FORME FARMACEUTICHE A RILASCIO MODIFICATO ORALE
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- Raimonda Scarpa
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1 FORME FARMACEUTICHE A RILASCIO MODIFICATO ORALE In relazione al rilascio del farmaco dalla forma farmaceutica è possibile definire due tipologie di sistemi: Forme farmaceutiche convenzionali Forme farmaceutiche per le quali il profilo di rilascio (e quindi di assorbimento) del principio attivo dipende esclusivamente dalle caratteristiche chimico-fisico del principio attivo e non dalle caratteristiche tecnologiche della formulazione. Forme farmaceutiche non convenzionali (forme a rilascio modificato) Forme farmaceutiche per le quali il profilo di rilascio (e quindi di assorbimento) del principio attivo dipende sia dalle caratteristiche chimico-fisico del principio attivo che dalle caratteristiche tecnologiche della formulazione. Il fattore determinante il profilo di assorbimento è la velocità di liberazione del principio attivo dalla forma farmaceutica.
2 Nelle forme farmaceutiche non convenzionali, il rilascio del farmaco può essere modificato in termini di : Velocità Il rilascio del farmaco può essere accelerato (Forme a rilascio rapido), come nel caso di farmaci poco solubili, o rallentato (Forme a rilascio prolungato), quando si vuole ridurre la frequenza delle somministrazioni. Tempo Il rilascio può iniziare dopo un certo tempo dalla somministrazione (come nelle forme a rilascio ritardato), come nel caso di compresse gastroresistenti o può essere pulsante (in relazione alle esigenze terapeutiche es. insulina) Luogo La cessione dell attivo avviene in particolari distretti dell organismo (Drug targeting). Questo tipo di controllo si ottiene utilizzando materiali le cui proprietà chimico-fisiche variano in relazione a stimoli ambientali (ph, flora microbica) o tramite materiali bioadesivi. Naturalmente questa classificazione è puramente indicativa, poiché più controlli possono avvenire contemporaneamente, inoltre, in alcuni casi, la selezione di un controllo implica implicitamente anche altri tipi di controllo. Ad esempio, una forma gastroresistente rilascia il farmaco quando giunge nell intestino, quindi abbiamo sia un controllo del sito (intestino) che del tempo (il rilascio avviene circa un paio d ore dopo la somministrazione).
3 Rilascio rapido
4 Lo sviluppo di sistemi a rilascio modificato è dettato da diverse motivazioni: Migliorare la biodisponibilità dei principi attivi. Migliore utilizzazione del farmaco a seguito dell'impiego di una dose minore di rispetto alla terapia convenzionale per ottenere lo stesso effetto clinico. Aumentare la compliance dei pazienti, tramite: Riduzione del numero di somministrazione. Migliori risultati terapeutici. Riduzione degli effetti collaterali. Riduzione del costo della terapia. Economicità del processo di sviluppo di un sistema a rilascio modificato per un farmaco già esistente (valorizzazione di vecchie molecole) rispetto alla scoperta di un nuovo attivo. Naturalmente i sistemi a rilascio modificato presentano anche dei limiti: Possibile ed indesiderata cessione totale del farmaco per imperfezione del sistema di rilascio. Destino del sistema esaurito o dei suoi componenti (plastiche, stabilizzanti, eccipienti, ecc.). Costi, tempi e probabilità di successo per la registrazione del prodotto. E sempre necessario valutare bene la reale convenienza rispetto ad una forma di dosaggio convenzionale quando si decide di sviluppare una forma a rilascio modificato.
