REPORT HTA REGIONALE. Decisioni CTR Data riunione: 17/04/2012 fd. Decisione: Inserito

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1 REPORT HTA REGIONALE Decisioni CTR Data riunione: 17/04/2012 fd Decisione: Inserito CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO PRINCIPIO ATTIVO: Indacaterolo maleato NOME COMMERCIALE: Onbrez Breezhaler e Hirobriz Breezhaler DITTA PRODUTTRICE: Novartis Farma spa E Chiesi Farmaceutici FORMULAZIONE: 30 capsule da 150 µg polvere per inalazione + inalatore Prezzo: 35,75 30 capsule da 300 µg polvere per inalazione + inalatore Prezzo: 35,75 ATC: R03AC18 CATEGORIA TERPAEUTICA: Agonisti selettivi dei recettori beta-2 adrenergici CLASSE: A REGISTRO AIFA: no Criteri di eleggibilità: n.a. MODALITA PRESCRITTIVE: Ricetta Ripetibile (RR 10 volte in 6 mesi) INDICAZIONE MINISTERIALE: indicato come terapia broncodilatatrice di mantenimento nell ostruzione del flusso aereo in pazienti adulti con broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO). DATA REGISTRAZIONE EMA: 30/11/2009 REGISTRAZIONE FDA: 07/01/2011 (Arcapta Neohaler ) DATA AIC: 31/08/2010 Nota AIFA: no MECCANISMO D AZIONE E POSOLOGIA L indacaterolo maleato è un agonista parziale dei recettori beta 2 adrenergici.gli effetti farmacologici di tale classe recettoriale sono in parte attribuibili alla stimolazione dell adenil-ciclasi intracellulare, enzima che catalizza la conversione dell adenosin trifosfato (ATP) in 3, 5 -adenosin monofosfato ciclico (AMPc) e l aumentato livello di AMPc provocano il rilassamento della muscolatura liscia bronchiale. Pertanto, quando utilizzato per via inalatoria, l indacaterolo agisce localmente a livello polmonare come broncodilatatore. Il prodotto vanta rapida insorgenza d azione e lunga durata. La somministrazione di indacaterolo, utilizzato nella popolazione adulta di soggetti affetti da Broncopneumopatia Cronica Ostruttiva (BPCO), deve avvenire inalando, mediante apposito erogatore fornito insieme con il farmaco, il contenuto di una capsula da 150 µg. Tuttavia, il dosaggio giornaliero può essere aumentato, secondo parere medico, fino a 300 µg (in un unica somministrazione): tale posologia ha dimostrato di fornire un ulteriore beneficio per quanto riguarda la dispnea, in particolare nei soggetti affetti da patologia grave. Per quanto concerne le popolazioni speciali si fa presente che nei pazienti anziani non è richiesto nessun aggiustamento nel dosaggio, nonostante la concentrazione plasmatica massima e l esposizione sistemica complessiva aumentino con l età. Nessun aggiustamento posologico è richiesto in soggetti con insufficienza renale né 1

2 con insufficienza epatica da lieve a moderata, mentre non sono disponibili dati riguardanti pazienti con insufficienza epatica grave [1], [2]. INQUADRAMENTO DELLA PATOLOGIA La BPCO è caratterizzata da una persistente limitazione al flusso aereo (ostruzione bronchiale), che è solitamente evolutiva ed associata ad un aumentata risposta infiammatoria cronica delle vie aeree e del polmone a particelle nocive o gas. Le riacutizzazione e le eventuali comorbidità contribuiscono ad aggravare lo stato globale del paziente. L ostruzione cronica bronchiale è causata in parte dalle alterazioni a carico delle piccole vie aeree (bronchiolite ostruttiva) e in parte dalla distruzione parenchimale (enfisema). L infiammazione cronica causa dei cambiamenti strutturali e il restringimento delle piccole vie aeree. La distruzione del parenchima polmonare, determinata anche dai processi infiammatori, porta alla riduzione della forza di retrazione elastica polmonare. L insieme di queste alterazioni riduce la capacità delle vie aeree a mantenersi pervie durante la fase espiratoria. Il test funzionale per misurare l entità dell ostruzione bronchiale è la spirometria. La BPCO è una delle principali cause di morbilità e mortalità nel mondo, comportando un costo