Commissione del Farmaco dell Area Vasta Emilia Nord

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1 Modena, 18 febbraio 2014 Alla c.a. Componenti della Commissione del farmaco dell Area Vasta Emilia Nord Loro Sedi OGGETTO: Verbale riunione 28/01/2014 della Presenti: Maria Barbagallo, Angelo Benedetti, Giovanni Bologna, Corrado Busani, Carlo Cagnoni, Luigi Cavanna, Giovanni Maria Centenaro, Giorgio Cioni, Carlo Coscelli, Anna Maria Gazzola, Giuseppe Longo, Sergio Maccari, Anna Maria Marata, Mauro Miselli, Carlo Missorini, Antonio Musolino, Alessandro Navazio, Aurelio Negro, Giovanni Pedretti, Giovanni Pinelli, Italo Portioli, Daniela Riccò, Roberto Quintavalla, Saverio Santachiara, Franco Valzania, Nilla Viani. Erano inoltre presenti in qualità di referenti per specifiche aree specialistiche: Silvia Chiesa, Alessandro De Fanti, Clodoveo Ferri, Cristina Mussini, Danio Somenzi. Per la Segreteria Scientifica della CF AVEN erano presenti: Silvia Borghesi, Lisa Daya, Lidia Fares, Roberta Giroldini, Bettina Marconi, Anna Zuccheri, Antonia Delbue e Wania Tantone. La riunione si è tenuta il 28 gennaio 2014 alle ore presso la Sala della Quercia del Padiglione Ziccardi della AUSL di Reggio Emilia con il seguente ordine del giorno: I. Presentazione della nuova e della Segreteria Scientifica II. Criteri per la definizione della stesura del nuovo Regolamento per la CF AVEN III. Definizione del calendario delle prossime riunioni IV. Nuovi broncodilatatori per il trattamento della BPCO: valutazione in collaborazione con la CRF e le altre Commissioni del Farmaco di Area Vasta V. Recepimento delle decisioni assunte dalla CRF nel periodo settembre novembre 2013 VI. Proposte di argomenti da affrontare nel primo trimestre 2014 VII. Varie ed eventuali Inizia la discussione degli argomenti all ordine del giorno: I. Presentazione della nuova e della Segreteria Scientifica La Dr.ssa Riccò, confermata nel ruolo di Presidente della CF AVEN, introduce la riunione di insediamento della nuova Commissione del Farmaco AVEN, la cui composizione è stata variata nel rispetto delle nuove funzioni che dovrà esercitare: infatti la Regione ha chiesto di mettere in atto una riorganizzazione dell attività delle Commissioni del Farmaco delle tre Aree Vaste allo scopo di garantire un maggiore coinvolgimento dei clinici prescrittori nell approfondimento di specifici argomenti e di monitoraggio dell applicazione delle raccomandazioni su temi strategici di politica del farmaco. Pertanto, di concerto con le Direzioni Sanitarie dell Area Vasta Emilia Nord, è stato ridotto il numero dei componenti (da 33 agli attuali 25) mantenendo soprattutto la componente clinica internistica, i quattro Presidenti dei Nuclei Operativi Provinciali AVEN, un farmacista per ciascuna Provincia oltre al farmacista coordinatore del gruppo di lavoro AVEN dei Direttori di Farmacia, due MMG, un solo cardiologo ed un anestesista. Sono stati inoltre nominati cinque clinici specialisti in Nefrologia, Malattie Infettive, Salute Mentale, Pediatria e Reumatologia a cui verrà chiesta la consulenza per approfondimenti specifici. La attuale CF AVEN rimarrà in carica per tre anni. Tra i suoi compiti la CF AVEN ha quello di: - lavorare in modo coordinato e integrato con la Commissione Regionale del Farmaco (CRF) e con i gruppi di lavoro multidisciplinari regionali per specifiche tematiche al fine di rendere coerente ed efficiente il sistema di valutazione e selezione dei farmaci a livello regionale; - diffondere e promuovere l adesione alle decisioni della CRF, esplicitate nel PTR vincolante, e l implementazione delle linee di indirizzo validate a livello regionale ed elaborate da gruppi di lavoro su aree tematiche specifiche; - promuovere interventi per garantire il coinvolgimento capillare dei clinici utilizzatori nelle valutazioni del ruolo in terapia dei farmaci e per favorire percorsi e criteri omogenei di impiego e di offerta assistenziale. La Segreteria Scientifico-Organizzativa è composta almeno due farmacisti referenti per ciascuna Azienda che a rotazione e con specifiche suddivisioni di compiti contribuiranno allo svolgimento delle attività, uno dei - Segreteria Scientifica 1

2 Presidenti dei Nuclei Operativi Provinciali per il PT AVEN a turno e per competenza, tre farmacisti referenti per AVEN; il coordinatore della Segreteria Scientifica è la Dr.ssa Viani. La Segreteria Scientifica ha sede presso il Dipartimento Farmaceutico Interaziendale dell AUSL di Modena. Nell assolvere alle sue funzioni potrà collaborare con tutti i professionisti componenti della CF AVEN e/o dei gruppi di lavoro AVEN a seconda delle specifiche esigenze e degli argomenti trattati. Gli obiettivi e le composizioni della CF AVEN e della Segreteria Scientifico-Organizzativa sono riportate nella convenzione attuativa ai sensi dell art. 7.2 della deliberazione giunta regionale n. 927/2011 e dell art. 8 dell accordo quadro per la disciplina delle relazioni tra le Aziende Sanitarie dell Area Vasta Emilia Nord per la costituzione della Commissione del Farmaco dell'area Vasta Emilia Nord. In ottemperanza a quanto riportato nella convenzione attuativa ovvero la Commissione del farmaco AVEN è presieduta da un Presidente che viene nominato su proposta dei Direttori Sanitari Aziendali; è prevista anche la nomina di un vice-presidente, scelto dai membri della CF AVEN tra gli stessi componenti si propone di procedere alla nomina del vice- presidente della CF AVEN. Tutti i presenti concordano nel voler confermare nel ruolo di vice-presidente il Prof. Italo Portioli, che accetta. II. Criteri per la definizione della stesura del nuovo Regolamento per la CF AVEN La Dr.ssa Anna Maria Marata, coordinatrice della Commissione Regionale del Farmaco, illustra che il regolamento della CRF è in fase di revisione; pertanto si concorda di attenderne la versione definitiva e la sua pubblicazione per procedere ad aggiornare il regolamento della Commissione del Farmaco AVEN nel rispetto di quanto verrà stabilito dalla CRF. Pertanto, fino all'approvazione del nuovo regolamento operativo, rimarrà in vigore quello già adottato dalla precedente Commissione Farmaco dell'area Vasta operante a partire dall'anno III. Definizione del calendario delle prossime riunioni Si condivide con i presenti il calendario delle riunioni per il 2014, stabilendo di convocare la CF AVEN l ultimo martedì di