAMENTE COLLEGATI : Immunita innata rappresenta la prima linea difensiva aspecifica Immunita adattiva con compiti di riconoscimento e memoria del contatto con l agente estraneo specifico UMORALE LINFOCITI B CELLULO MEDIATA LINFOCITI T CELLULE APC DENDRITICHE E MACROFAGI

5 Immunità aspecifica innata Barriere esterne ed interne (cellule specializzate e molecole), di tipo fisico e biochimico e microbiologico. CHEMOCHINE Immunità specifica adattiva Cellulomediata e umorale

6 Immunità innata (aspecifica)

7 Barriere fisiche epiteli e mucose Barriere esterne Barriere biochimiche : enzimi, proteine, lisozima IMMUNITA INNATA Non specifica con riconoscimento rivolto alla distruzione del patogeno Barriere microbiologiche microbiota umano. Macrofagi APC. Barriere interne Monociti, macrofagi, neutrofili cellule Componenti molecolari: Lisozima, complemento, lecitina e citochine.

8 Immunità innata Barriere esterne Barriere fisiche: epiteli, cute e mucose, esempio la presenza di cheratina prodotto difficilmente degradabile, e delle secrezioni lipidiche tossiche per i batteri che impediscono l accesso ai canali di accesso follicolari. Secrezione mucotica a livello del tratto respiratorio e sistema MALT: tessuto linfoide associato alla mucosa responsabile della protezione dei vari apparati: respiratorio, digerente genitale e urinario. Barriere biochimiche: lisozima, fosfolipasi, ph cute e stomaco, acidi grassi, enzimi. Es. i microorganismi che entrano a livello dello stomaco sono distrutti dall acidità e dagli enzimi dell ambiente gastrico. Barriere microbiologiche: flora batterica intestinale e cute. L intestino crasso è colonizzato da varie specie batteriche (microbiota).

9 Barriere esterne la cute

10 Immunità innata barriere interne Sono costituite sia da cellule specializzate che da molecole che permettono di contrastare la presenza dei patogeni penetrati all interno. Componenti cellulari: Fagociti e cellule Natural killer Componenti molecolari come proteine plasmatiche come il sistema del complemento, e fattori solubili che hanno attività generica (lisozima, defensine, lecitine), e citochine con il compito di coordinare l attività della risposta immune. L immunità innata sorveglia quindi l organismo, scansiona l organismo, ed elabora una strategia difensiva. Tutto ciò è il prodotto dell attivazione dei suoi componenti o l invio dei segnali attraverso le citochine.

11 Immunità innata barriere interne Le barriere interne rappresentano la capacità dell organismo di resistere dall attacco di microorganismi. Il processo di riconoscimento che si realizza non è comunque di tipo specifico, anche se esiste un riconoscimento generico del patogeno entrato, e la sua conseguente distruzione. Il superamento delle barriere esterne epiteliali provoca il contatto con i fagociti che riconoscono ingeriscono uccidono spesso molti patogeni senza un vero e proprio riconoscimento specifico.

12 Immunità innata (aspecifica) barriere interne FAGOCITI: Monociti : precursori dei macrofagi in circolo con attività fagocitica nel sangue. Macrofagi APC : producono proteine solubili dopo l incontro con l antigene che rappresentano messaggeri chimici ad esempio le Citochine che richiamano i neutrofili. Risiedono nei vari organi fagocitano, e stimolano chimicamente i neutrofili a raggiungere i siti di infezione. Neutrofili più abbondanti nel sangue raggiungono i tessuti mediante diapedesi attraverso l endotelio dei vasi infetti richiamati dalle citochine e chemochine, anticorpi e altri fattori come il complemento (chemiotassi) svolgono azione di fagocitosi, dopo aver svolto il loro compito muoiono. Cellule dendritiche APC : sono disseminate in tutta l epidermide importanti per la valutazione dei microbi e la presentazione degli antigeni al sistema immunitario. Importanti nell attivazione delle cellule T( cellule langerans).