5 Le forme di rilascio solide non convenzionali destinate a somministrazione orale possono essere classificate in Forme a dosaggio singolo Sono costituite da una unità singola contenete un unica dose di uno o più attivi. Es compresse rivestite (con membrana che controlla il rilascio) o compresse a matrice. Forme a dosaggio multiplo (multiparticolati) Sono costituite da una molteplicità di piccole unità discrete, che possono essere tutte uguali o costituite da gruppi diversi. L insieme di tutte le unità singole garantisce l opportuno controllo del rilascio del/dei farmaci. Es i granuli o pellets rivestiti o con struttura matriciale, oppure i sistemi microparticellari. Anche se è possibile ottenere gli stessi profili di rilascio, le forme di dosaggio multiplo presentano numerosi vantaggi se paragonate a quelle a dosaggio singolo: Le unità discrete contenute nelle forme di dosaggio multiplo si disperdono uniformemente nel tratto gastrointestinale, massimizzando l assorbimento e minimizzando le fluttuazione plasmatiche normalmente osservate con le forme a dosaggio singolo.
6 Si ha una riduzione degli effetti irritanti o anestetici dei principi attivi a livello del tratto gastro-intestinale. Poiché le singole unità si disperdono uniformemente nel tratto gastrointestinale, non si crea il gradiente di concentrazione tipico delle forme a dosaggio singolo, caratterizzate da una elevata concentrazione di attivo nei pressi della forma di dosaggio stesso. Le fluttuazioni dei livelli plasmatici degli attivi dovuta alla variabilità dello svuotamento gastrico è notevolmente ridotta. Particelle con diametro inferiore ai 2mm attraversano il piloro come se fossero liquide, anche quando lo stomaco è pieno. Riduzione rischio cessione immediata dall attivo. La probabilità che ci siano problemi di rilascio dovuti all imperfezione della forma farmaceutiche è molto ridotta se consideriamo l insieme delle unità dei multiparticolati rispetto alle forme a dosaggio singolo Attivi incompatibili possono essere somministrati utilizzando contemporaneamente la stessa forma farmaceutica se caricati su microparticelle diverse. Si possono modulare i profili di rilascio utilizzando microparticelle con diversi profili di rilascio. Naturalmente è sempre necessario tenere d occhio il rapporto costo/beneficio. Le forme a dosaggio singolo sono infatti più economiche, più semplici da preparare e più collaudate. Altro aspetto da considerare è la forma di dosaggio finale. I multiparticolati possono avere problemi se utilizzati per la preparazione di compresse (rottura membrana o matrice)
7 MECCANISMI DI RILASCIO DEI FARMACI Il controllo del rilascio del farmaco da un forma di dosaggio non convenzionale può avvenire tramite diversi meccanismi: Diffusione Il farmaco è rilasciato per penetrazione del liquido, dissoluzione, e diffusione attraverso la forma farmaceutica (macro o micropori riempiti di liquido). Dissoluzione o degradazione della matrice polimerica Rilascio controllato dalla velocità di dissoluzione e/o degradazione chimica del polimero (bioerosione o biodegradazione). Gradiente di pressione Rilascio attivato dalla differenza di pressione attraverso una barriera (pressione osmotica o di rigonfiamento). Combinazione di più meccanismi Spesso il rilascio del farmaco non avviene con un unico meccanismo ma tramite combinazioni di più meccanismi, come ad esempio diffusione ed erosione.
8 FORME FARMACEUTICHE PER IL RILASCIO CONTROLLATO Per i solidi orali le più comuni forme farmaceutice utilizzate per il rilascio non convenzionale sono: SISTEMI RESERVOIR Sono costituiti da un nucleo centrale nel quale il medicamento è dissolto (nucleo liquido) o disperso (nucleo liquido o solido) omogeneamente in una matrice circondata da una membrana che controlla il rilascio del principio attivo. In pratica sono costituiti da: Compresse rivestite (Dosaggio singolo) Pellets o granuli rivestiti (Multiparticolati) Microcapsule (Multiparticolati)
9 Le caratteristiche di rilascio sono dipendenti dal tipo di membrana applicata: Polimero con solubilità ph dipendente. In questo caso si ottiene un controllo temporale e del sito di rilascio, come ad esempio nelle forme di dosaggio gastroresistenti. Polimero insolubile in acqua. In questo caso si controlla la velocità di rilascio del farmaco, che diffonderà attraverso la membrana (controllo diffusivo). Si ottengono delle forme a rilascio prolungato. Il processo diffusivo può avvenire attraverso la membrana (farmaci solubili nel polimero, raro) o le sue microporosità.