ogni mese - tranne in casi particolari a Reggio Emilia. IV. Nuovi broncodilatatori per il trattamento della BPCO: valutazione in collaborazione con la CRF e le altre Commissioni del Farmaco di Area Vasta Obiettivo di questa valutazione è quello di prendere in esame i tre nuovi broncodilatatori con indicazione nel trattamento di mantenimento della broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) ai fini di formulare una proposta relativamente all inserimento/strategia di gestione da portare all attenzione della CRF. I tre farmaci sono: - indacaterolo, un beta2-agonista a lunga durata d azione (LABA) somministrabile una volta al giorno, disponibile in commercio da ottobre 2010; - aclidinio e glicopirronio, due antagonisti muscarinici a lunga durata d azione (LAMA) somministrabili aclidinio due volte al giorno e glicopirronio una sola volta al giorno; sono disponibili in commercio dalla primavera L autorizzazione all immissione in commercio è centralizzata EMA. In particolare: - Indacaterolo (Onbrez Breezhaler, Hirobriz Breezhaler ), 30 capsule da 150 mcg o 300 mcg + inalatore, Classe A RR, R03AC18. Indicazioni registrate: 1 terapia broncodilatatrice di mantenimento nell ostruzione del flusso aereo in pazienti adulti con BPCO. - Aclidinio (Eklira Genuair, Bretaris Genuair ), un erogatore di polvere Genuair da 60 dosi (ogni dose di 400 mcg contiene 322 mcg di aclidinio), Classe A,RR, R03BB05. Indicazioni registrate: 2 Trattamento broncodilatatore di mantenimento per alleviare i sintomi in pazienti adulti affetti da BPCO. - Glicopirronio (Seebri Breezhaler ), 30 capsule da 44 mcg + inalatore, Classe A RR, R03BB05. Indicazioni registrate: 3 Terapia broncodilatatrice di mantenimento per alleviare i sintomi in pazienti adulti con BPCO. Considerazioni della Segreteria Scientifica Attualmente in PTR ed in PT AVEN sono presenti formoterolo (a brevetto scaduto) e salmeterolo per la classe dei beta2-agonisti a lunga durata d azione (LABA) ed il tiotropio per la classe degli antagonisti muscarinici a lunga durata d azione (LAMA); possiedono le seguenti indicazioni registrate: - LAMA: aclidinio, glicopirronio e tiotropio sono registrati unicamente per il trattamento di mantenimento della BPCO; - LABA: per indacaterolo l uso nella BPCO rappresenta l unica indicazione approvata, mentre salmeterolo e formoterolo sono autorizzati anche per il trattamento dell asma, in associazione con un corticosteroide - Segreteria Scientifica 2

3 inalatorio, oltre che per il trattamento della BPCO. Si riporta di seguito una tabella riassuntiva delle indicazioni dei LABA disponibili: P. a. Asma* BPCO Salmeterolo Formoterolo Sì Terapia sintomatica prolungata degli stati broncospastici Sì Trattamento a lungo termine dell'ostruzione bronchiale reversibile in pazienti con BPCO. Sì Terapia di mantenimento e profilassi del broncospasmo in pz Sì con asma bronchiale. Prevenzione e trattamento del broncospasmo in pazienti con Profilassi del broncospasmo indotto da allergeni, da sforzo o da broncopneumopatie ostruttive, con o senza enfisema. freddo o prima di un'inevitabile esposizione ad allergene noto. Indacaterolo No Sì terapia broncodilatatrice di mantenimento nell ostruzione del flusso aereo in pazienti adulti con BPCO. * nel trattamento dell asma i LABA devono essere utilizzati esclusivamente in associazione ad un corticosteroide inalatorio (DDL AIFA aprile 2011). La CF AVEN ha già valutato indacaterolo nelle riunioni del 02 ottobre 2012 e del 28 maggio 2013, esprimendo in entrambe parere negativo ad inviare alla CRF una richiesta di valutazione (vedi i relativi verbali). Di seguito sono riportate, in sintesi, le motivazioni di tale decisione: - l esito primario degli RCT che hanno valutato l efficacia di indacateolo è rappresentato da un esito surrogato (effetti sul FEV1 a valle della somministrazione a 12 settimane); - la frequenza ed il tempo alla comparsa delle riacutizzazioni (rilevanti dal punto di vista clinico) sono stati valutati in 2 RCT (studi INHANCE ed INVOLVE), in cui indacaterolo è stato confrontato con placebo e solo indirettamente con tiotropio e fluticasone. Né la frequenza né la gravità delle riacutizzazioni si sono ridotte, ma si è allungato in modo statisticamente significativo con indacaterolo il tempo alla comparsa della prima riacutizzazione; - non sono emersi dati tali da indicare un possibile vantaggio dall uso di indacaterolo rispetto agli altri LABA in termini di profilo di sicurezza; - gli altri 2 LABA disponibili salmeterolo e formoterolo sono indicati anche nel trattamento dell asma (in associazione con un corticosteroide inalatorio, ICS), mentre indacaterolo è autorizzato solo per il trattamento della BPCO. Nonostante indacaterolo, glicopirronio ed aclidinio non siano presenti in PTR né in PT AVEN, l analisi dei consumi (flussi AFO ed AFT) dimostra che sono comunque prescritti a livello regionale. In particolare per quanto riguarda indacaterolo, che è in commercio ormai da 3 anni, i consumi sono in costante aumento (+ 22% rispetto al 2012) mentre si riducono quelli di formoterolo, il primo LABA disponibile e attualmente l unico a brevetto scaduto. ATC p.a. AFO anno 2013 di cui DD AFT 10 mesi 2013 N DDD 2013 Diff. 13/12 (%) % n. DDD gen-ott 13 Diff. 13/12 (%) Totale consumi (DDD) Totale spesa 2013 ( ) Diff. 13/12 R03AC - AGONISTI SELETTIVI DEI BETA2-ADRENERGICI SALMETEROLO ,8 92% , % FORMOTEROLO ,6 65% , % INDACATEROLO ,1 73% , % R03BB - ANTICOLINERGICI TIOTROPIO % , % ACLIDINIO GLICOPIRRONIO % Segreteria Scientifica 3