13 Immunità innata (aspecifica) barriere interne Riconoscimento e distruzione PRM sulle membrane dei fagociti è presente il sistema PRM pattern recognition receptors si tratta di profili molecolari di riconoscimento che servono a riconoscere strutture molecolari condivise da diversi microrganismi, più esattamente si parla di strutture molecolari generiche associate al patogeno PAMPs pathogen associated molecular patterns : acidi teicoici, peptidoglicano, lipopolisaccaridi, peptidi formilati. Il fagocita tramite psudopodi dopo riconoscimento ingloba il patogeno. Fagosoma, si fonde con il lisosoma formando il fagolisosoma. Uccisione tramite meccanismi diversi, intermedi reattivi dell ossigeno come ad esempio: l anione superossido e radicali liberi inattivazione di proteine e danni al DNA. Ossido nitro sintetasi, produzione di proteasi, lisozima, defensine, lattoferrina destabilizzazione delle struttura microbiche e alterazione del metabolismo. Natural killer sono grossi linfociti granulari,contrastano la presenza di batteri e grossi virus (riconoscimento del sistema MHCII nelle cellule infettate) sono in grado di rilasciare sostanze come perforine e granzimi uccidere quindi i microrganismi e sono in grado inoltre di indurre apoptosi con distruzione delle cellule bersaglio eventualmente infettate da virus e batteri. (la produzione di sostanze è stimolata dalle citochine dei macrofagi. A loro volta producono interferone che induce i macrofagi a uccidere i microbi fagocitati.

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15 Immunità innata difese interna Complemento: completa l azione di altri sistemi di difesa. Le sue proteine sono inattive finché non vengono in contatto con un antigene, in alcuni casi è attivato direttamente in altri dal sistema antigene anticorpo. Le proteine non sono specifiche agiscono contro un qualsiasi antigene. Costituito da un sistema di 9 proteine, indirizza anche i fagociti verso il focolaio infettivo. Attivazione finale di un complesso proteolitico con inserimento sulla membrana e lisi della cellula batterica. Esistono vari sistemi di attivazione.

16 Immunità innata difese interna Le citochine sono glicoproteine solubili servono come segnale per i meccanismi di difesa aspecifici ma anche specifici inoltre regolano intensità e durata della risposta infiammatoria. Le citochine possono attivare il sistema complemento, si tratta di sostanze coordinatrici dell attività del sistema immunitario. Risposta immunitaria sia innata che adattiva. Riparazione, crescita cellulare, riconoscimento etc. Citochine: Interferoni, interleuchine, cellule della necrosi tumorale Interferoni Ie sostanze in grado di inibire la crescita virale attivazione delle NK, potenziano l attività di altre cellule immunitarie Le interleuchine da macrofagi e linfociti regolano le relazioni tra linfonodi e altri distretti corporei, il TNF distruggono le cellule tumorali e stimolano le cellule immunitarie a iniziare una risposta infiammatoria.

17 Tre diverse vie di attivazione del complemento La via classica è un meccanismo effettore dell immunità adattiva, al contrario degli altri due che agiscono sulla immunità innata

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19 Barriere interna Difese aspecifiche e specifiche APC e Linfociti Antigene Th attivate

20 Immunità adattiva (specifica)

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22 Componenti molecolari: Lisozima, complemento, lecitina e citochine Barriere fisiche Macrofagi APC Immunità innata Riconoscimento non specifico rivolto alla distruzione del patogeno Barriere biochimiche Neutrofili e cellule dendritiche APC Immunità adattiva Barriere microbiologiche monociti Riconoscimento specifico Immunità cellulo mediata Linfociti T e B Memoria immunitaria Immunità umorale anticorpi

23 Immunità adattiva sistema di difesa dell organismo che subentra al superamento delle barriere epiteliali viene attivato dal contatto con i linfociti degli organi linfoidi da parte dell antigene.

24 Caratteristiche dell immunità adattiva 1. Induzione del fenomeno al momento dell incontro con il patogeno negli organi linfoidi periferici 2. È specifica per espressione di recettori da parte della componente cellulare in grado di riconoscere specifiche strutture appartenenti a singoli patogeni estranei. 3. Memoria immunitaria conseguente all attivazione dell immunità adattiva. 4. Identificazione e neutralizzazione dell antigene.(il riconoscimento delle strutture esogene presuppone la mancata reattività contro le proprie, espressione della tolleranza immunologica). 5. Immunità umorale (difesa da agenti esterni extracellulari) linfociti B e anticorpi e cellulomediata linfociti T (difesa da agenti interni intracellulari). 6. Tolleranza immunologica non responsività del sistema verso i propri antigeni.

