La vaccinazione anti-hpv nel maschio P. Bonanni

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1 La vaccinazione anti-hpv nel maschio P. Bonanni

2 La vaccinazione anti-hpv nel maschio Paolo Bonanni Dipartimento di Scienze della Salute DSS Università degli Studi di Firenze

3 Despite variations in methods, modeling studies are producing consistent conclusions: (1) vaccinating young girls against HPV is likely to be cost-effective; (2) vaccinating boys will most likely not be cost-effective in countries that can reach high coverage rates in girls, and (3) results are most sensitive to the duration of vaccine protection. However, results from analyses examining the effectiveness and costeffectiveness of vaccinating boys when coverage rates are low ( <80%) and catch-up strategies have reached conflicting conclusions

4 Vaccination of boys or additional where is the greatest benefit for cervical cancer prevention in Italy? Bonanni P 1, Gabutti G 2, La Torre G 3, Demarteau N 4 ESPID 2011, 7-11 June, The Hague

5 Results: Cervical cancer cases averted Table 1: Cervical cancer cases averted for the base case vaccination strategies Vaccination strategies Cervical cancer averted vs. no vaccination Primary vaccination cohort 70% 12 years old vaccinated 937 CC Catch up programs 70% 15 years old vaccinated 884 CC 70% 25 years old vaccinated 647 CC Boys vaccination (maximum potential benefit among 12 years old) Vaccinating 70% 12 years old boys 401 CC Maximum benefit of boys vaccination is more likely to be reached if: o Vaccinated boys preferentially mix with unvaccinated girls o Vaccinated boys have a large number of partners o The indirect vaccine efficacy is similar or higher than the direct efficacy 5

6 Conclusion For a fixed additional budget extending vaccination to more girls instead of boys is predicted to maximise the number of cervical cancer cases avoided. 6

7 I tipi virali 16 e 18 sono associati alla maggiore quantità di cancri HPV- correlati Cancro del collo dell utero Cancro Anale Cancro della Vagina Cancro della Vulva Cancro del Pene* Cancri Testa e Collo Cancro dell orofaringe Cancro della cavita orale HPV (tutti tipi) Prevalenza >99% 84% 70% 40% 47% 36% 23% Cancri 16/18 HPV % > 90% 80-90% > 90% > 80% > 95% > 95% Inoltre più del 90% dei condilomi genitali sono causati dai tipi 6 e 11 come quasi tutti i casi di Papillomatosi Respiratoria Ricorrente (RRP) 1 DE Vuyst Eur J Cancer 2009; 2 De Vuyst Int 7 J Cancer 2009; 3 Miralles-Guri J Clin Pathol 2009; Kreimer Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005; 5 von Krogh Eur J Dermatol 2001

8 BURDEN OF DISEASE DATI USA MMWR 2012 Su 33,369 cancri annuali USA HPV correlati 21,290 nelle femmine, 12,080 nei maschi: MMWR Aprile 2012 Primo posto - Cancro cervicale totale casi. Secondo posto cancro testacollo (2,370 femmine - 9,356 maschi) Cancro anale: più casi nelle femmine Il maschio viene affetto 4 volte in più dal cancro di testa e collo rispetto alle femmine 8

9 Impatto di HPV su entrambi i sessi: dati di incidenza in Europa MASCHI Nuovi casi/anno da HPV : Cancro del pene Cancro Anale Cancro testa-collo Per ogni due casi di cancro HPV /18 correlato nelle donne ce ne sarà 11,600* uno in 2,300* un maschio 2:1 55,000 FEMMINE Nuovi casi/anno da HPV : Cancro Vulvare & Vaginale Cancro Anale Cancro testacollo Cancro Cervicale Condilomi 335, ,000 Condilomi Sources: Forman et al 2012 Vaccine based on de Martel et al Lancet Oncol 2012 (cancers) and Hartwig et al. BMC Cancer 2012 (genital warts) ESTIMATES UK HPA 2007 AND GERMANY * Fonte: Annual number of new cancer cases calculated based on crude incidence rates from IARC database ( ) and population estimate Eurostat 2008; estimate Globocan 2008 for cervical cancer; published HPV prevalence rates were applied (for Europe, when available) 9