economico e sociale ingente e sempre crescente. I dati di prevalenza della malattia sembrano essere piuttosto variabili e si stima una percentuale inferiore al 6%. Ad ogni modo si deve considerare che la patologia risulta essere sotto-stimata e sotto-diagnosticata [3]. LINEE GUIDA DI TRATTAMENTO ESISTENTI Le linee guida GOLD (Global Iniziative for Chronic Obstructive Lung Disease) riportano indacaterolo come opzione terapeutica per la broncodilatazione in pazienti con BPCO (livello di evidenza A), descrivendolo come un farmaco a lunga durata d azione (24 ore) che migliora significativamente la VEMS (Volume Espiratorio massimo nel I secondo o FEV1). Le stesse linee guida disegnano un ampio panorama terapeutico per la BPCO, anche in relazione ai diversi stadi di gravità della patologia, che spazia da i beta 2 agonisti (tra quelli a lunga durata d azione indichiamo formoterolo e salmeterolo, con evidenza A), agli anticolinergici (tiotropio, analogo ad indacaterolo per la durata d azione, evidenza A/B), ai corticosteroidi agli inibitori della fosfodiesterasi-4. Inoltre vengono spesso utilizzate associazioni di farmaci e trattamenti di supporto (mucolitici, antibiotici, ossigeno, etc). Tuttavia il farmaco a cui indacaterolo andrà, presumibilmente, a sostituirsi è tiotropio, in quanto entrambi i prodotti risultano avere una durata d azione di 24 ore [3]. ALTERNATIVE DISPONIBILI I trattamenti disponibili per la patologia in esame sono molteplici e volti a ridurre la sintomatologia e le riacutizzazioni, migliorare la tolleranza all esercizio fisico e la qualità della vita. Per i pazienti in stadio da moderato a grave è previsto l uso quotidiano di broncodilatatori a lunga durata d azione, mentre si possono impiegare associazioni di broncodilatatori che agiscono a diversi livelli, qualora i sintomi non siano altrimenti controllati: LABA (Long Acting beta 2 Antagonista) o LAMA (Long Acting Muscarinic Antagonist). I corticosteroidi per via inalatoria, in associazione a broncodilatatori a lunga durata d azione, sono raccomandati solo per pazienti gravi e con riacutizzazioni. Nella tabella sottostante vengono riportate le principali alternative, tenendo presente che indacaterolo si inserisce in un contesto terapeutico di mantenimento (preferenza di farmaci a lunga durata d azione). 2

3 FARMACO INSERITO IN NOTA PTORV PTORV Tiotropio si Nota limitativa: Nella BPCO prima di iniziare la terapia con beta- 2 agonisti e/o steroidi. Salmeterolo si Nota di indirizzo: Ad azione prolungata. Salmeterolo e formoterolo sono sostanzialmente equivalenti: le singole C.T. ne scelgano non più di uno sulla base delle indicazioni registrate, della documentazione scientifica disponibile e del costo per DDD o PDD. Formoterolo si Nota di indirizzo: Ad azione prolungata. Salmeterolo e formoterolo sono sostanzialmente equivalenti: le singole C.T. ne scelgano non più di uno sulla base delle indicazioni registrate, della documentazione scientifica disponibile e del costo per DDD o PDD. Salmeterolo/Fluticasone si nessuna Formoterolo/Budenoside si nessuna ANALISI DEGLI STUDI CLINICI Il programma sperimentale che ha condotto alla registrazione di indacaterolo si è basato sulle prove efficacia di 3 ampi studi registrativi di fase III: uno versus placebo, uno versus tiotropio e placebo e uno versus formoterolo e placebo (gli ultimi due verranno descritti di seguito). Inoltre è stato valutato il profilo a breve termine del farmaco mediante 3 piccoli studi, disegnati in cross-over [2]. DATI DI EFFICACIA Il primo studio è stato condotto in due step, infatti il disegno del trial comprendeva 2 fasi. Durante la prima fase, della durata di 2 settimane, era prevista la randomizzazione dei pazienti in 7 bracci di trattamento: 75, 150, 300 o 600 µg di indacaterolo una volta al giorno o 12 µg/2 volte die o placebo (tutti in doppio cieco) o 18 µg di tiotropio una volta