10 Per i sistemi reservoir con controllo di tipo diffusionale la velocità di rilascio attraverso la membrana è regolata dalla legge di Fick ed in particolare dipenderà da: Coefficiente di partizione e diffusione del farmaco attraverso la membrana; Area superficiale disponibile; Spessore della membrana; Gradiente di concentrazione attraverso la membrana; Tali sistemi danno all'equilibrio (principio attivo presente in soluzione satura e max gradiente disponibile) un rilascio costante del medicamento, seguono cioè una cinetica di ordine zero. Sebbene i sistemi reservoir diano rilasci costanti allo stato d'equilibrio, inizialmente possono mostrare velocità di rilascio maggiori (burst effect) o minori dello stato di equilibrio (lag time, molto frequente nei sistemi reservoir in quanto è in relazione all instaurarsi del gradiente di concentrazione), dipendentemente dalla storia del dispositivo. Lag time Rilascio costante
11 SISTEMI MATRICIALI Il principio attivo è omogeneamente disperso all interno di una matrice costituta principalmente dal polimero deputato al controllo del rilascio. In pratica sono costituiti da: Compresse semplici (Dosaggio singolo) Pellets o granuli (Multiparticolati) Microsfere (multiparticolati)
12 Anche in questo caso le caratteristiche di rilascio saranno dipendenti dal polimero che andrà a costituire la matrice: Polimero con solubilità ph dipendente. In questo caso si ottiene un controllo temporale e del sito di rilascio, come ad esempio nelle forme di dosaggio gastroresistenti. Polimero insolubile in acqua non erodibili (matrici inerti e degradabili). In questo caso si controlla la velocità di rilascio del farmaco che diffonderà attraverso le porosità della matrice (controllo diffusivo). Si ottengono delle forme a rilascio prolungato. Man mano che il principio attivo viene rimosso per dissoluzione dalla superficie del monolita, esso lascia degli spazi vuoti attraverso i quali il solvente si insinua via via sempre più all'interno della matrice dissolvendo gradualmente anche il farmaco situato più all'interno del monolita. Terminata la liberazione del farmaco, può rimanere l'indistruttibile scheletro polimerico del dispositivo (matrici inerti) oppure può essere degradato (matrici degradabili).
13
14 Polimero insolubile in acqua erodibile (matrici erodibili). I sistemi erodibili sono in pratica dei sistemi degradabili in cui però la degradazione non inizia dopo molto tempo (giorni, mesi...) ma subito; In questo caso il farmaco viene rilasciato sia per diffusione e contemporaneamente per erosione. Infatti, man mano che la compressa viene erosa per dissoluzione/degradazione in acqua, il principio attivo intrappolato si libera dallo scheletro polimerico.
15 Polimero idrofilo rigonfiabile (matrici swellable). In questi sistemi man mano che l acqua penetra viene assorbita dal polimero e si costituisce un strato gelificato, più viscoso verso l interno e più fluido verso l esterno. Il farmaco si scioglie nello strato gelificato e viene rilasciato sia per diffusione attraverso tale strato che per erosione dello strato stesso (man mano che si idrata si trasforma in una soluzione via via meno viscosa fino a che il polimero si scioglie completamente e diffonde nell ambiente circostante). Sono simili alle matrici erodibili, con la differenza che il rilascio diffusivo non dipende dalla porosità della matrice solida ma dalle caratteristiche dello strato gelificato. Altra differenza riguarda la variazione delle dimensioni nel tempo. Man mano che la matrice swellable si idrata, aumenta di dimensioni per poi diminuire fino a scomparire del tutto.