10 Prevalenza dell infezione da virus HPV nella popolazione maschile e femminile, nel corso della vita Mentre nella donna la prevalenza del virus è alta nei primi anni dopo l inizio dell attività sessuale, per poi scendere (linea rossa), nell uomo rimane elevata nel corso di tutta la vita (istogrammi verdi) Giuliano 11 A, et al. CEBP 2008 De Vuyst H et al. Eur J Cancer 2009; 45:

11 FIGO 2012 MSD Symposium Cancro ano-genitale L incidenza del cancro anale è in aumento del 2% annuo nella popolazione totale 2 L'incidenza più alta si verifica nella popolazione MSM e in pazienti HIV positivi 3 L incidenza del cancro del pene è sette volte maggiore nei soggetti infettati da virus HIV 4 L incidenza del cancro anale è 60 volte maggiore nei soggetti maschi infettati da virus HIV Hoots BE, et al. Int J Cancer 20009;124: , 2 Scholefield JH, et al Br J Surg 2005;92: , Johnson et al, Cancer 2004;101:281 8, 3 Palefsky J, Curr Opin HIV AIDS 2009;4:52-6, 4 Frisch M et al J Natl Cancer Instit 200;92: ; 5 Dolev et al AIDS 2008; 22: ; 6 De Panfilis et al Sex Trans Dis 2002; 29:

12 13 EFFICACIA VERSO LE LESIONI GENITALI ESTERNE NEL MASCHIO (GIULIANO ET AL.) Vaccino quadrivalente elevata efficacia clinica del 90.4 % sulle lesioni genitali esterne nei maschi anni Lesioni genitali esterne: condilomi genitali, lesioni neoplastiche peniene, perianali e perineali. Giuliano A., NEJM 364;5 - february 3, 2011

13 Efficacia del vaccino quadrivalente anti-hpv verso infezioni anali e lesioni intraepiteliali anali (AIN) di alto grado (Palefsky IM et al., 2011) Sottostudio dello studio di Giuliano et al. Analisi effettuata su un sottogruppo di 602 maschi omosessuali (In questa popolazione si ha una più alta incidenza) fra anni di cui 299 soggetti vaccinati. Follow-up di 2.5 anni. Efficacia contro AIN e cancri anali da HPV 6/11/16/18 77,5% 1 Efficacia verso AIN 2/3 da HPV 6/11/16/18 74,9% 1 Riassegnando i casi di coinfezione in base al tipo HPV presente in una precedente infezione l efficacia è del 92% Palefsky et al. HPV vaccine against anal HPV infection and AIN. NEJM Goldstone, 26th International Papillomavirus Conference.Montreal, Canada, July 3-8,

14 QUADRIVALENTE PROFILO DI EFFICACIA (RCP) (Popolazione Per-Protocol Naive ai tipi vaccinali) Popolazione Infezioni da HPV 6/11/16/18 Popolazione per-protocol Efficacia (%) 95% IC Efficacia post-hoc (%) CIN 2/ Donne anni VIN 2/3 100 VaIN 2/3 100 Condilomi genitali 99.0 Condilomi genitali 89.4 Maschi anni AIN AIN 2/ Donne anni CIN, LGE** 95.7 Kjaer SKK et al. Cancer Prev Res; The FUTURE I/II Study Group. BMJ 2010; Giuliano AR et al. N Engl J Med 2011, **LGE: Lesioni genitali esterni: include vulva, vagina neoplasia intraepiteliale (VIN e VaIN) e condilomi Ferris D presented at IPC 2010 congress Montréal, Canada 15