al giorno in aperto (non era possibile mascherare il prodotto). La seconda fase, consecutiva alla prima, prevedeva la randomizzazione dei pazienti in 4 bracci: 150 µg di indacaterolo (n=416), 300 µg di indacaterolo (n=416), placebo (n=418) o 18 µg di tiotropio (n=418), che, a differenza degli altri farmaci, viene assegnato in aperto. Tutti i medicamenti vengono assunti una volta al giorno e la durata totale prevista era di 26 settimane. I principali criteri di inclusione sono stati: età 40 anni, storia di tabagismo (almeno 20 pacchetti di sigarette/anno) e diagnosi di BPCO di moderata/severa intensità, con valori di FEV1 dopo broncodilatatore < 80% e 30% del normale valore atteso e FEV1/FVC < 70%. L endpoint primario è stata la misurazione della FEV1, 24 ore dopo l assunzione del farmaco, a 12 settimane. Gli endpoints secondari prevedevano la misurazione dell indice di dispnea di transizione (TDI), lo stato di salute (misurato mediante il St Geoge s Respiratory Questionnaire, SGRQ) e le esacerbazioni. L analisi statistica utilizzata è stata quella dell intention-to-treat (ITT). Dei pazienti arruolati nella fase 2 dello studio il 77% dei soggetti hanno portato a termine lo studio (77% per il braccio di indacaterolo 150 µg, 82% per indacaterolo 300 µg, tiotropio 79% e placebo 69%). Alla settimana 26 si è rilevato un utilizzo di farmaci al bisogno per la sintomatologia della patologia in esame inferiore per indacaterolo rispetto al placebo e leggermente inferiore rispetto a tiotropio. I riultati dell endpoint primario evidenziano un miglioramento statisticamente significativo di tutti i bracci attivi versus placebo: infatti emerge un miglioramento della FEV1 di 180 ml per entrambi i bracci di indacaterolo e 140 ml per tiotropio (P<0,001 3

4 per tutti e 3 i bracci con trattamento attivo vs. placebo e P 0,01 per il confronto di superiorità di indacaterolo versus tiotropio). Inoltre si evidenzia il fatto che gli esami spirometrici dei pazienti che assumevano indacaterolo e tiotropio sono risultati essere sempre superiori se paragonati al gruppo del placebo e, alla settimana 26 si sono osservati degli incrementi, rispetto al basale di 290 ml (22%) per indacaterolo 150 µg, 290 ml (25%) per indacaterolo 300 µg, 250 ml (22%) per tiotropio e 70 ml (5%) per placebo. Per quanto riguarda gli endpoints secondari l indice di TDI di indacaterolo aumenta significativamente rispetto al placebo in tutti i momenti di rilevazione (P<0,001) ed inoltre si è riscontrata una differenza significativa tra indacaterolo 300 µg e tiotropio (P<0,05) alle settimane 4, 8 e 12; il punteggio totale di SGRQ diminuisce (ciò è indice di miglioramento) in entrambi i gruppi che assumevano indacaterolo (P<0,01), ma non rispetto al braccio di tiotropio. Per quanto concerne le esacerbazioni, rispetto al placebo, si riscontra una lieve diminuzione per indacaterolo 150 µg (P=0,044), ma non per gli altri due bracci attivi (indacaterolo 300 µg: P=0,125 e tiotropio: P=0,70) [4]. Un secondo RCT, di fase III, in doppio cieco, double dummy, è stato condotto randomizzando pazienti in 4 bracci di trattamento: indacaterolo 300 µg (n=437), indacaterolo 600 µg (n=428 di cui 425 hanno assunto il farmaco), 12 µg di formoterolo (n=435, di cui 434 trattati) o placebo (n=432). Indacaterolo veniva somministrato 1 volta al giorno, mentre formoterolo 2 volte/die. La durata di trattamento prevista era di 52 settimane. I criteri di inclusione erano gli stessi dello studio precedentemente descritto, mentre erano esclusi pazienti che avevano avuto infezioni del tratto respiratorio o ospedalizzazione per esacerbazione di malattia nei 6 mesi precedenti, assunzione di corticosteroidei orali o inalatori nel mese precedente o pregressa storia di asma. Inoltre, era possibile l assunzione di salbutamolo al bisogno, ma veniva richiesto al paziente di non assumerlo entro le 6 ore precedenti