4 La seguente tabella riporta un confronto tra posologia e costi del trattamento con i broncodilatatori long acting attualmente disponibili in commercio: P. a. U.P. per confezione Posologia nella BPCO salmeterolo 60 dosi 50 mcg 50 mcg BID 405 euro formoterolo 60 cps 12 mcg + erogatore mcg BID euro** Costo/anno (sulla base del prezzo al pubblico) indacaterolo 30 cps 150 mcg o 300 mcg + erogatore Breezhaler Dose racc.: 150 mcg QD Dose max.: 300 mcg QD 434 euro ** formoterolo (a brevetto scaduto): il costo è stato calcolato considerando il prezzo di riferimento riportato nelle Liste di trasparenza (aggiornamento 15 gennaio 2014) 4 P. a. U.P. per confezione Posologia nella BPCO tiotropio 30 cps 18 mcg + erogatore Handihaler 18 mcg QD 616 euro aclidinio 60 dosi 322 mcg + inalatore Genuair 322 mcg BID 558 euro glicopirronio 30 cps 44 mcg + erogatore Breezhaler 44 mcg QD 584 euro Costo/anno (sulla base del prezzo al pubblico) Analisi delle evidenze a. Indacaterolo Dalla ricerca bibliografica condotta nella banca dati Medline a non sono stati reperiti nuovi RCT (con dimensioni di almeno pazienti e durata di almeno 12 settimane) che abbiano valutato indacaterolo in monoterapia nel trattamento della BPCO rispetto alle valutazioni già effettuate dalla CF AVEN (v. verbali delle riunioni del 02 ottobre 2012 e del 28 maggio 2013). Sono state reperite, nella banca dati Cochrane Library b, alcune revisioni sistematiche (RS): al fine della presente analisi sono state selezionate solamente quelle che hanno anche valutato tra gli outcome le riacutizzazioni, esito clinicamente rilevante, oltre agli effetti sui parametri spirometrici. In sintesi: Revisioni sistematiche Rodrigo et al e Chung et al : entrambe le RS hanno incluso tutti i principali RCT che hanno valutato l efficacia di indacaterolo, già presi in esame nelle precedenti valutazioni del farmaco (studi INVOLVE, INHANCE; INLIGHT-2, INSIST ed INTENSITY). Tali studi sono stati gli unici inclusi nella revisione di Rodrigo et al. Principali risultati delle revisioni sistematiche selezionate: - Indacaterolo vs placebo (Chung et al): indacaterolo è risultato superiore al placebo in termini di effetti sul FEV1. La differenza media è risultata di +160 ml. Solo uno studio ha valutato la frequenza delle esacerbazioni a 1 anno. La differenza relativa rispetto a placebo era statisticamente significativa a favore di indacaterolo solo per il dosaggio più alto valutato (600 mcg QD, posologia non autorizzata). - Indacaterolo vs altri broncodilatatori a lunga durata d azione: la differenza nel FEV1 a valle a 12 settimane tra indacaterolo ed un altro LABA è risultata statisticamente significativa a favore di indacaterolo e pari a ml; rispetto a tiotropio la differenza sul parametro spirometrico è risultata non statisticamente significativa. Per quanto riguarda le riacutizzazioni, sono state effettivamente valutate solo nella RS di Rodrigo et al, come frequenza di riacutizzazioni: non sono emerse differenze statisticamente significative tra indacaterolo e gli altri LABA o il tiotropio. Revisione sistematica di Wang et al : la RS ha incluso per indacaterolo gli studi INVOLVE, INHANCE ed INLIGHT-2. Il rischio relativo di riacutizzazioni e di riacutizzazioni gravi è risultato significativamente ridotto con indacaterolo rispetto al placebo (rispettivamente, OR 0,82; 95% CI 0,69-0,97 e OR 0,42; 95% CI 0,21-0,83). Tuttavia la differenza in termini assoluti era di modeste dimensioni (riacutizzazioni: 2,8%; riacutizzazioni gravi: 1,9%). Inoltre, come gli stessi autori della revisione riportano nelle conclusioni, i risultati potrebbero essere influenzati dal fatto che negli studi che hanno valutato indacaterolo era permessa la prosecuzione della terapia con corticosteroidi e quindi non è stato possibile valutare l effetto del LABA da solo; inoltre in nessuno studio le riacutizzazioni sono state valutate come esito primario. Revisione sistematica Cochrane (2012) 8 : inclusi entrambi gli studi che hanno confrontato indacaterolo verso tiotropio (INHANCE ed INTENSITY). Di questi solo lo studio INHANCE ha valutato le riacutizzazioni. La a Stringa utilizzata per la ricerca nella banca dati Medline: RCT: keywords: "indacaterol" [Supplementary Concept] AND copd ; Filters activated: Randomized Controlled Trial b Stringa utilizzata per la ricerca nella Cochrane Library: indacaterol AND copd - Segreteria Scientifica 4

5 metanalisi non ha evidenziato differenze statisticamente significative tra indacaterolo e tiotropio nel rischio relativo di avere almeno una riacutizzazione (OR 0,92, 95% CI 0,66 1,28). b. Aclidinio La registrazione di aclidinio in Europa si è basata principalmente sui dati provenienti da: un RCT di fase III (ATTAIN) (studio principale); 9 due studi di supporto (ACCORD COPD I e ACCORD COPD II); 10,11 due studi a lungo termine: LAS-MD 36 (estensione di ACCORD I) e LAS-MD 35, entrambi durati 52 settimane. 12,13 Di seguito si riportano le caratteristiche ed i risultati dei principali RCT registrativi (studi ATTAIN, ACCORD COPD I e ACCORD COPD II). Studio ATTAIN E un RCT multicentrico, doppio cieco, della durata di 24 settimane che ha valutato l efficacia e la sicurezza di aclidinio 200 mcg BID (280 pz) oppure 400 mcg BID (272 pz) verso placebo (276 pz) in pazienti adulti (età > 40 aa) con diagnosi di BPCO moderata-grave (secondo i criteri definiti dalle LG GOLD), fumatori correnti o ex fumatori (> 10 pacchetti-anno). E stata sospesa la terapia con broncodilatatori long acting, mentre era permesso di proseguire la terapia con salbutamolo al bisogno (da sospendere entro 6 h prima delle visite); corticosteroidi per via inalatoria o teofillina SR; corticosteroidi sistemici (a dosi equivalenti a 10 mg/die o 20 mg a giorni alterni di prednisone); ossigeno terapia (durata < 15h/die). L esito primario di efficacia era rappresentato dalla variazione di un parametro spirometrico (FEV1 a valle) a 24 settimane dall inizio del trattamento; la frequenza delle riacutizzazioni è stata valutata come esito secondario. La dimensione del campione è stata calcolata per rilevare una differenza di FEV1 a valle tra aclidinio e comparator di 90 ml (+ 240ml). Di seguito sono riassunti i principali risultati: Esito primario: effetti sul FEV1 a valle della somministrazione a 24 settimane Popolazione ITT Aclidinio 200 mcg BID (n=277) Aclidinio 400 mcg BID (n=269) Placebo (n=273) vs baseline della FEV1 a valle a 24 sett. (ml) [SE] 26 [+16] 55 [+16] -73 [+16] mcg/400mcg vs placebo (ml) [95% CI] [60 140] In rosso sono riportati i risultati statisticamente significativi. 