15 1.- Palefsky et al. HPV vaccine against anal HPV infection and AIN. NEJM. 2011

16 Scomparsa dei condilomi in donne <21 anni a 4 anni dall inizio della campagna vaccinale HPV Aggiornamento/Follow-up dello studio osservazionale di Donovan B et al. a 4 anni: risultati di vita reale in Australia. Riduzione di circa il 94% dei casi di condilomi nella popolazione vaccinata di donne con <21 anni dopo 4 anni Immunità di gregge evidenziata anche nei maschi dello stesso gruppo di età. In Australia la copertura vaccinale è fra il 70-80% e con le nuove indicazioni, includerà anche i maschi MSM (TIM R, CHEN M, ET AL. SEX TRANSM INFECT, OTTOBRE 2011)

17 Riduzione dell incidenza di condilomi in giovani donne in Danimarca (Primi dati Europei) Dati ottenuti dal registro nazionale di pazienti di Danimarca. Prima dell inizio della vaccinazione: incremento dei casi di condilomi annuo pari al 2%. Risultati: Nella popolazione di donne tra anni, dopo l inizio del programma vaccinale nel 2009 e con una copertura dell 85% (1 dose), i casi di condilomi sono quasi scomparsi Nei maschi non si è vista alcuna riduzione Baandrup et al. Significant Decrease in the Incidence of Genital Warts in Young Danish Women After Implementation of a National Human Papillomavirus Vaccination Program. Sex Transm Dis In press 18

18 IMPATTO DELLA VACCINAZIONE HPV NEGLI USA Riduzione delle diagnosi di condilomi anogenitali Femmine Maschi a) b Prevalenza di condilomi anogenitali per 1000 persone/anno, per gruppo di età tra ) gli iscritti nei piani sanitari assicurativi privati età : anni, (a) femmine e (b) maschi : periodo di monitoraggio Database Assicurativo MARKETSCAN Flagg, et al. AJPH

19 Prevention HPV-related Oropharyngeal Cancer No Screening available for early detection of Oropharyngeal cancer Medical and Public Health Need for prevention Incidence is increasing in men and women 3 Five-fold higher incidence in men 4,a Currently no preventive measure Unresolved issue Whether HPV vaccines will be able to prevent HPV-related head and neck cancers However Clinical trial not possible to perform due to the absence of an early marker Only population-based epidemiological studies will be able to address this issue in 1-2 decades Vaccine coverage have been foreseen by the scientific community as well as by the ECDC to have impact on incidence and mortality of more exploratory outcomes, such as head and neck cancers 1,2 1. European Centre for Disease Prevention and Control. Introduction of HPV vaccines in EU countries an update. Stockholm: ECDC; Brotherton JM et al. Expert Rev Anti Infect Ther Näsman et al. Int J Cancer Hartwig S et al. BioMed Central Cancer 2012

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21 Metodi dello studio Metodo Timing Cervicale Brush Ad ogni visita dello studio per 4 anni Orale Risciacquo/gargarism o 1 volta 4 anni dopo la vaccinazione Test HPV - SPF 10 PCR/DEIA/LiPA 25 version 1 (DDL Diagnostic Laboratory) Herrero R et al. PlosOne 2013;8:e68329

22 Efficacia vaccinale vs infezione da HPV16/18 - Full analysis cohort - Sito Gruppo Donne (n) Casi di infezione da HPV16/18 Efficacia vaccinale vshpv16/18 (95%CI) Orale Cervixce HPV Controllo HPV Controllo % ( ) 72.0% ( ) p = 0.04 Donne età anni all inclusione parte della full analysis cohort Efficacia valutata ~4 anni dopo la vacinazione nella coorte con campioni sia orali che cervicali disponibili Nelle stessa coorte, efficacia significativamente più elevata vs le infezioni orali da HPV16/18 rispetto alle infezioni cervicali da HPV 16/18 Manuscript Herrero R et al. PlosOne under 2013;8:e68329 review