ad ogni visita. L endpoint primario dello studio prevedeva la misurazione di FEV1 rilevato 24 ore dopo la somministrazione del farmaco a 12 settimane. Gli endpoints secondari prevedevano la rilevazione della percentuale dei giorni in cui lo stato della malattia era scarsamente controllata (misurazione composita utilizzata negli studi registrativi di formoterolo, definita come il numero di giorni con un punteggio 2, su una scala che va da 0 a 3, in cui siano presenti almeno 2 tra i seguenti sintomi: tosse, affanno, produzione di espettorato e mancanza di fiato), punteggio SGRQ, TDI score, tempo della prima esacerbazione, indice BODE (indice di massa corporea, ostruzione, dispnea). L analisi di efficacia è stata effettuata sulla popolazione intention-to-treat (ITT) modificata: infatti sono stati esclusi 129 pazienti (7,4% dei randomizzati), a causa di non conformità rispetto alle GCP. l risultati dell endpoint primario rilevano un miglioramento statisticamente significativo nei valori di FEV1: si riscontra infatti una differenza di 170 ml tra i due bracci sperimentali versus il braccio del placebo (P<0,001) e di 100 ml di indacaterolo versus formoterolo (P<0,001). Viene segnalato che la differenza tra i valori di FEV1 è simile anche per le valutazioni spirometriche eseguite successivamente per quanto riguarda indacaterolo versus placebo, mentre è inferiore la differenza tra i volumi espirati dai pazienti afferenti al braccio formoterolo versus placebo. Per quanto concerne gli endpoints secondari: giorni di scarso controllo della malattia, tempo della prima esacerbazione e SGRQ si sono riscontrati degli miglioramenti significativi per entrambi i bracci di indacaterolo verso placebo, mentre non è stata registrata una differenza significativa tra indacaterolo e formoterolo. Il TDI score risulta aumentato significativamente per quanto riguarda indacaterolo contro placebo, mentre confrontando indacaterolo versus tiotropio risulta statisticamente significativo solo alla settimana 12 e non alla 52. Infine, l indice BODE risulta significativamente migliorato (indacaterolo e formeterolo versus placebo) e il consumo di salbutamolo al bisogno è diminuito tra indacaterolo e formoterolo (P<0,01 per indacaterolo 300 µg e P 0,001 per indacaterolo 600 µg) [5]. 4

5 Tabella 1(Appendice) DATI DI SICUREZZA Durante lo studio di confronto tra indacaterolo e tiotropio 3 pazienti sono morti (un paziente che assumeva tiotropio 150 µg è deceduto improvvisamente per insufficienza cardiaca, un altro paziente per effetti secondari ad aterosclerosi e un terzo, che assumeva tiotropio per una grave broncopneumonia acuta), anche se i decessi non sono stati correlati al trattamento. Gli eventi avversi a livello cardiaco hanno avuto un incidenza pari al 5,7% (di cui 1,7% seri) dei pazienti in entrambi i bracci sperimentali, al 5,6% (1,9%) nel gruppo tiotropio e 3,8% (1,4%) per il placebo e hanno portato ad un abbandono dello studio dell 1,4%, 1,0% e 1,4% dei pazienti rispettivamente. Alcuni tra gli eventi avversi riscontrati potrebbero essere tipici della classe farmacologica: tremori (0,5% in entrambi i bracci sperimentali), tachicardia (1.2% e 0,2% per indacaterolo 150 µg e 300 µg, 1,4% per tiotropio e 0,7% per placebo), secchezza delle fauci (4,6% per tiotropio e da 1,0 a 1,2% per gli altri 3 gruppi). Si è inoltre verificata la tosse, con un incidenza simile per tutti i bracci, della durata mediana di 6 secondi dopo la somministrazione, ma che non ha comportato abbandono del trial [4]. Durante lo svolgimento del secondo studio sono stati segnalati 8 decessi (di cui solo uno nel braccio indacaterolo morto per arresto cardiaco e che aveva interrotto il trattamento 3 giorni prima della morte per dispnea, probabilmente correlata al farmaco) nella fase di trattamento e 4 durante il follow-up. Si è inoltre registrato un peggioramento (da lieve a moderato