16 Strato gelificato Nucleo solido Strato gelificato fronte di swelling Inizialmente si osserva il rigonfiamento della matrice fino ad una dimensione massima, dopodichè le dimensioni si riducono man mano che la massa gelificata erode.
17 Dalle matrici swellabili il rilascio può essere di tipo: Diffusivo Prevalente per attivi molto solubili e/o polimeri con bassa capacità viscosizzante. Erosivo Prevalente per attivi poco solubili e/o polimeri con elevata capacità viscosizzanti. Il tipo di rilascio può essere determinato a posteriori utilizzando analizzando le curve di rilascio con appropriati modelli matematici. Il più semplice è di tipo power law: Q = kt n Dove Q è la quantità di farmaco rilasciato, t è il tempo, k una costante caratteristica del sistema ed n un indice del meccanismo di rilascio: n<0.5 rilascio diffusivo n>1 rilascio erosivo 0.5<n<1 entrambi i meccanismi sono importanti (meccanismo anomalo)
18 In questo esempio sono riportati i dati di rilascio da compresse a matrice swellabile a base di HPMC e aspirina, variando il medium di rilascio (miscele acqua-etanolo). Poichè l acido acetil salicilico è poco solubile in acqua ma molto in etanolo, si osserva una variazione del meccanismo di rilascio da prevalentemente erosivo a prevalentemente diffusivo.
19 SISTEMI A PRESSIONE In genere si tratta di pompe osmotiche. Esse sono costituite essenzialmente da un nucleo contenente l'agente attivo mescolato con un elettrolita quale NaCl e circondato da una membrana semipermeabile che presenta un piccolo foro. Quando la pompa è posta in ambiente acquoso, la differenza di pressione osmotica tra la soluzione satura di NaCl contenuta all'interno del sistema e l'esterno, richiama acqua nel sistema stesso. Poiché la membrana non è elastica, la soluzione satura di NaCl ed il principio attivo nel frattempo dissoltosi vengono pompati fuori attraverso il foro ad una determinata velocità. Dunque il rilascio del farmaco è costante finché la soluzione di NaCl è satura, ma diminuisce esponenzialmente non appena questa diventa insatura. Acqua e farmaco
20 ALTRE STRATEGIE PER LA MODIFICA DEL RILASCIO Sistemi polimero-farmaco In tali sistemi, l'agente attivo è legato con legame covalente o ionico ad un polimero preformato. Ciò richiede l'utilizzo di polimeri aventi gruppi funzionali capaci di reagire con il medicamento. In alternativa, è possibile inserire il principio attivo direttamente nella struttura della catena polimerica mediante una reazione di polimerizzazione controllata tra farmaco e monomero. La successiva reazione di degradazione e scissione della catena polimerica (per esempio idrolisi) libera gradatamente il medicamento. Profarmaci (derivati bioreversibili) Sono derivati biologicamente inattivi del farmaco da somministrare, che una volta nell organismo, vengono convertiti nella specie attiva con meccanismo e velocità noti. I profarmaci sono utili nel rilascio modificato se presentano migliori caratteristiche chimico-fisiche rispetto all attivo, sfruttate per aumentare l utilità terapeutica e ridurre gli effetti collaterali.
21 Dispersioni e soluzioni solide Sono matrici solide al cui interno l attivo è disperso in maniera monomolecolare come se fosse disciolto in un liquido. In pratica l attivo dovrebbe essere solubile sia nella matrice liquida (fusa) che in quella solida. Sono definiti soluzioni solide se il solvente è cristallino, e dispersioni solide se il solvente è amorfo. In campo farmaceutico si usano solo le dispersioni solide dove la matrice è costituita da un polimero, solitamente bassofondente. Si preparano sciogliendo il polimero e dissolvendo il farmaco nel materiale fuso, solitamente tramite processo di hot-melt extrusion o melt granulation (si preparano dei pellets a matrice). La principale utilità è legata al miglioramento della solubilità di farmaci poco solubili. Le dispersioni solide non alterano la solubilità del farmaco ma ne alterano la velocità di dissoluzione.