23 Vaccinazione HPV dei maschi in UK dibattito in atto Importanza di vaccinare all età giusta (<13anni) Nuove indicazioni delle 2 dosifacilitano costo-efficacia dei maschi. I limiti della protezione di gregge HPV evidenza di causa di altre patologie HPV correlate anche il testa e collo con crescita del 15% ogni anno. Incremento incidenza cancro anale del 300% nei ultimi 40 anni in UK Discriminazione di una campagna solo per MSM Valutazione etica

24 Vaccinazione dei maschi: contro e pro Contro Profilo costo-efficacia inferiore a vaccinazione delle femmine; indicazioni ufficiali solo contro lesioni genitali esterne (condilomi) / difficoltà dimostrazione efficacia contro cancri testa-collo; mancanza dati su potenziale compliance all offerta Pro Efficace; maggiore compatibilità economica con abbassamento prezzi e riduzione dosi; carico di malattia non trascurabile; impatto su cancri prevalenti nel maschio plausibile anche se non dimostrabile mediante clinical trials; unica prevenzione possibile per patologie HPV-correlate nel maschio (no screening); vaccinazione gender-neutral più facile da assimilare ad altre vaccinazioni

25 L obiettivo della Sanità Pubblica Nazionale (e Regionale) deve essere rivisto La fattibilità è garantita da due fattori concomitanti: Le risorse (di budget e organizzative) liberate dalla schedula a 2 dosi La riduzione dei prezzi nell ultimo anno La strategia multi-coorte nasce dall esigenza di ridurre rapidamente la prevalenza del cancro cervicale e quella di gestire in modo razionale la domanda di prevenzione dei cittadini

26 Stima di riduzione del peso della malattia tumorale nei maschi e nelle femmine in Europa1 L inclusione dei maschi nei programmi nazionali di vaccinazione anti HPV, secondo lo studio di Marty et al., produrrebbe una importante ulteriore riduzione delle patologie HPV nei maschi in modo diretto, ma anche, in maniera indiretta, ulteriore riduzione nelle femmine Una vaccinazione universale migliorerebbe la compliance e le coperture anche nelle femmine. Vaccinazione delle ragazze/i di 12 anni versus solo le ragazze con un assunzione di copertura del 70% per entrambi e assunzione di protezione a lungo termine Laddove le coperture sono basse, l effetto di immunità di gregge ridurrebbe ancora di più il peso delle patologie. EU definition as : 26 countries (except Greece, Hungary, Luxembourg, and Romania) as well as 3 countries (Iceland, Norway and Switzerland) outside the EU Union 1.Marty et al. BMC Cancer 2013, 13:10 doi: /

27 RACCOMANDAZIONI INTERNAZIONALI: VACCINAZIONE DI ROUTINE DEI MASCHI NEL MONDO US_Advisory Committee in Immunization Practices (ACIP) (MMWR_23/12/2011) Vaccinazione universale (m+f) -Vaccinazione di routine per i bambini di 11 o 12 anni - + catch-up dai 13 ai 21 anni Australia_Pharmaceuticals Benefits Advisory Committee (PBAC) (19/12/2011) Raccomandazione positiva -Vaccinazione nelle scuole per i ragazzi di anni anni di catch-up per i ragazzi di anni Canada_National Advisory Committee on Immunization (NACI) (CCDR_Gennaio 2012) Raccomandazione Grado A - Vaccinazione per i maschi dai 9 ai 26 anni (vaccinazione di routine tra i 9 e i 13 anni) Nel mese di agosto 2011, l European Medicines Agency (EMA) ha dato parere positivo all estensione delle indicazioni del vaccino quadrivalente nei maschi fino a 26 anni