nella maggior parte dei casi) dello stato di malattia e insorgenza di nasofaringite (da lievi a moderati per indacaterolo e formoterolo) in una percentuale di pazienti > 10% in tutti i bracci in studio. Per i bracci indacaterolo 300 µg e 600 µg, formoterolo e placebo si sono riscontrati tremori (0,2%, 1,9%, 1,2% e 0,5%) e tachicardia (0,9%, 0,7%, 0,5% e 1,2%), di cui due casi di grave entità: tremore in un paziente afferente al braccio del placebo e tachicardia striale in un soggetto che assumeva 600 µg di indacaterolo. E stata registrata poi l insorgenza di tosse persistente entro i primi 5 minuti dalla somministrazione. La tosse si è presentata nel 19,1% di ambedue i bracci sperimentali, 0,8% per formoterolo e 1,8% nel placebo. Ad ogni modo la tosse inizia dopo 15 secondi e persiste per un tempo mediano di 12 secondi, non è associata a broncospasmo né ad un aumento di abbandono del trial. Si sottolinea che, alla settimana 52, ad un ora dalla somministrazione dei trattamenti, si ha una differenza statisticamente significativa tra i valori di glucosio ematico nei soggetti che avevano assunto indacaterolo 600 µg rispetto ai pazienti trattati con placebo (P=0,033) [5]. STUDI IN CORSO Nel database statunitense sono inseriti numerosi studi che fanno riferimento ad indacaterolo, la maggior parte dei quali già conclusi, tra cui anche RCT che hanno valutato il farmaco per il trattamento dell asma [6]. Nell osservatorio italiano delle sperimentazioni cliniche sono inseriti 13 studi reativi ad indacaterolo di cui solo 1 risulta ancora aperto: un RCT in doppio cieco che testa indacaterolo versus tiotropio sulla funzionalità polmonare e la percentuale delle riacutizzazioni [7]. ALTRI REPORT DI HTA Lo Scottish Medicines Consortium ha espresso parere favorevole all utilizzo di indcaterolo per la terapia di mantenimento della BPCO all interno del proprio sistema sanitario, comprovandone l efficacia e accettando la stima di risparmio preventivata dalla Ditta produttrice a 5 anni, utilizzando il prodotto [8]. 5

6 L Agenzia francese ha assegnato ad indacaterolo un AMSR V, prevedendo per i farmaco un tasso di rimborsabilità del 65% [9]. Il NICE non si è ancora espresso in merito al farmaco. ANALISI ECONOMICHE STUDI DISPONIBILI In letteratura è presente uno studio economico [10] che ha investigato, in pazienti con BPCO, la costo-utilità di indacaterolo vs tiotropio vs salmeterolo con la prospettiva del SSN Tedesco. L analisi è stata sviluppata su una coorte di pazienti, durante un arco temporale di 3 anni utilizzando un modello di markov con 12 possibili stadi di salute; per la stima dei QALY invece si sono utilizzati i dati raccolti durante il trial di indacaterolo. Gli autori hanno sviluppato delle analisi di sensibilità univariate e multivariate probabilistiche per verificare la solidità dei risultati. Nel BaseCase indacaterolo è risultato essere dominante (meno costoso e più efficace) sia vs tiotropio sia vs salmeterolo, anche se erano piccolissime le differenze in termini di QALY. Le analisi univariate hanno mostrato una buona solidità dei risultati e anche nel peggior scenario possibile (cioè diminuzione del prezzo di salmeterolo del 30%) l ICER rimaneva sotto la soglia dei /QALY. Anche l analisi probabilistica ha mostrato buoni risultati infatti indacaterolo vs tiotropio rimane dominante nel 89,7% delle simulazioni e nel 77,8% vs salmeterolo. I limiti dello studio sono legati all impossibilità di valutare i pazienti che interrompono la terapia (anche se è presumibile che non differiscano tra i 3 gruppi) e nell utilizzo dei dati di efficacia di un trial clinico a 6 mesi che non necessariamente sono rappresentativi della reale efficacia del trattamento. UVEF sottolinea che quest ultimo limite è però comune alla maggior parte dei modelli presenti in letteratura. Infine si segnala che lo studio è stato finanziato dalla ditta produttrice di indacaterolo. Tabella 2(Appendice) COSTO DEL PRODOTTO E DELLE ALTERNATIVE ED IMPATTO ORGANIZZATIVO Tabelle dei prezzi Principio attivo Confezione Prezzo Pubblico Indacaterolo 30 cps 150 mg - 30 cps 300 mg 35,75-35,75 Tiotropio 30 cps 18 mcg 50,80 Salmeterolo/fluticasone 50/ dosi 41,22 6