22 Ciclodestrine Le ciclodestrine (cyds) sono oligosaccaridi ciclici costituiti da unità di D(+)glucosio che assumono la forma di tronco di cono. La principale caratteristica è costituita da una superficie esterna idrofila mentre quella interna rimane più idrofoba. Conseguentemente, attivi poco solubili possono essere posizionati all interno della ciclodestrina e mascherare le loro proprietà chimico-fisiche (in particolare la solubilità è quella della ciclodestrina). L interazione farmaco-ciclodestrina è di natura debole ed si genera un equilibrio reversibile, solitamente spostato verso la ciclodestrina. Tuttavia, in vivo, man mano che il farmaco viene assorbito l equilibrio si sposta a sinistra rilasciano nuovo farmaco. Come per le dispersioni solide, l attivo è rilasciato come molecola singola, pronto quindi all assorbimento senza passare per la dissoluzione. Le ciclodetrine sono utile per migliorare le caratteristiche chimo-fisiche dell attivo (soprattutto solubilità e stabilità)
23 SISTEMI A RILASCIO PROLUNGATO L obiettivo dei sistemi a rilasci prolungato è quello di controllare la velocità (rallentare) di rilascio in maniera tale da garantire un assorbimento costante nel tempo con livelli ematici costanti all interno dell indice terapeutico (concentrazione minima tossica-concentrazione minima efficace). Il profilo della curva sotto rappresenta l andamento dei livelli ematici per forme a dosaggio convenzionale e prolungato. Il profilo di tale curva è in relazione con la velocità di cessione del p.a. dalla forma farmaceutica. A:Terapia convenzionale (più compresse al girono, 3 in questo esempio) B: Dose singola C:Dose singola in forma controllata Limitazioni della terapia convenzionale: il livello ematico a seguito di somministrazioni ad intervalli di tempo non ravvicinati si presenta come una sequenza di picchi e valli; frequenti dosi devono essere somministrate se il t 1/2 del farmaco è breve; la collaborazione del paziente è fondamentale.
24 Teoricamente si potrebbero preparare forme con rilasci molto prolungati, tuttavia è sempre da valutare le specifiche caratteristiche di assorbimento del farmaco, in relazione alla permanenza della forma farmaceutica all interno delle varie regioni del tratto gastrointestinale. Per questo tipo di valutazione è molto utile la scintigrafia, che permette di determinare e visualizzare la distribuzione nell'organismo di un isotopo radioattivo (la cui radioattività è innocua per l'organismo umano, in genere si utilizza tecnezio) in grado di fissarsi su determinati organi o tessuti o contenuto in certi sistemi di rilascio. Le radiazioni emesse dall'isotopo ( fotoni di luce visibile, scintille, da cui il nome di scintigrafia emesse quando l isotopo è colpito da radiazioni gamma) fanno apparire una serie di punti brillanti sullo schermo di un rivelatore a scintillazione posto sulla superficie del corpo; tali punti, registrati su un grafico (scintigramma), disegnano la "mappa" dell'organo o della regione corporea che ha fissato l'isotopo o il sistema che lo contiene.