28 e in ITALIA? Ampio consenso della Comunità Scientifica April 2013 Documento di consenso sulla vaccinazione nel maschio Pubblicato su: BMC, SOLE 24 ore,sito della FGL Consensus conference Ginecologi GNV Ottobre 2013 Risultati presentati a Eurogin 2013 Condilomi: studo sull incidenza dei condilomi nelle femmine condotto da una rete di ginecologi dell AOGOI e dell ISS (GW2)- Lo studio GW3 è in corso. Metodologia pubblicata su Minerva ginecologica. A new surveillance gynaecological network to assess the incidence and prevalence of genital warts in the Italian female population: lessons learned Ginecologi Pubblicato a Settembre 2013 Studio di accettabilità nel maschio condotto a Brescia. HPV vaccination acceptability in young Boys. S Pecorelli et al Pediatri di famiglia Urologi, andrologi, dermatologi Agosto 2013 Luglio 2013 Consensus document sulla vaccinazione nel maschio publblicato sul sito della FIMP e distribuita on line e nei congressi Consensus Conference Pubblicatzione «Le malattie da HPV nei maschi» Nedhacom Study network di dermatologi una regione ha raccolto l incidenza dei condilomi nei maschi

29 Raccomandazioni del maschio in ITALIA? Nuovo calendario regionale con vaccinazione universale maschi 12enni in gratuità e chiamata attiva. DGR n. 958 del 20 Maggio Nuovo calendario regionale con vaccinazione universale maschi 12enni in gratuità e chiamata attiva. DGR n del 26 Agosto Altre Regioni parlano già di prossime estensioni

30 Commissione Tecnico-Scientifica Vaccini Verbale n. 1/ gennaio 2014

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32 Euro 300 Puglia: dalla strategia multicoorte alla vaccinazione universale / Offerta attiva Offerta attiva nelle 12 enni e 17 enni Offerta attiva 12 enni 12 enni F+M e nelle 25 enni

33 34 Il 39% del peso economico per patologie da HPV è a carico del maschio (Baio et al. ) 100% Peso economico delle patologie per sesso Femmina Maschio 31% 69% 52% 48% 61% 39% Cervicali Altre noncervicali Condilomi Totale per sesso

34 Razionale per la vaccinazione anti-hpv nel maschio Il Burden of Disease nel maschio è pari a circa 1/3 di tutti i cancri HPV correlati Circa il 50% dei condilomi genitali è a carico dei maschi Non esistono linee guida chiare per una diagnosi standardizzata di patologie HPV-correlate nel maschio La diagnosi dei tumori nei maschi avviene di solito ad un stadio avanzato di carcinoma, difficile di trattare La prevalenza del virus permane a livelli elevati nei maschi Se non vaccinato, il maschio rimarrà sempre un serbatoio del virus Il profilo di costo efficacia è drasticamente migliorato per l abbassamento dei costi del vaccino e la riduzione del numero di dosi per l adolescente (2 invece di 3) Per i maschi non esiste un programma di screening organizzato che consenta la diagnosi precoce come avviene invece per la prevenzione del cancro del collo dell utero 35

35 La spesa farmaceutica totale in Italia nel 2011 è stata pari a 26 miliardi di Euro (434 Euro pro capite), di cui il 75% a carico del Servizio Sanitario Nazionale. La spesa totale per vaccini è risultata pari a circa 310 milioni di Euro, cioè l 1,2% della spesa totale e il 2,5% di quella a carico del SSN. La spesa pro capite di tutti i vaccini è risultata pari a 5,05 Euro. Per avere un termine di paragone, la spesa pro capite per atorvastatina è risultata pari a 7,90 Euro, quella per gli inibitori di pompa protonica pari a 14,8 Euro. Si comprende quindi che la spesa farmaceutica sostenuta per l acquisto di tutti i vaccini rappresenta una minima frazione della spesa farmaceutica complessiva e come tale spesa non sia ragionevolmente comprimibile anche in epoca di difficoltà economiche rilevanti, come l attuale. Bonanni, Conversano et al. Rapporto Prevenzione 2013

36 Grazie per la vostra attenzione!!