128 [80-170] Entrambi i dosaggi di aclidinio sono risultati superiori a placebo in termini di effetti sulla funzionalità polmonare. La differenza nel FEV 1 a valle rispetto al placebo alla 24 settimana è stata di 99 ml con la dose di 200 mcg BID (95%IC [60-140]) e di 128 ml con la dose di 400 mcg BID (95%IC [80-170]). Tali differenze seppur statisticamente significative sono clinicamente rilevanti (>100 ml) solo per la dose di 400 mcg BID. Frequenza riacutizzazioni (esito secondario): la frequenza relativa delle riacutizzazioni (di qualunque gravità) per paziente/anno è risultata inferiore con aclidinio verso placebo anche se il risultato è al limite della significatività statistica: Aclidinio 200 mcg BID (n=277) Aclidinio 400 mcg BID (n=269) Placebo (n=273) Riacutizzazioni per pz/anno 0,43 0,40 0,60 Rate Ratio [95% CI] 200 mcg/400mcg vs P 0,72 [0,52-0,99] 0,67 [0,48-0,94] In rosso sono riportati i risultati statisticamente significativi Tuttavia occorre tenere presente che: - nello studio è stata arruolata una bassa percentuale di pazienti con più di una riacutizzazione nell anno precedente (34,7%); - la frequenza di riacutizzazioni/anno per paziente nei bracci trattati con i farmaci attivi era simile a quella del braccio placebo (differenza: -0,2 riacutizzazioni per paziente/anno con aclidinio verso placebo). Studi ACCORD COPD I e ACCORD COPD II Si tratta di 2 RCT in doppio cieco, multicentrici, di disegno sovrapponibile che hanno confrontato aclidinio (200 mcg BID o 400 mcg BID) verso placebo in pazienti con BPCO. I criteri d inclusione e le caratteristiche della popolazione al baseline erano sostanzialmente sovrapponibili a quelli dello studio ATTAIN. L esito primario di efficacia era rappresentato dalla variazione del FEV1 a valle a 12 settimane dall inizio del trattamento. - Segreteria Scientifica 5

6 Di seguito sono riassunti i principali risultati: Effetti sul FEV1 a 12 settimane (esito primario di efficacia): in entrambi gli studi i dosaggi valutati di aclidinio sono risultati superiori a placebo in termini di funzionalità polmonare. ACCORD I ACCORD II Popolazione ITT A 200 mcg BID (n=184) A 400 mcg BID (n=190) Placebo (n=185) A 200 mcg BID (n=183) A 400 mcg BID (n=177) Placebo (n=182) vs baseline della FEV1 a valle a 12 sett. (ml) [SE] 61 [+15] 99 [+15] - 25 [+15] 43 [+15] 64[+16] - 8[+15] [95% CI] 200 mcg/400mcg vs 86 P [40-130] 124 [80-160] 51 [10-90] In rosso i risultati statisticamente significativi; su fondo giallo quelli clinicamente rilevanti 72 [30-120] Le differenze nei valori di FEV1 seppur statisticamente significative sono tuttavia risultate clinicamente rilevanti solo in uno studio (ACCORD COPD I) per la dose di 400 mcg BID. Studi a lungo termine: LAS-MD-36 e LAS-MD-35 LAS-MD-36 (estensione a 52 settimane dello studio ACCORD COPD I): 12 lo studio ha arruolato i pazienti (n=289) che avevano completato lo studio ACCORD COPD I. Il disegno dello studio prevedeva che i pazienti in trattamento con aclidinio proseguissero con farmaco attivo (Gruppo A) mentre i pazienti in trattamento con placebo (Gruppo B) venissero randomizzati in cieco ad aclidinio (200 mcg BID o 400 mcg BID). LAS-MD-35 (52 settimane): 13 RCT (605 pz) multicentrico, doppio cieco in pazienti con diagnosi certa di BPCO che ha valutato aclidinio (200 mcg BID o 400 mcg BID) verso placebo. I due studi presentavano criteri d inclusione e caratteristiche della popolazione al baseline sostanzialmente sovrapponibili a quelli degli studi precedentemente descritti. L esito primario per entrambi era la sicurezza di aclidinio nel lungo periodo, tuttavia il report di EMA 14 riporta e commenta esclusivamente i risultati in termini di variazione verso baseline del FEV1 a valle (esito secondario). Risultati di sicurezza studi LAS-MD-36 e LAS-MD-35: la riacutizzazione della sintomatologia della BPCO è stato l evento avverso più frequentemente descritto, che ha causato la sospensione del trattamento nella maggioranza dei pazienti. Gli eventi avversi sia di tipo anticolinergico (più frequenti: stipsi, infezioni delle vie urinarie e secchezza delle fauci) sia di tipo cardiovascolare sono stati riportati in percentuali < 5% sia per la dose da 200 mcg BID che per quella da 400 mcg BID Risultati di efficacia: LAS-MD-36: - Gruppo A: alla 64 settimana (12 sett + 52 sett) i pazienti che hanno mantenuto il trattamento con aclidinio hanno conservato un miglioramento del parametro spirometrico (FEV1 a valle) pari a 69 ml (200 mcg BID) e 56 ml (400 mcg BID); - Gruppo B: alla 64 settimana (12 sett + 52 sett) i pazienti randomizzati ad aclidinio successivamente (alla fine dello studio ACCORD COPD I) hanno ottenuto un miglioramento del FEV1 pari al gruppo A alla 24 settimana; successivamente solo i pazienti trattati con aclidinio 400 mcg BID riuscivano a conservare un miglioramento (FEV1) pari a 69 ml. LAS-MD-35: A partire dalla prima settimana e fino alla 52 l effetto di broncodilatazione di aclidinio è stato evidente con entrambi i dosaggi (200 mcg BID e 400 mcg BID) anche se di entità maggiore per il dosaggio più alto, così come il miglioramento in termini di variazione del FEV1 verso il basale. A partire dalla 24 settimana è stato osservato un progressivo declino del FEV1 per entrambi i gruppi di trattamento. Secondo il CHMP tale comportamento del parametro spirometrico sarebbe imputabile al progressivo declino naturale che caratterizza la BPCO. c. Glicopirronio La registrazione di glicopirronio si è basata principalmente sui risultati di 2 RCT di fase III (GLOW 1 e GLOW 2), durati rispettivamente 26 e 52 settimane e condotti in pazienti con BPCO da moderata a grave. 15 Nello studio GLOW 1 16 sono stati randomizzati 822 pazienti a ricevere glicopirronio 50 µg/die o placebo. Lo studio GLOW 2 17 ha randomizzato pazienti a glicopirronio 50 µg/die oppure placebo o tiotropio 18 µg/die (quest ultimo in aperto una volta al giorno). In entrambi gli studi, l obiettivo primario era quello di dimostrare la superiorità di glicopirronio rispetto al placebo in termini di FEV1 a valle a 12 settimane dall inizio del trattamento; le riacutizzazioni sono state valutate tra gli esiti secondari. In entrambi gli studi la dimensione campionaria è stata calcolata per rilevare una differenza di FEV1 a valle tra glicopirronio e comparator di 120 ml, valore ritenuto clinicamente rilevante. Di seguito sono riassunti i principali risultati: Effetti sul FEV1: In tutti e due gli studi registrativi il glicopirronio è risultato superiore al placebo in termini di funzionalità polmonare, misurata tramite il FEV1 a valle alla 12 settimana dall inizio del trattamento: - Segreteria Scientifica 6