25 Immunità adattiva 1. Difesa da agenti interni di tipo intracellulare la risposta è di tipo cellulomediata linfociti T 2. Difesa da agenti di tipo extracellulare la risposta è di tipo umorale cioè anticorpi originati dalla cellule B

26 Risposta specifica nei confronti di un microrganismi estraneo e del suo corredo antigenico Linfociti B Linfociti T Cellule APC: macrofagi e cellule dendritiche

27 Immunità adattiva Gli antigeni Si tratta di sostanze che introdotte in un organismo inducono la formazione di anticorpi o una risposta cellulo mediata. 1. Estranei all organismo 2. Devono legarsi agli anticorpi o ai recettori specifici dei linfociti T mediante un determinante antigenico o epitopo (possono essere anche molti su un determinato antigene e quindi legare più anticorpi). 3. Immunogenici in grado cioè di stimolare una risposta immunitaria 4. La presenza di un antigene promuove sia la risposta anticorpale che immunogenica 5. I Linfociti T riconoscono i frammenti lineari di natura proteica presenti sulle cellule APC, i linfociti B riconoscono antigeni solubili proteici, ma anche polisaccaridici, lipidici. 6. Determinante antigenico, epitopo, produzione di anticorpi e cloni cellulari di linfociti T

28 L attivazione della risposta immunitaria è indirizzata specificamente dalle seguenti proteine di superficie: Immunoglobuline Recettori linfociti T Tcr Recettori linfociti B Bcr Proteine MHC complesso maggiore di istocompatibilità

29 Immunità adattiva Gli anticorpi Sono proteine globulari del siero in grado di riconoscere ed eliminare agenti extracellulari e tossine e di interagire con agenti infettivi intracellulari prima che questi penetrino all interno di una cellula. Domini strutture: sequenze globulari presenti sulla struttura antigenica variabili e costanti Regioni ipervariabili che determinano la complementarietà responsabili del legame con l antigene e costituiscono il sito combinatorio. Frammento FC parte carbossi-terminale delle catene pesanti, media le funzioni effettrici attraverso il legame con i fagociti Fab contiene la parte variabile amino-terminale, due regioni Fab identiche, che comprendono i siti combinatori della molecola. Natura proteica, lipidica, polisaccardidica, nucleosidica.

30 Immunità adattiva ANTICORPI Regioni ipervariabili e sito combinatorio

31 IMMUNOLOGIA relazione tra immunità adattiva e immunità innata Protezione generale contro i microorganismi patogeni Tossine e farmaci Cellule cancerose Risposta altamente specifica ogni molecola riconosciuta è detta antigene, gli antigeni sono in grado di indurre una risposta altamente specifica cellulo mediata. Le proteine sono antigeni ma lo sono anche sostanze di natura polisaccaridica, lipidica, oppure nuclosidica. Gli anticorpi sono proteine in grado di riconoscere gli antigeni Memoria immunologica

32 Immunità umorale: è mediata dalla produzione di anticorpi mediante stimolazione dei linfociti B alla produzione, verso antigeni extracellulari e tossine microbiche. Immunità cellulo mediata: mediante attivazione dei macrofagi, è indirizzata al blocco delle infezioni da agenti infettivi intracellulari o che sono sopravvissuti nelle cellule dei fagociti. Le cellule Th ricevono lo stimolo dalle macrofagi e APC in questo modo riconoscono l antigene da eliminare.

33 Immunità adattiva Gli anticorpi Funzioni effettrici : Opsonizzazione: rivestimento e inglobamento da parte dei fagociti legando con la parte FC il recettore CD40 delle cellule fagocitiche. Neutralizzazione interazione con i microrganismi e tossine bloccando la capacità di interazione e ingresso nelle cellule. Attivazione del sistema complemento. Citotossicità degli anticorpi mediante opsonizzazione: rivestimento dei microbi e stimolo mediante il legame con i recettori CD16 dei NK degranulazione ed uccisione di microrganismi e cellule infette opsonizzate. (citotossicità cellulare mediata da anticorpi).

34 FUNZIONI EFFETTRICI DEGLI ANTICORPI

35 Difese specifiche immunità umorale Gli anticorpi sono molecole glicoproteiche secrete dalle plasmacellule, il disegno illustra la molteplicità delle funzioni da loro svolte. Esistono 5 classi anticorpali : IgM prima linea di difesa 8%-10% IgG attraversano la barriera placentare 75% delle Ig sieriche attivazione del complemento IgA 15% delle Ig sieriche mucose del tratto respiratorio, presenti nella saliva, lacrime, colostro. IgE 0,003% della frazione serica, mucosa sottorespiratoria coinvolte nei fenomeni di allergia IgD 1% funzione ignota maturazione dei linfociti?