25 Nel caso del rilascio prolungato, i sistemi più utilizzati sono: Sistemi reservoir con membrana insolubile in acqua In genere la membrana è costituta da Eudragit RS, RL o NE, oppure da Etilcellulosa Sistemi a matrice Soprattutto quelli a matrici swellabili a base di HPMC (si utilizzano i tipi ad elevato potere viscosizzante tipo la serie K). Altri polimeri utilizzati sono la sodiocarbossimetil cellulosa (NaCMC), gli alginati, carragenani, poliossietileniglicoli ad alto peso molecolare (PEO), gomme. Possono essere utilizzate le matrici inerti a base di Eudragit (RS, RL) o erodibili a base di polilattidi e poliglicolidi Sistemi a pompa osmotica
26 Nei sistemi ha rilascio prolungato viene controllato la velocità di rilascio del farmaco. La variazione della velocità (dm/dt) man mano che il rilascio avviene viene definita cinetica di rilascio. In generale, si osservano diversi tipi di cinetica che possono essere descritti da vari modelli: Cinetica di ordine 0 Le velocità di rilascio del farmaco è costante dmt/dt=k Cinetica di ordine 1 La velocità di rilascio è proporzionale alla quantità di farmaco che deve essere ancora rilasciata. dmt/dt=k(mo-mt) Dove (Mo-Mt) è la quantità di farmaco ancora contenuto al tempo t Esistono molti modelli matematici in grado di descrivere le curve di rilascio, come la power law o il modello di Higuci
27 SISTEMI A RILASCIO RITARDATO Nei sistemi ha rilascio ritardato il farmaco viene rilasciato dopo un certo tempo che la forma farmaceutica è in contatto con i fluidi biologici. Tali sistemi vengono messi a punto sfruttando: Materiali che modificano le loro caratteristiche in specifiche zone del tratto gastrointestinale (rilascio sito specifico). Generando sistemi che rilasciano il farmaco dopo un certo tempo (cronorilascio). Naturalmente la scintigrafia costituisce un metodo di elezione per la verifica in vivo di questi sistemi così come il test di dissoluzione è fondamentale in vitro. Rilascio sito specifico Il razionale dietro il rilascio sito specifico è quello di rendere il farmaco disponibile all assorbimento nelle zone in cui questo può avvenire, prevenendone il rilascio e quindi eventuale degradazione nelle altre. Altro motivazione è quella di proteggere alcune parti del tratto gastro-intestinale dall azione irritativa del farmaco stesso.
28 Il più semplice sistema per il rilascio sito-specifico si basano su sistemi reservoir caratterizzati da membrana polimerica con solubilità ph dipendente. In questo caso si sfruttano i diversi valori di ph caratteristici dei vari tratti del sistema gastro-intestinale. In questi casi è molto importante considerare che la presenza di cibo influenza il ph dei vari tratti (specie nello stomaco dove viene innalzato fino a ph di almeno 4-5) così come l assorbimento dei farmaci (in genere lo riduce). Polimeri utilizzati per il rivestimento gastroresistente sono la cellulosa aceto-ftalato (CAP), la cellulosa aceto-trimelliatato (CAT), l idrossi-propil-metil-cellulosa ftalato (HPMCP), il polivinil-aceto-ftalato (PVAP) e gli Eudragit S ed L. Sfruttando il diverso pka dei vari polimeri si può tentare un rilascio diretto ad alcuni distretti specifici.
29 Altri approcci più complessi sfruttano ad esempio la microflora specifica in alcune porzioni del sistema gastro-intestinale. La presenza di microflora specifica può essere sfruttata grazie alle specifiche reazioni che catalizza. Questo approccio è stato utilizzato soprattutto per il rilascio diretto al colon tramite l uso di profarmaci o matrici costituite da materiali sensibili agli enzimi della microflora colonica. Ad esempio il Dipentum (Pharmacia) contiene Olsalazina che è costituita da due molecole di acido 5- aminosalicilico (5-ASA) unite da un legame d'azoto. L olsalazina di per sè è un composto relativamente inerte. L'assorbimento intestinale del prodotto è molto limitato. A livello del colon i batteri produttori di azo-reduttasi la scindono in due molecole di 5-ASA. L olslazina è quindi un profarmaco del acido 5- aminosalicilico (5-ASA) Azoriduttasi batteriche 2 Oslalazina Acido 5-aminosalicilico
30 Cronorilascio Il razionale dietro al cronorilascio deriva dalla cronobiologia, ossia la scienza che studia la ritmicità nei fenomeni biologici. In campo farmacologico potrebbe essere sfruttata per il trattamento e la prevenzione di patologie la cui insorgenza o il cui rischio è incentrato in alcune ore specifiche. Ad esempio il rischio di attacchi dispnoici è molto più frequente tra le 2 e le 5 del mattino. È inoltre da considerare che l effetto di molto farmaci è condizionata dai nostri ritmi biologici.