7 Principio attivo Confezione Prezzo Pubblico Salmeterolo/fluticasone 50/250 57,75 Salmeterolo/fluticasone 50/500 75,59 Budesonide/formoterolo 320/9 60 dosi 65,70 Salmeterolo 60 dosi da 50 mcg 33,43 Formoterolo fumarato 60 cps 12 mcg 17,64 I farmaci sono tutti di fascia A per cui si considera il solo prezzo al pubblico Tabella dei Costi di trattamento annuali Principio attivo Dosaggio Costo die Convenzionata* Costo annuale Convenzionata* Indacaterolo 1 cps die da 150mg fino a un massimo di 300 mg die 1, tiotropio 1 cps die 1, Salmeterolo/fluticasone 50/100 1 dose BID 1, Salmeterolo/fluticasone 50/250 1 dose BID 1, Salmeterolo/fluticasone 50/500 1 dose BID 2, Budesonide/formoterolo 320/9 1 dose BID 2, Salmeterolo 1 dose BID 1, Formoterolo fumarato 1 dose BID 0,

8 * Per la convenzionata si è considerato uno sconto del 6% sul prezzo al pubblico al netto dell IVA per indacaterolo, tiotropio, salmeterolo/fluticasone 50/100, salmeterolo, del 9% per salmeterolo/fluticasone 50/250 e 50/500, budesonide/formoterolo e del 3,75% per formoterolo fumarato sul prezzo al pubblico al netto dell IVA L n 289, art 52 c.6. ANALISI DI IMPATTO SUL BUDGET Popolazione Target. La BPCO, in Italia interessa il 5% della popolazione generale [11] e quindi in Veneto, nel 2011, partendo da una popolazione di residenti è possibile stimare un numero massimo di casi di Non tutti i pazienti sono però diagnosticati e/o trattati per la malattia. Risulta, infatti, che il 36% dei casi venga diagnosticato e che 81% venga trattato [12] per un totale di casi effettivi pari a Analisi di Budget La Società Scientifica ha stimato una popolazione di pazienti con BPCO, trattati e diagnosticati, di il primo anno, fino a il quinto. Questi pazienti sono stati poi distribuiti in funzione della classe di severità della patologia, utilizzando i dati di letteratura [13,14], cioè 25,2% con malattia lieve, 45,3% moderata, 19,6% grave e 9,9% molto grave. Tabella A. Distribuzione dei pazienti totali con BPCO in funzione della severità della malattia Classe di severità Numero di pazienti Anno 1 Anno 2 Anno 3 Anno 4 Anno 5 Lieve Moderata Grave Molto Grave Indacaterolo viene utilizzato per i pazienti in classe di gravità moderata o grave. La Società scientifica ipotizza che il farmaco avrà una penetrazione sul mercato di circa 4,96% il primo 8

9 anno fino al 17,81% il quinto, ma solo nelle 2 fasce sopraccitate. Tabella B. Stima pazienti con indacaterolo. Classe di severità Numero di pazienti Anno 1 Anno 2 Anno 3 Anno 4 Anno 5 Moderata Grave Totale Il farmaco si ipotizza si andrà a sostituire, nei pazienti con BPCO moderata, a tiotropio, LABA e associazione fissa (LABA e corticosteroidi), mentre nei gravi solo agli ultimi 2. Indacaterolo ( 1,32 die) ha un costo superiore rispetto a formoterolo ( 0,72 die) e salmeterolo ( 1,24 die), ma un costo inferiore a tiotropio ( 1,72 die), che per durata d azione è il reale comparator e alle associazioni fisse ( 2,31-2,65 die). Nell analisi della Società Scientifica l introduzione di indacaterolo si traduce, per la Regione, in un risparmio di il primo anno fino ad un totale di circa in 3 anni. UVEF evidenzia che i dati dell analisi non sono sempre chiari. Gli studi di letteratura mostrano problemi di inappropriatezza prescrittiva [15] con un uso eccessivo dei farmaci in associazione fissa con corticosteroidi. Inoltre, indacaterolo ha un costo superiore solo a formoterolo e salmeterolo, mentre ha un costo inferiore rispetto agli altri comparator in particolare a tiotropio, farmaco con la stessa durata d azione. L introduzione di indacaterolo si può presumere che comporterà, presumibilmente, un risparmio nella spesa, variabile in funzione delle molecole cui si andrà a sostituire. Per completezza si riportano in tabella due scenari di confronto: uno in cui tutti i pazienti (numero degli stimati il terzo anno) vengano trattati con indacaterolo, l altro con tiotropio, che rappresenta l alternativa principale per indicazione e durata d azione. Tabella C. Stima impatto di Spesa UVEF. Principio attivo Costo medio annuale N Pazienti Costo Totale indacaterolo tiotropio Differenza indacaterolo tiotropio