36 Immunità umorale e processo di maturazione Riarrangiamento genico a livello di DNA in modo da ottenere miliardi di combinazioni (si sviluppa nei linfociti in fase di replicazione) partendo da un pool ristretto di geni. Cellule B: singoli cloni cellulari per un totale circa 10 9, espressione diversificata di anticorpi. Un miliardo di antigeni diversi, eliminazione di linfociti pericolosi diretti contro strutture autologhe. Organi linfoidi contatto e riconoscimento delle cellule B con l antigene trasformazione in plasmacellule. Espansione clonale dei cloni attivati dall incontro con l antigene. Produzione anticorpale specifica e pronta risposta in caso di un secondo incontro con l antigene Produzione di linfociti B della memoria affinità maggiore per le successive generazioni.

37 Immunità cellulo-mediata adattiva Per riconoscere l antigene i linfociti T devono interagire con cellule APC. Si tratta di un interazione altamente specifica attraverso delle componenti molecolari. In seguito al riconoscimento dell antigene i linfociti T si attivano e si trasformano in cellule effettrici.

38 Immunità cellulo mediata e umorale T B Capacità fagocitaria macrofago attivazione Produzione anticorpi linfocita B attivazione

39 Immunità adattiva cellulo mediata Attivazione T helper Antigene estraneo MHC Le difese adattive specifiche sono mediate da due risposte una affidata alle cellule risposta cellulare e una agli anticorpi risposta umorale. Le cellule APC che presentano l antigene: macrofagi, cellule dendritiche, cellule B (anche i linfociti B possono presentare l antigene). La risposta specifica cellulare è affidata alle cellule T helper che vengono attivate dalla presentazione dell antigene portato dalle cellule APC (cellule dendritiche) con conseguente attivazione della mitosi In seguito le cellule T-helper stimolano mediante liberazione di citochine le cellule Tc (linfociti T citotossici) a loro volta attivate dal complesso MHC delle cellule infettate che migreranno direttamente nei tessuti rilasciando proteine che distruggono le cellule infettate. citochine Linfociti T citotossici Il sistema MHC è dato da proteine che hanno la capacità di combinarsi con l antigene e presentare i frammenti antigenici alla superficie cellulare. MHCI MHCII MHCIII differiscono per struttura chimica e la loro presenza nei tessuti. MHC II principalmente in cellule APC macrofagi, cellule dendritiche e cellule B.

40 Immunità adattativa umorale (anticorpo mediata) Produzione linfociti B Presentazione complesso MHC antigene estraneo Il ruolo delle cellule Th è cardine anche in questo caso Anche in questo caso abbiamo cellule APC presentanti l antigene complessato sulla superficie con il sistema MHC e cellule T helper che liberano citochine che insieme con gli antigeni attivano le cellule B cellule responsabili dell immunità anticorpo mediata Conseguente mitosi delle cellule B e formazione delle cellule della memoria. La memoria immunologica delle cellule B è anche conseguenza della grandissima variabilità genetica nella ricombinazione DNA che determina i vari tratti delle catene delle IgG, esistono diverse tipologie di geni per le catene leggere e pesanti che determinano la grande variabilità degli anticorpi. Le plasmacellule prodotte sono quindi in grado di produrre anticorpi che si legano agli antigeni

41 Immunità adattiva cellulomediata Attivazione cellule B Attivazione delle cellule B. L attivazione delle cellule B, quindi la loro divisione può anche essere avviata dopo un contatto diretto con l antigene tramite la stimolazione da parte delle cellule T helper. Complesso MHC presente sulla superficie delle cellule B l attivazione delle cellule Th avvierà la successiva stimolazione di cloni cellulari B

42 ORGANI LINFOIDI Timo e midollo osseo sono organi linofoidi primari nei quali avviene la maturazione dei linfociti T e B. Le risposte immunitarie avvengono negli organi e nei tessuti linfoidi secondari ove originano le cellule della memoria cellule b Nei linfonodi si generano le risposte nei confronti degli antigeni circolanti nei fluidi, nelle tonsille, placche di Peyer e altri tessuti linfoidi associati alle mucose si hanno risposte nei confronti di antigeni penetrati attraverso le mucose

43 Riassumendo: L insorgenza ella malattia infettiva è il risultato del collassamento delle difese dell ospite. A volte il sistema agisce contro l organismo se stesso generando una malattia autoimmune. Il sistema immunitario può determinare una risposta molto elevata come nelle reazioni allergiche. Le risposte specifiche sono affidate a tre tipi di cellule quelle che presentano l antigene APC e i linfociti.