La SLIT ai tempi delle grass tablets: una svolta? Cristoforo Incorvaia ASST G.Pini/CTO, Milano

Transcript

1 La SLIT ai tempi delle grass tablets: una svolta? Cristoforo Incorvaia ASST G.Pini/CTO, Milano 1

2 FATTORI DA CONSIDERARE PER LA PRESCRIZIONE DELL ITS 1. Meccanismo IgE accertato (skin test/rast) 2. Chiara relazione causale tra esposizione all allergene e sintomatologia 3. Esclusione di altri fattori scatenanti 4. Gravità dei sintomi (inclusi effetti su attività lavorativa o scolastica) 5. Risposta alla farmacoterapia 6. Disponibilità di estratto standardizzato di cui sia stata dimostrata efficacia. 7. Assenza di controindicazioni (trattamento con beta-bloccanti, malattie immunologiche sistemiche, asma grave, accertata mancanza di compliance) 8. Costi

3

4 Metanalisi di RCTs su ITS per la rinite Studio pazienti allergene Sintomi (SMD) Farmaci (SMD) commento Calderon adulti SCIT stagionale (-0.97,- 0.50) (-0.82,- 0.33) Moderata eterogeneità Radulovic adulti e bambini SLIT stagionale e perenne (-0,64,- 0,34) (-0.43,- 0.21) Notevole eterogeneità Penagos bambini SLIT stagionale e perenne ( ) (-1.46, ) Notevole eterogeneità Olaguibel bambini SLIT stagionale e perenne (- 1.22,0.35) N.d. Eterogeneità n.d. Compalati adulti e bambini SLIT acaro (-1.77,- 0.14) (-3.65,- 0.12) Notevole eterogeneità Di Bona adulti e bambini SLIT graminacee (-0.44,- 0.21) (-0.50, ) Moderata eterogeneità Metanalisi di RCTs su ITS per l asma Studio pazienti allergene Sintomi (SMD) Farmaci (SMD) commento Abramson adulti e bambini SCIT stagionale o perenne (-0.83,- 0.35) (-0.80,- 0.27) Notevole eterogeneità Calamita adulti e bambini SLIT stagionale e perenne (-0,79,- 0.03) (-1.94, 0.12) Notevole eterogeneità Penagos bambini SLIT stagionale e perenne (-2.10,- 0.18) (-2.83, ) Notevole eterogeneità Olaguibel 2005 Compalati bambini SLIT stagionale e perenne 476 adulti e bambini (-2.51,- 0.34) SLIT acaro (-1.74,- 0.15) N.d (-2.70,- 0.26) Eterogeneità n.d., pochi pazienti Notevole eterogeneità

5 Comuni errori dei pazienti ai quali viene prescritta la SLIT Assunzione di dosi insufficienti Assunzione irregolare Mancato rispetto della durata del trattamento Senna G, Passalacqua G, Canonica GW, Lombardi C. JACI 2010

6 Gli allergeni come medicinali I medicinali sono regolamentati a livello Europeo e Nazionale Regolamenti Europei: sono leggi obbligatorie per i paesi membri Direttive europee: non obbligatorie, ma devono essere recepite dai paesi membri Linee guida EMA: non obbligatorie, ma se non seguite se ne deve giustificare il motivo Linee guide di società scientifiche ed esperti: hanno valore per il medico, ma limitato impatto a livello regolatorio

7 Quadro normativo in Italia: DLvo 219/2006 E il recepimento della direttiva europea

8 La normativa: DLvo 219/2006: testo unico sui medicinali Regolamenta tutta la vita di un farmaco dalla autorizzazione, al suo utilizzo, all uscita dal mercato produzione, confezionamento, tracciabilità, distribuzione, farmacovigilanza, promozione e campioni omaggio, smaltimento scorte, congressi e pubblicità, farmacovigilanza, documenti come RCP e PIL

9 Dlvo 219/2006 Definizioni Comma c): Medicinale immunologico: ogni medicinale costituito da vaccini, tossine sieri o allergeni. Gli allergeni sono medicinali che hanno lo scopo di individuare o indurre una modificazione acquisita specifica della risposta immunitaria verso un agente allergizzante Gli allergeni per essere in commercio devono essere registrati avere un numero di AIC (Autorizzazione all immissione in commercio)