10 In questo scenario l introduzione di indacaterolo si traduce in un risparmio sulla spesa regionale di quasi BIBLIOGRAFIA [1] Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Onbrez Breezhaler [2] (accesso: 30/03/2012) [3] Linee Guida GOLD, revisione 2011 [4] Donohue JF et al, Am J Respir Crit Care Med 2010; 182: [5] Dahl R et al, Thorax 2010 ; 65 : [6] (accesso: 11/04/2012) [7] (accesso: 11/04/2012) [8] (accesso: 30/03/2012) [9] (accesso: 30/03/2012) [10] Price et al Respiratory Medicine (11): [11] OSMED 2009 [12] Database Thales Cegedim, 2008 [13] Katz et al Farmacoeconomia e percorsi terapeutici (4): ; [14] Corrado et al Respiratory Medicine In press. [15]Delsole et al. I Supplementi di Politiche sanitarie. Supplemento n pag:

11 SINTESI La BPCO è una patologia caratterizzata da una persistente limitazione al flusso aereo (ostruzione bronchiale), che è solitamente evolutiva ed associata ad un aumentata risposta infiammatoria cronica delle vie aeree e del polmone a particelle nocive o gas. Indacaterolo è indicato come terapia broncodilatatrice di mantenimento nell ostruzione del flusso aereo in pazienti adulti con BPCO e viene somministrato una volta al giorno (150 µg) per via inalatoria. Le linee guida GOLD riportano il farmaco per il trattamento della BPCO con un livello di evidenza A. Le alternative possono essere molteplici: tiotropio,salmeterolo, formoterolo, salmeterolo/fluticasone e formoterolo/budenoside, tuttavia il farmaco a cui indacaterolo andrà, presumibilmente, a sostituirsi è tiotropio, in quanto entrambi i prodotti risultano avere una durata d azione di 24 ore. L efficacia e la sicurezza del farmaco sono stati testati mediante 3 ampi studi registrativi: uno versus placebo, uno versus tiotropio e placebo e uno versus formoterolo e placebo. I due studi il cui disegno prevedeva la presenza anche di un braccio di controllo attivo prevedevano gli stessi criteri di inclusione e lo stesso endpoint primario: misurazione di FEV1 rilevato 24 ore dopo la somministrazione del farmaco a 12 settimane. Per l RCT che ha valutato due dosaggi di indacaterolo versus tiotropio e placebo, l endpoint primario ha rilevato un incremento di 180 ml per indacaterolo 150 µg e 300 µg e di 140 ml per tiotropio (P<0,001 per tutti e tre i bracci verso placebo e P 0,01 per il confronto di superiorità di indacaterolo versus tiotropio). Per il secondo studio i risultati dell endpoint primario sono stati i seguenti: incremento di 170 ml per indacaterolo 300 µg e 600 µg rispetto al placebo e di 100 ml rispetto a formoterolo (P<0,001 per entrambi i confronti). Per entrambi gli studi sono stati valutati anche numerosi endpoints secondari (es. TDI index, SGRQ. Peggioramento dello stato di malattia etc.): generalmente indacaterolo è risultato migliore rispetto al placebo e non si sono evidenziate differenze significative rispetto ai due confronti attivi. I più frequenti eventi avversi sono stati: tachicardia, tremori, tosse e aumento di glucosio ematico. SMC ha espresso parere favorevole all utilizzo del farmaco e HAS ha assegnato un AMSR di V (tasso di rimborsabilità: 65%). In letteratura è presente un analisi farmacoeconomico completa che ha valutato la costoutilità di indacaterolo vs salmeterolo e vs tiotropio con prospettiva del SSN Tedesco. Indacaterolo con un orizzonte