7 GLOW 1 GLOW 2 Glyc 50 µg/die (N= 534) Placebo (N=260) Glyc 50 µg/die (N= 525) Placebo (N=268) Tio. 18 µg/die (N=268) FEV1 trough alla 12 a sett (ml) (LS mean [±SE]) 1408± ± ± ± ±170 G vs Pl (ml) [95% CI] 108 [79-137] 97 [65-130] 83 [46-121] Nello studio GLOW 2 il miglioramento del FEV1 verso placebo con glicopirronio è stato simile a quello osservato con tiotropio. In tutti i casi, le differenze seppur statisticamente significative sono risultate inferiori a 120 ml, valore minimo di variazione del FEV1 ritenuto percepibile da un paziente secondo l ipotesi dello studio. Riacutizzazioni: in entrambi gli studi si osserva una riduzione della frequenza di riacutizzazioni moderate (che richiedono il trattamento con cortisonici sistemici o antibiotici) con il glicopirronio rispetto al placebo e nello studio GLOW 1 anche di quelle gravi (che richiedono ospedalizzazione). Nello studio GLOW 2 anche per il tiotropio rispetto al placebo si osserva una riduzione della frequenza relativa delle riacutizzazioni (moderate o gravi) che non risulta statisticamente significativa (RR: 0,80, IC95%: 0,59-1,01). Occorre tenere presente che in entrambi gli studi sono stati arruolati: prevalentemente pazienti con BPCO di grado moderato (>60%), pazienti con una bassa frequenza di riacutizzazioni/anno (<1). Inoltre, entrambi gli studi non avevano una potenza sufficiente per rilevare una differenza statisticamente significativa su questo esito. Discussione: Durante la valutazione delle evidenze disponibili per i 3 farmaci valutati, sono emerse le seguenti considerazioni: l indicazione autorizzata ne prevede l uso in pazienti con BPCO da moderata a grave; negli studi che hanno valutato indacaterolo poco meno della metà dei pazienti arruolati aveva una BPCO grave, mentre negli studi che hanno valutato i LAMA (aclidinio e glicopirronio) tale percentuale scendeva al di sotto del 40%; in tutti gli studi l esito primario di efficacia è stato un esito spirometrico (FEV 1 a valle ad un tempo predefinito): si tratta di un esito surrogato e non è chiaro quale significato clinico attribuire a variazioni relativamente piccole seppur statisticamente significative (fino a 100 ml) del FEV 1 ; i nuovi farmaci non sembrano comportare vantaggi rispetto a quelli da più tempo disponibili in termini di effetti sui parametri spirometrici: nei pochi studi di confronto diretto (indacaterolo verso salmeterolo ed indacaterolo verso tiotropio) la differenza rispetto al confronto in termini di effetti sul FEV 1 o era nulla (verso tiotropio) oppure, se osservata (verso LABA), seppur statisticamente significativa era inferiore a 100 ml e quindi considerata non clinicamente rilevante; quando valutata, la frequenza delle riacutizzazioni (esito clinicamente rilevante) era uno degli esiti secondari. Occorre inoltre sottolineare che in tutti gli studi considerati i pazienti arruolati avevano un basso rischio di riacutizzazioni (meno di una all anno); pertanto la riduzione del rischio relativo di riacutizzazioni dimostrata rispetto al confronto (e correlata, di fatto, ad un allungamento del tempo alla prima riacutizzazione) rimane di difficile interpretazione e trasferibilità; nella maggior parte degli studi i nuovi broncodilatatori sono stati confrontati con placebo e solo indirettamente con un altro trattamento attivo, pur essendo disponibili già da tempo per la classe dei LABA salmeterolo e formoterolo e, per la classe dei LAMA, il tiotropio; i risultati delle metanalisi sono coerenti con i dati che emergono dagli studi; l uso di indacaterolo al posto degli altri LABA disponibili comporta un aumento del costo/terapia considerati i prezzi al pubblico; dall analisi della letteratura non emergono vantaggi significativi a favore di aclidinio e glicopirronio rispetto a tiotropio, ma dal confronto dei prezzi al pubblico si registra una differenza di circa terapia/anno a favore di glicopirronio e aclidinio; occorre inoltre rilevare che tiotropio perderà il brevetto nel settembre 2015; analizzare il device e le modalità di somministrazione non hanno fatto emergere rilevanti differenze ai fini della compliance alla terapia; l analisi dei consumi regionali di indacaterolo, aclidinio e glicopirronio dimostra che la loro prescrizione sul territorio è in aumento malgrado non siano presenti in PTR ed in PT AVEN. A partire da quest ultima considerazione, si ritiene opportuno dovere adottare dei nuovi criteri per la loro valutazione che non si limitino al solo inserimento o meno in PT AVEN, in quanto il loro impatto sulla prescrizione territoriale non risulta essere influenzato dalla presenza o meno nel PT AVEN e/o PTR. - Segreteria Scientifica 7

8 Pertanto pare opportuno che il lavoro di analisi delle evidenze sia la base di un attività più ampia della Commissione verso i clinici utilizzatori; in questo senso le proposte che la CF AVEN può portare avanti sono: incontri della CF AVEN con i clinici prescrittori di AVEN (pneumologi, internisti, MMG) al fine di confrontarsi sulla documentazione scientifica valutata e condividere gli indirizzi terapeutici sul trattamento sintomatico di mantenimento nella BPCO; l orientamento della CF AVEN è quello di: 1. confermare il parere non favorevole sull inserimento in PT di indacaterolo già espresso dalla CF AVEN a ottobre 2012 e maggio 2013, in quanto in assenza di vantaggi dimostrati verso gli altri LABA in commercio, presente un costo/terapia superiore; 2. per quanto riguarda aclidinio e glicopirronio, occorre discutere sulla effettiva necessità/opportunità di disporre di tali molecole anche in considerazione della perdita del brevetto di tiotropio; 3. promuovere a livello locale iniziative di informazione/formazione utilizzando come base il materiale predisposto per la discussione in Commissione; 4. valutare le attuali modalità distributive sul territorio regionale. Tali proposte verranno inviate alla CRF. Bibliografia 1. Onbrez Breezhaler, Hirobriz Breezhaler. Riassunto delle caratteristiche del prodotto. Fonte: FarmaDati [accesso: gennaio 2014] 2. Eklira Genuair, Bretaris Genuair. Riassunto delle caratteristiche del prodotto. Fonte: FarmaDati [accesso: gennaio 2014] 3. Seebri Breezhaler. Riassunto delle caratteristiche del prodotto. Fonte: FarmaDati [accesso: gennaio 2014] 4. AIFA: Liste di trasparenza farmaci equivalenti.aggiornamento del 15 gennaio [accesso: gennaio 2014] 5. Chung CH et al. Indacaterol for Chronic Obstructive Pulmonary Disease: Systematic Review and Meta-Analysis. PLoS ONE 8(8): e doi: /journal.pone Wang J et al. Effect of long-acting beta-agonists on the frequency of COPD exacerbations: a meta-analysis. J Clin Pharm Ther 2012; 37: Rodrigo GJ et al. Comparison of Indacaterol With Tiotropium or Twice-Daily Long-Acting b -Agonists for Stable COPD. A Systematic Review Chest 2012; 142: Chong J et al. Tiotropium versus long-acting beta-agonists for stable chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 9. Art. No.: CD DOI: / CD pub2. 