31 Nonostante la cronoterapia rappresenta un aspetto molto importante e sempre più studiato, lo sviluppo di sistemi farmaceutici con queste caratteristiche è molto complesso, richiedendo notevoli competenze ed un pizzico di fantasia (necessaria per mescolare in maniera funzionale le tecnologie già esistenti). Vediamo alcuni esempi di sistemi possibili per il cronorilascio Pulsincap E costituito da una capsula con corpo rivestito da una membrana insolubile e testa di normale gelatina. L attivo è contenuto all interno del corpo della capsula, la cui parte terminale è chiusa da tappo di materiale swellabile (idrogel). Quando è in contatto con i liquidi biologici, la testa di gelatina dissolve, l acqua entra in contatto con l idrogel rigonfiandolo, fino a che la pressione che esercita sulle pareti del corpo della capsula è tale da determinare la rimozione dello strato stesso di hyrogel.
32 TES (Time-controlled-explosion-system) E costituito da granuli rivestiti tramite layering con strati differenti, in particolare dall interno verso l esterno si hanno: Nucleo inerte di saccarosio; Strato contenente l attivo; Strato contenente un polimero idrofilo in grado di rigonfiare; in questo caso idrossi-propilcellulosa. Strato più esterno costituito da un polimero insolubile, in questo caso etil-cellulosa (EC). L acqua permea lo strato di EC e viene assorbita dalla L HPC che rigonfia, aumentando la pressione sullo strato sovrastante. Man mano che più acqua viene assorbita, il materiale rigonfia sempre più fino a quando la pressione è tale da spaccare lo strato di EC. A questo punto inizia il rilascio vero e proprio del farmaco.
33 Nei sistemi TES il tempo di rilascio viene aggiustato regolando lo spessore dello strato di etil-cellulosa. Spessore EC
34 Time-clock system E costituito da compresse rivestite da un spesso strato di cere, tensioattivi e polimeri idrofili. Lo strato di rivestimento è insolubile ma degrada lentamente. Quando tutto il rivestimento è eliminato inizia il rilascio del farmaco Confronto dei profili ematici di salbutamolo ottenuti con una compressa convenzionale ed una time-clock
35 Cronotropic TM system E costituito da compresse rivestite da un spesso strato polimero idrofilo swellabile, come le HPMC. In pratica è una sorta di ibrido tra sistema reservoir e sistema a matrice. E infatti un sistema reservoir dove il rivestimento rigonfia, gelifica e ritarda l ingresso di acqua. Lo spessore ed il tipo di rivestimento regolano il ritardo con cui il farmaco è rilasciato(lagtime) Quando l acqua giunge al nucleo centrale il rilascio potrà essere immediato o prolungato a seconda delle caratteristiche dei materiali del core. Influenza del quantitativo di rivestimento a base di HPMC K15M sui profili di rilascio di compresse a base di indometacina.