temporale a 3 anni si è mostrata nel BaseCase dominante rispetto ad entrambi. Le analisi di sensibilità univariate e multivariate hanno confermato i risultati. Indacaterolo ha un costo annuo superiore al solo formeterolo e salmeterolo ma inferiore alle associazioni fisse e a tiotropio. La BPCO interessa il 5% della popolazione italiana, ma solo il 36% dei casi sono diagnosticati e di quelli diagnosticati solo 81% sono trattati. In Veneto si può stimare un totale di casi. La ditta utilizzando i dati di letteratura che individuano la distribuzione dei pazienti in funzione delle classi di gravità e una percentuale di penetrazione sul mercato per il farmaco tra il 4,95% il primo e 17,81% il quinto ha stimato un numero di pazienti in trattamento variabile tra il primo e il quinto. Per questi si è ipotizzato che indacaterolo si sostituisca o a tiotropio o a LABA o a 11

12 LABA con corticosteroidi, per un risparmio compreso tra e di euro. UVEF sottolinea la poca chiarezza dell analisi, ma d altra parte evidenzia che il farmaco ha un costo superiore al solo salmeterolo e formeterolo (mentre è inferiore agli altri comparator) e che in Italia sembra molto alto il numero dei pazienti trattati con l associazione fissa. L introduzione di indacaterolo si può presumere che comporterà un risparmio nella spesa variabile in funzione delle molecole cui si andrà a sostituire. Ipotizzando che si sostituisca a tiotropio in pazienti si può stimare un risparmio sulla Spesa Regionale di

13 APPENDICE Tabella 1 Referenza n. pazienti, patologia, trattamenti Donohue JF et al, Am J Respir Crit Care Med 2010; 182: [4] Fase 2 dello studio pz. affetti da BPCO I 150 µg/die I 300 µg/die T 18 µg/die P (1v/die) Disegno/Fase RCT Fase III Doppio cieco + aperto (per T) Popolazione ITT Misura di esito primario FEV 1 a 24 ore dall assunzione del farmaco alla settimana 12 Risultati su outcome primario Incremento di 180 ml per I 150 µg e I 300 µg e di 140 ml per T (P<0,001 per tutti e tre i bracci verso placebo P 0,01 per il confronto di superiorità di I vs T) Jadad score* 3 Dahl R et al, Thorax 2010 ; 65 : [5] Durata trattamento: 26 settimane pz. affetti da BPCO I 300 µg/die I 600 µg/die F 12 µg/2 v. die P (1v/die) RCT Fase III Doppio cieco Double dummy Popolazione modificata ITT FEV 1 a 24 ore dall assunzione del farmaco alla settimana 12 Incremento di 170 ml per I 300 µg e I 600 µg rispetto al placebo e di 100 ml rispetto a formoterolo (P<0,001 per entrambi i confronti) 5 Durata trattamento: 52 settimane BPCO: broncopneumopatia cronica ostruttiva; I: indacaterolo; T: tiotropio; F: formoterolo; P: placebo; ITT: intention-to-treat *Jadad Scale: strumento per la verifica della qualità della pubblicazione; si basa sulla considerazione che i tre elementi principali che devono essere riportati per avere maggiori garanzie sulla buona qualità di uno studio clinico siano la randomizzazione, la condizione di doppia cecità, e la gestione dei drop-out. Si considerano buone le pubblicazioni che ottengono almeno 3 punti, mentre si considerano di scarsa qualità quelle che raggiungono un punteggio uguale o inferiore a due. 13

14 APPENDICE Tabella 2 Referenza Tipo di analisi e confronti Price et al [10] Analisi Costo-Utilità Modello di Markov Analisi di sensibilità Univariata e Probabilistica / indacaterolo vs tiotropio vs salmeterolo Nazione/ Punto di Vista Pazienti e Time Horizon Germania / SSN Pazienti con BPCO / 3 anni. Misura di efficacia Misura di costo Risultati QALY Costi diretti Sanitari Base Case: indacaterolo si è mostrato dominante sia vs tiotropio sia salmeterolo. Sensibilità Multivariata: indacaterolo vs tiotropio dominante nel 89,7% delle simulazioni e meno costoso e meno efficace nel 10,3%. Indacaterolo vs salmeterolo dominante nel 77,8% delle simulazioni, dominato nel 3%, meno costo e meno efficace nel 6%; nel restante 10,2% il risultato è incerto. 14