9. Jones PW et al. Efficacy and safety of twice-daily aclidinium bromide in COPD patients: the ATTAIN study. Eur Respir J 2012;40: Kerwin EM et al. Efficacy and Safety of a 12-week Treatment with Twice-daily Aclidinium Bromide in COPD Patients (ACCORD COPD I) COPD 2012;9: Rennard SI et al. ACCORD COPD II: A Randomized Clinical Trial to Evaluate the 12-Week Efficacy and Safety of Twice-Daily Aclidinium Bromide in Chronic Obstructive Pulmonary Disease Patients. Clin Drug Investig Dec;33(12): Anthony D Urzo et al. One-year extension study of ACCORD COPD I: safety and efficacy of two doses of twice-daily aclidinium bromide in patients with COPD. COPD 2013 Aug;10(4): Gelb AF et al. Long-term safety and efficacy of twice-daily aclidinium bromide in patients with COPD. Respir Med Dec;107(12): Eklira Genuair (aclidinuim). Assessment report. Procedure No. EMEA/H/C/ May 2012 [accesso: gennaio 2014]] 15. Seebri Breezhaler. Assessment report. Procedure No.: EMEA/H/C/ EMA/CHMP/508029/ August 2012 [accesso: gennaio 2014] 16. D Urzo A et al. Efficacy and safety of once-daily NVA237 in patients with 3. moderate-to-severe COPD: the GLOW1 trial. Respiratory Research 2011; 12: Kerwin E et al. Efficacy and safety of NVA237 versus placebo and 4. tiotropium in patients with moderateto-severe COPD over 52-weeks: The GLOW2 study. Eur Respir J. 2012; 40: V. Recepimento delle decisioni assunte dalla CRF nel periodo settembre novembre 2013 Si riportano di seguito le decisioni assunte dalla CRF nel periodo settembre novembre 2013 al fine di analizzarle e deciderne in merito. - Tapentadolo (Palexia ), 30 compresse a rilascio prolungato (RP) da: 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg e 250 mg, Classe A, Ricetta non ripetibile (RNR), Tab. IID Legge 49/2006; utilizzabile nella terapia del dolore con sigla TDL su ricetta (legge 12/01 e succ.), N02AX06 Indicazione registrata e valutata: trattamento, negli adulti, del dolore cronico severo che può essere trattato in modo adeguato solo con analgesici oppioidi. La CRF ha valutato il farmaco esprimendo parere NON favorevole all inserimento in PTR in quanto non si evince alcun vantaggio clinico aggiuntivo in termini di efficacia e sicurezza rispetto agli analgesici oppioidi già - Segreteria Scientifica 8

9 disponibili. Le ragioni del parere espresso sono riportate in dettaglio nella scheda di valutazione di tapentadolo (Documento PTR n. 186) pubblicata sul sito Saluter c Viene osservato che un parere sostanzialmente sovrapponibile era già stato espresso anche dalla CF AVEN, che aveva valutato tapentadolo nella riunione del 19 marzo Si decide, pertanto, di recepire la decisione assunta dalla CRF: Si decide di recepire il parere espresso dalla CRF confermando il PARERE NON FAVOREVOLE all inserimento in PT AVEN di tapentadolo. - Tossina botulinica di tipo A (onabotulinumtoxina, Botox ), 1 flaconcino da 100 U Allergan di tossina botulinica di tipo A, peso molecolare 900 kda, uso i.m., classe H OSP (medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa, utilizzabile esclusivamente in ambiente ospedaliero o in struttura ad esso assimilabile), M03AX01 Indicazione valutata: sollievo sintomatico in pazienti adulti che soddisfano i criteri diagnostici per emicrania cronica (cefalee di durata 15 giorni al mese di cui almeno 8 giorni con emicrania) e che hanno mostrato una risposta insufficiente o sono intolleranti ai farmaci per la profilassi dell emicrania. A settembre 2013, la CRF ha espresso parere favorevole all allargamento delle indicazioni per cui la tossina botulinica A è inserita in PTR al trattamento di pazienti adulti con emicrania cronica. Le valutazioni che hanno condotto a tale decisione sono illustrate in esteso nella scheda di valutazione della Tossina botulinica di tipo A e di tipo B (Documento PTR n. 187)d pubblicata sul sito Saluter che prende in esame le formulazioni delle due tossine disponibili. Si decide di recepire il parere della CRF ovvero di allargare le indicazioni per cui la tossina botulinica di tipo A è inserita in PT AVEN al sollievo sintomatico in pazienti adulti che soddisfano i criteri diagnostici per emicrania cronica (cefalee di durata 15 giorni al mese di cui almeno 8 giorni con emicrania) e che hanno mostrato una risposta insufficiente o sono intolleranti ai farmaci per la profilassi dell emicrania, secondo i criteri riportati nel Doc. PTR n La prescrizione mediante apposita scheda (Doc. PTR n. 188)e - e la somministrazione del farmaco sono riservati ai Centri cefalea di III livello individuati dalla Regione Emilia Romagna. - Rivaroxaban (Xarelto ), compresse rivestite 15 mg e 20 mg, classe A RRL, PHT, monitoraggio AIFA mediante la nuova Piattaforma web, B01AF01. La CRF ha incluso in PTR le seguenti indicazioni: a. Prevenzione dell ictus ed embolia sistemica nei pazienti adulti affetti da fibrillazione atriale non valvolare con uno o più fattori di rischio, come insufficienza cardiaca congestizia, ipertensione, età 75 anni, diabete mellito, pregresso ictus o attacco ischemico transitorio (GU n. 202 del 29 agosto 2013); b. Trattamento della TVP e della Embolia Polmonare e prevenzione delle recidive di TVP ed EP nell'adulto. Si decide di recepire il parere della CRF ovvero di includere in PT AVEN entrambe le nuove indicazioni: - profilassi del cardioembolismo in pazienti con FANV (Documento PTR n. 182) f. La prescrizione dovrà avvenire utilizzando il PT Regionale dei NAO nella fibrillazione atriale non valvolare (Doc. PTR n.183) g ; - Trattamento della TVP e della EP e prevenzione delle recidive di TVP ed EP nell'adulto nel rispetto di quanto riportato nel Doc. PTR n. 189; la prescrizione dovrà avvenire compilando oltre che il PT-AIFA, anche un PT regionale che sarà vincolante per l erogazione diretta del farmaco (Doc. PTR n. 190). - Pirfenidone (Esbriet ), 63 o 252 capsule da 267 mg, H RNRL (medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa, da rinnovare volta per volta, vendibile al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri e di specialisti pneumologo), L04AX05, Monitoraggio AIFA (Nuova piattaforma web AIFA). Indicazioni registrate e valutate: trattamento di fibrosi polmonare idiopatica (Idiopathic