10 Situazione degli allergeni in Italia Due tipi di prodotti: I prodotti pre 92 (NPP) I nuovi prodotti con AIC

11 NPP - regolamentazione degli allergeni in Italia Gli allergeni sono Named Patient Products NPP Art 5 nel Dlvo 219 LEGGE DI BELLA In Italia gli allergeni pre 92 sono autorizzati per il decreto 1991.e in fase di regolamentazione in AIFA

12 La direttiva Europea prevede gli NPP Da usare su singolo paziente sotto la responsabilità del medico Busto Arsizio, 23 ottobre 2012 Directive Europea 2001/83/EC 6 Novembre 2001

13 Situazione NPP in Europa: Germania, Francia e Italia Germania: registrazione per gli allergeni principali. Gli altri restano NPP Francia: Registrazione dei bulk. Solo NPP. Italia: Modulo 3 (qualità) del CTD per tutti gli allergeni in commercio

14 Allergeni con AIC Due prodotti in commercio: Oralair e Grazax Registrati con procedura Europea MRP (Mutuo Riconoscimento) Hanno RCP e Foglietto illustrativo autorizzato a livello Europeo Devono sottostare alle normative vigenti sia Europee che nazionali: - devono essere utilizzati dal medico secondo le indicazioni autorizzate - c è una rete di farmacovigilanza (RNF) collegata a quella Europea (EudraVigilance) dove vengono registrate le segnalazioni - i materiali promozionali devono essere depositati in AIFA - ci sono limiti di legge per i campioni gratuiti - altre normative su produzione, confezionamento, controllo prezzo ecc

15 Cosa vuol dire registrare? domestic dossier Paese di riferimento e successivamente gli altri 27 paesi d Europa

16 La registrazione di un farmaco Pre-clinica Dossier tecnico Dati pre-clinici Dati relativi alla produzione Controllo qualità Clinica Dossier clinico Studi registrativi Caratteristiche cliniche del prodotto 16

17 Fasi di registrazione di un farmaco Tipo di Studio Obiettivo dello studio Esempio Fase I Farmacologia nell uomo I. Tollerabilità II. Farmacocinetica e farmacodinamica III. Metabolismo e interazioni (esplorativo) IV. Prima stima dell attività I. Dose - Tolerabilità II. Studi di farmacocinetica e farmacodinamica Fase II Studi terapeutici esplorativi Phase III Studi di conferma Phase IV Uso terapeutico I. Attività farmacologica sull indicazione target II. Dosi (per gli studi seguenti) III. Basi metodologiche per gli studi di conferma (es : disegno, end-point) I. Efficacia clinica (dimostrazione/conferma) II. Profilo di sicurezza III. Basi per l assessment di beneficio/rischio a scopi regolatori IV. Conferma rapporto dose/risposta I. Rapporto beneficio/rischio in popolazioni o condizioni particolari II. Conferma profilo di sicurezza III. Identificazione reazioni avverse più rare 30 Gennaio I. Trial su pazienti, pochi e ben definiti, terapia di breve durata, endpoint farmacologico o clinico surrogato II. studi dose-risposta I. Studi di efficacia su popolazioni adeguate, randomizzati e controllati II. Studi di mortalità (end-point hard) III. Large simple trials IV. Studi di safety clinica I. Studi comparativi di effectiveness II. Studi su end points addizionali III. Large simple trials IV. Studi di mortalità/morbilità (end point hard) V. Studi di farmacoeconomia

18 Differenze con gli altri farmaci Sperimentazioni cliniche con gli allergeni Sperimentazione clinica Sperimentazione clinica con allergeni Fase I Volontari sani Pazienti allergici Fasi II III Dose-ranging/ efficacia Dose-ranging / efficacia Fase IV Post Marketing Studies Post Marketing studies per decreto 1991 Studi osservazionali Accesso alla Rete Nazionale di Farmacovigilanza No accesso alla Rete Nazionale di Farmacovigilanza

19 Gli allergeni Decreto ministeriale Decreto 219 I registrazione grass in Europa Grazax in Italia Oralair in Italia /

20 Dossier di registrazione di un farmaco negli stati membri (Europa) Common Technical Document (CTD) Large Trials

21 1997;337:

22 Gli studi registrativi (large trials) per le compresse di graminacee Per EMA Durham SR, et al. Sublingual immunotherapy with once-daily grass allergen tablets: a randomized controlled trial in seasonal allergic rhinoconjunctivitis. J Allergy Clin Immunol. 2006;117(4):802-9 Didier A, et al. Optimal dose, efficacy and safety of once-daily sublingual immunotherapy with a 5-grass pollen tablet for seasonal allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol. 2007;120(6): Wahn U, et al. Efficacy and safety of 5- grass pollen sublingual immunotherapy tablets in pediatric rhinoconjunctivitis. J Allergy Clin Immunol. 2009;123(1): Per FDA Nelson HS,et al. Efficacy and safety of timothy grass allergy immunotherapy tablet treatment in North American adults. J Allergy Clin Immunol. 2011;127(1):72-80 Cox LS, et al. Clinical efficacy of 300IR 5- grass pollen sublingual tablet in a US study. J Allergy Clin Immunol. 2012;130 (6):

23 Large trial sulle compresse di acari della polvere 604 patients with mite-induced allergic rhinitis and mild-to-moderate asthma

24 Differenze dei medicinali con AIC e i medicinali NPP Gli NPP : - riportano il nome del paziente e sono prescritti sotto la responsabilità del medico - Non hanno bollino ottico, ma deve essere garantita la tracciabilità - Non hanno AIC e gli stampati sono notificati, ma non «validati» dalle autorità - Non è consentita la distribuzione di materiale promozionale - Non sono in RNF pur applicandosi il regolamento Europeo. Infatti sono in EudraVigilance (database europeo della farmacovigilanza).

25 Medicinali NPP: quali implicazioni per lo specialista Può prescrivere gli NPP, ma solo quelli autorizzati e già in commercio nel 91, cioè i pre 92. Li può prescrivere oggi in attesa della regolamentazione da parte delle autorità Sotto la propria responsabilità e per uno specifico paziente Attenzione: non esiste un AIC no RCP e foglietto autorizzati, ma solo depositati senza obblighi da parte dell azienda

26 Medicinali con AIC. L Agenzia autorizza il farmaco ma. L uso deve essere appropriato come da indicazioni di RCP autorizzata ATTENZIONE: non utilizzare l immunoterapia registrata come un NPP: il dosaggio, lo schema, la durata sono quelli autorizzati in RCP. Il rischio è un utilizzo off label Busto Arsizio, 23 ottobre 2012

27 Il Decreto 219: il foglietto illustrativo

28 Come condividere la propria responsabilità Per i registrati c è la RCP Per gli NPP Seguire le linee guida: estratti standardizzati, allergeni maggiori quantificati, scheda tecnica notificata ad AIFA Letteratura (EBM) a supporto

29 Oltre la legge Ci sono i decreti legislativi hanno implicazioni medico legali Ci sono le linee guida non sono legge ma se non vengono seguite si è chiamati a giustificarne il motivo

30 Quale futuro? Lo specialista avrà prodotti autorizzati da AIFA Gli NPP ci saranno ma saranno regolamentati almeno per la parte qualitativa In Germania sono già iniziati trial da depositare con i dossier e particolare attenzione è posta alla popolazione pediatrica Le compresse con registrazione MRP/EMA saranno disponibili per i principali allergeni L allergologia potrà contare su prodotti anche di alta tecnologia come i ricombinanti

31 BANCA DATI STAMPATI AIFA In banca data si possono trovare tutti gli stampati dei medicinali (con AIC): RCP e Foglietto illustrativo

32 NOVITA sugli STAMPATI Foglietto a disposizione presso le farmacie Nella banca dati AIFA vengono evidenziate le variazioni del foglietto Applicazione per tablets, smartphone ecc Il medico può sempre aggiornarsi sui medicinali

33 Conclusioni La SLIT è una terapia efficace in condizioni ottimali (rispetto delle dosi, degli intervalli di somministrazione, della durata del trattamento) L utilizzazione delle compresse registrate facilita una applicazione in real-life meno distante dagli studi controllati Alle compresse di graminacee già disponibili si aggiungeranno a breve termine le compresse di acari della polvere e di ambrosia. Nei prossimi anni è probabile che la qualità farmaceutica delle preparazioni induca la comunità medica a un ripensamento sul ruolo della SLIT.

34 Grazie dell attenzione 34