36 SISTEMI A RILASCIO RAPIDO Nei sistemi ha rilascio rapido si cerca di portare il farmaco in soluzione più velocemente, in maniera tale da aumentare la sua biodisponibilità immediata. Poiché la solubilità del farmaco ed il suo assorbimento sono in funzione della struttura chimica, che non può essere modificata pena l alterazione o perdita delle sue caratteristiche farmacologiche, l unico parametro che può essere aggiustato è la velocità di solubilizzazione. La velocità con la quale un solido si scioglie in un solvente è data, in termini quantitativi, dalla equazione di Noyes-Whitney: dm D S = Cs C dt h ( ) M= massa di soluto sciolta al tempo t dm/dt= velocità di dissoluzione del solido D= coefficiente di diffusione del soluto nella soluzione S= superficie di solido esposta al solvente h= spessore dello strato di diffusione Cs= solubilità del solido alla temperatura di esperimento C= concentrazione della soluzione al tempo t
37 Dall equazione di Noyes-Whitney emerge che gli unici parametri che possono essere modificati sono: La superficie del solido esposta (S) Maggiore è la superficie esposta, maggiore è la velocità di dissoluzione. La solubilità apparente del solido (Cs) Maggiore è solubilità apparente, maggiore è la velocità di dissoluzione. La superficie esposta può essere aumentata caricando particelle di attivo più piccole (macinazione e micronizzazione), o riuscendo a disperdere l attivo a livello monomolecolare o quasi, tramite: Complessazione con ciclodestrine Dispersioni solide La solubilità apparente può essere aumentata mescola intimamente l attivo con tensioattivi, o mascherandolo all interno di strutture più solubili, tramite: Salificazione Polimorfi Profarmaci
38 Variazione della solubilità della tetraciclina in relazione al processo di salificazione. Variazione del profilo di rialscio dell acido bifenilacetico (BPAA) in relazione alla complessazione con ciclodetsrine (CyD).
39 Specialità medicinali contenenti ciclodestrine
40 Lo sviluppo di sistemi a rilascio rapido ha il suo razionale nel miglioramento delle performance di attivi poco solubili. Si stima che più del 40% dei nuovi attivi in fase di studio ha problemi di solubilità e conseguentemente potrebbero avere problemi di biodiponibilità. In questa ottica, lo sviluppo di nuove tecnologie in grado di velocizzare la solubilizzazione dei farmaci diverrà sempre più importante e decisivo in campo farmaceutico.
41 SISTEMI A RILASCIO COMBINATI Con il termine sistemi a rilascio combinati intendiamo dei sistemi a rilascio controllato che impiegano contemporaneamente più tecnologie di rilascio allo scopo di ottenere profili più complessi. Si possono preparare sistemi che rilasciano una parte del farmaco immediatamente, una in un certo sito, oppure una parte viene rilasciata in maniera prolungata o dopo un certo tempo e così via. Vediamo alcuni esempi Port (programmable oral release technologies ) La forma di dosaggio consiste in una capsula di gelatina dura rivestita con un polimero semipermeabile per controllare la velocità di rilascio. Internamente alla capsula c'è la sorgente di energia osmotica la quale normalmente contiene l'agente farmacologico da rilasciare. La capsula è sigillata con un tappo lipidico insolubile in acqua. Una forma di rilascio immediato può essere aggiunta (sopra al tappo) per completare le possibilità di dosaggio.
42 Si ha quindi un rilascio a due stadi, il primo immediato, il secondo di tipo tempodipendente.
43 THEO-DUR E una formulazione a base di teofillina a rilascio programmato, destinata al trattamento dell'asma bronchiale, bronchite cronica e enfisema polmonare. L'azione programmata di rilascio della teofillina è dovuta ad un sistema di rilascio a due stadi, realizzato con una matrice idrofila di cellulosa acetoftalato in cui sono dispersi numerosi piccoli nuclei. La matrice idrofila (gastroresistente) assicura un rilascio della teofillina nelle prime ore dopo la somministrazione; i nuclei, costituiti da una microcapsula inerte che fornisce il supporto ad alcuni strati dei teofillina separati da una particolare membrana, che lascia passare liberamente l'acqua ma rallenta la cessione delle molecole di teofillina, assicurano un rilascio continuo e costante, la cui cinetica di pseudo ordine zero permette di mantenere stabili (nell'intervallo terapeutico ottimale) per circa 24 h i livelli ematici di teofillina.
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