Pulmonary Fibrosis IPF) da lieve a moderata negli adulti. Si decide di recepire il parere della CRF ovvero il PARERE FAVOREVOLE ad includere pirfenidone in PT AVEN. La prescrizione è riservata ai Centri di Pneumologia che rispondono alle caratteristiche individuate dalla CRF, nel rispetto dei criteri di eleggibilità dei pazienti al trattamento e di sospensione dello stesso definiti dalla Commissione e riportati nella scheda CRF del pirfenidone (Doc. PTR n.193). - Denosumab (Prolia ), 1 siringa preriempita 60 mg/ml, A RNRL, M05BX04, Piano terapeutico, PHT, Monitoraggio AIFA (Nuova piattaforma web AIFA). A seguito dell inserimento del denosumab nella Nota AIFA 79, la CRF ha effettuato nella riunione del 10 ottobre 2013, una rivalutazione delle evidenze disponibili a supporto dell efficacia di denosumab nel trattamento dell osteoporosi postmenopausale, confermando l inserimento in PTR del farmaco per l impiego in donne in postmenopausa che rispondano ai seguenti requisiti: 1. pregresse fratture osteoporotiche vertebrali o di femore oppure c Tapentadolo. Scheda di valutazione. Documento PTR n Settembre d Tossina botulinica (tipo A e B). Scheda di valutazione. Documento PTR n Settembre e Scheda regionale per la prescrizione di Onabotulinumtoxin A nella profilassi della emicrania cronica. Documento PTR n Settembre f Gruppo di lavoro multidisciplinare. Documento di indirizzo sul ruolo dei nuovi anticoagulanti orali (NAO) nella prevenzione del cardioembolismo nel paziente con fibrillazione atriale non valvolare. Assessorato alla Sanità e Politiche Sociali Regione Emilia Romagna, luglio g Piano terapeutico regionale per Dabigatran e Rivaroxaban nella fibrillazione atriale non valvolare (aggiornamento settembre 2013) Segreteria Scientifica

10 2. alto rischio di fratture (T-score < - 4 oppure T-score < - 3 con uno dei seguenti fattori di rischio: storia familiare di fratture vertebrali e/o di femore, artrite reumatoide e altre connettiviti, pregressa frattura osteoporotica al polso, menopausa prima dei 45 anni di età, terapia cortisonica cronica); e che non abbiano risposto a un precedente trattamento con gli altri farmaci della Nota 79 o che non li abbiano tollerati. La prescrizione del denosumab resta riservata ai centri di medicina interna, reumatologia ed endocrinologia individuati dalla Regione Emilia-Romagna così come l erogazione continuerà ad essere in esclusiva distribuzione diretta. La prescrizione dovrà avvenire compilando il registro di monitoraggio AIFA. La scheda di valutazione aggiornata relativa a denosumab è disponibile sul sito Saluter (Doc. PTR n. 165). h La CF AVEN decide di recepire la decisione della CRF. - Stronzio ranelato (Protelos, Osseor ), 28 buste di granulato per uso orale da 2 g, A Nota AIFA 79, RRL, M05BX03. Indicazioni registrate e valutate: Trattamento dell'osteoporosi severa nelle donne in postmenopausa ad alto rischio di fratture per ridurre il rischio di fratture vertebrali e dell'anca. Trattamento dell'osteoporosi severa negli uomini adulti che presentano un aumentato rischio di frattura. La decisione di prescrivere il ranelato di stronzio deve essere basata su una valutazione dei rischi globali del singolo paziente. Con Nota Informativa Importante di AIFA concordata con EMA (maggio 2013), le indicazioni terapeutiche dei medicinali a base di ranelato di stronzio sono state limitate al trattamento dell osteoporosi severa nelle donne postmenopausali o nei maschi con elevato rischio di frattura, in presenza di determinate condizioni. Inoltre, a causa di un aumento del rischio di eventi cardiovascolari, sono state formulate restrizioni sull utilizzo del farmaco e controindicazioni: AIFA ha introdotto il vincolo della prescrizione da parte di centri specializzati esperti in osteoporosi, individuati dalle Regioni e uno specifico piano terapeutico (G.U. del 19/09/2013 n. 220). Alla luce di queste decisioni la CRF, nella riunione del 10 ottobre 2013, ha vincolato la prescrizione del farmaco allo specifico template AIFA, rilasciato dai centri regionali già autorizzati per la prescrizione della teriparatide e del denosumab. Successivamente - con ulteriore provvedimento - AIFA ha eliminato il PT (G.U. 295 del 17 dicembre 2013) ed incluso il farmaco in Nota 79, definendo gli specialisti cui è riservata la prescrizione del farmaco. Il 10 gennaio 2014 il Comitato di Farmacovigilanza di EMA (PRAC) dopo una rianalisi dei dati di safety relativi a ranelato di stronzio ha giudicato il rapporto beneficio/rischio non più favorevole e ha raccomandato la revoca dell autorizzazione alla commercializzazione del farmaco. i Tale parere deve ancora essere ratificato dall autorità regolatoria. Considerata la situazione in divenire anche dal punto di vista regolatorio, pare opportuno sospendere il recepimento in attesa della decisione definitiva della autorità regolatoria. Dal punto di vista operativo, ci si attiene all indicazione regionale di mantenere il Piano Terapeutico dei centri autorizzati per la prescrizione di ranelato di stronzio nelle limitate casistiche ancora ammesse. Resta da chiarire se il MMG può, sulla base del PT, trascrivere su ricetta SSN la prescrizione di ranelato di stronzio. - Retigabina (Trobalt ), 21 compresse rivestite da 50 mg o 100 mg, 84 compresse rivestite da: 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg o 400 mg, N03AX21, classe A RR, Piano Terapeutico, PHT, Monitoraggio AIFA (Nuova piattaforma web AIFA). Indicazioni registrate e valutate: trattamento aggiuntivo delle crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria negli adulti di età pari o superiore ai 18 anni affetti da epilessia. La CRF ha valutato retigabina nella riunione del 10 ottobre 2013, esprimendo parere non favorevole all inserimento in PTR sottolineando che l eventuale impiego di retigabina si configura come ultima opzione terapeutica in pazienti selezionati che non hanno risposto a tutti gli altri antiepilettici add-on disponibili in PTR o non li hanno tollerati. Singole richieste, corredate da specifica relazione clinica, potranno essere presentate alle CF di AV per una autorizzazione caso per caso. Al fine di assicurarne il monitoraggio, l erogazione del farmaco dovrà avvenire tramite esclusiva erogazione diretta. La ragioni di tale decisione sono illustrate in esteso nella Scheda di valutazione del farmaco (Documento CRF n. 194)j. La CF AVEN aveva valutato retigabina nella riunione del 04 luglio 2013, giungendo a conclusioni analoghe. Pertanto si decide di recepire il parere della CRF, confermando il PARERE NON FAVOREVOLE all inserimento in PT AVEN di retigabina. - Midazolam soluzione per mucosa orale (Buccolam ) 4 siringhe preriempite da 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg o 10 mg, N05CD08, classe A Nota AIFA 93/RRL, Tab. II sezione E Legge 49/2006, PT-AIFA (Template AIFA). h Scheda di valutazione del medicinale Denosumab (aggiornamento ottobre 2013). i PRAC recommends suspending use of Protelos/Osseor (strontium ranelate). Recommendation by PRAC to be considered by CHMP for final opinion. EMA/10206/ January j Scheda di valutazione del medicinale Retigabina (ottobre 2013) Segreteria Scientifica

11 Indicazioni registrate e valutate: Trattamento di crisi convulsive acute prolungate, in bambini e adolescenti (da 3 mesi a <18 anni); il farmaco deve essere usato solo da genitori/persone che prestano assistenza in pazienti che abbiano ricevuto una diagnosi di epilessia. La CRF ha valutato midazolam soluzione per mucosa orale nella riunione del 10 ottobre 2013, esprimendo parere favorevole all inserimento in PTR. Si decide di recepire il parere espresso dalla CRF ovvero il PARERE FAVOREVOLE all inserimento di midazolam soluzione per mucosa orale in PT AVEN nel rispetto delle indicazioni previste dalla Nota AIFA 93. Come stabilito dalla CRF, la prescrizione dovrà avvenire mediante PT AIFA rilasciato e rinnovato dalle U.O. di Pediatria, Neuropsichiatria infantile e Neurologia. La prescrizioni successive alla prima, in corso di validità del Piano Terapeutico, potranno essere effettuate dai PLS. L erogazione è riservata alla distribuzione diretta. - Fidaxomicina (Dificlir ), 20 compresse rivestite da 200 mg, classe H OSP, A07AA12, Scheda di Monitoraggio su template AIFA Indicazioni registrate e valutate: Trattamento negli adulti delle infezioni da Clostridium difficile (CDI Clostridium difficile infections) note anche come diarrea associata a C. difficile (CDAD C. Difficile associated diarrhoea). La CRF ha espresso parere negativo all inserimento in PTR. Le ragioni di tale decisione sono riportate in esteso nella scheda di valutazione del farmaco (Documento PTR n. 195) k. Si decide di recepire il PARERE NON FAVOREVOLE espresso dalla CRF. - Inibitore della C1-esterasi da plasma umano nanofiltrato (Cinryze ), 2 flaconcini di polvere da 500 U + solvente per soluzione iniettabile, classe A RR, Piano Terapeutico su Template AIFA, PHT, B06AC01 Indicazioni registrate e valutate: a. Trattamento e prevenzione pre-procedura di attacchi di angioedema in adulti e adolescenti con angioedema ereditario (AEE). b. Prevenzione di routine di attacchi di angioedema in adulti e adolescenti, con attacchi gravi e ricorrenti di angioedema ereditario (AEE), intolleranti o insufficientemente protetti dai trattamenti di prevenzione orali, o in pazienti non adeguatamente gestiti con il trattamento acuto ripetuto. La CRF ha valutato il C1-INH nanofiltrato nella riunione del 14 novembre 2013, aggiornando contestualmente la scheda di valutazione relativa ai farmaci per l angioedema ereditario (C1 esterasi inibitore da plasma umano, icatibant). Di seguito sono riportate le conclusioni di tale valutazione: La CRF, in considerazione del fatto che questo prodotto è l unico ad avere l indicazione supportata da evidenze derivate dagli studi clinici sia per la profilassi a lungo termine, sia per le profilassi pre-procedura, esprime parere favorevole all inclusione del farmaco C1- INH-nf in PTR per tali indicazioni. Inoltre per garantire, quando necessario, la continuità terapeutica ha deciso di renderlo disponibile anche per il trattamento dell episodio acuto di AEE. Il farmaco dovrà essere prescritto mediante la compilazione da parte dei Centri autorizzati del Piano Terapeutico cartaceo AIFA (template AIFA). I Centri autorizzati sono gli stessi già definiti per la prescrizione degli altri prodotti per il trattamento dell AEE. Le ragioni che hanno portato a tale decisione sono illustrate per esteso nell aggiornamento del Documento relativo a: "Farmaci con indicazione nel trattamento e/o profilassi degli attacchi acuti di angioedema ereditario (AEE): inibitori della C1 Esterasi (da plasma umano) ed Icatibant" (Documento PTR n. 141), l a cui si rimanda. La CF AVEN decide di recepire il PARERE FAVOREVOLE all inserimento del C1-INH nanofiltrato (C1-INH nf) in PT AVEN in accordo con quanto definito nel Doc. PTR n Poiché nell ambito di AVEN è stato definito un percorso per l erogazione dei farmaci per l angioedema ereditario (vedi verbale della riunione della CF AVEN del 26 giugno 2012) anche il C1-INH nf dovrà essere prescritto ed erogato nell ambito di tale percorso. - Ossicodone + naloxone (Targin ), 28 compresse a rilascio prolungato (RP) da: 5 mg + 2,5 mg, 10 mg + 5 mg, 20 mg + 10 mg, 40 mg + 20 mg, A RNR, Tab II sezione D della Legge 49/2006, N02AA55 Indicazioni registrate e valutate: Dolore severo che può essere adeguatamente gestito solo con oppioidi analgesici. L antagonista oppioide naloxone è aggiunto per contrastare la stipsi indotta dall oppioide, bloccando l azione dell ossicodone a livello dei recettori oppioidi del tratto gastrointestinale La CRF ha valutato l associazione precostituita a rilascio prolungato di ossicodone + naloxone nella riunione del 14 novembre 2013 esprimendo parere negativo all inserimento in PTR. Le ragioni di tale decisione sono riportate in esteso nella scheda di valutazione del farmaco (Documento PTR n. 196). m La CF AVEN aveva già valutato l associazione nelle riunioni del 21/06/2011 e del 04/09/2012 non ritenendo di richiederne la successiva valutazione da parte della CRF (vedi i relativi verbali). Pertanto si decide di recepire il parere della CRF confermando il PARERE NON FAVOREVOLE già espresso relativamente all inserimento in Prontuario della associazione precostituita di ossicodone + naloxone. k Scheda di valutazione del medicinale Fidaxomicina (novembre 2013). l Farmaci con indicazione nel trattamento e/o profilassi degli attacchi acuti di angioedema ereditario (aee): inibitori della C1 Esterasi (da plasma umano) ed Icatibant. Documento PTR n. 141 [aggiornamento novembre 2013] m Scheda di valutazione dei medicinali Ossicodone e Naloxone (novembre 2013) Segreteria Scientifica