V Congresso Nazionale SIMEU Torino 9-11 novembre 2006

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1 V Congresso Nazionale SIMEU Torino 9-11 novembre 2006 La Bronchiolitis obliterans organizing pneumonia- BOOP - Valerio Gai Giorgio Limerutti Direttore Dipartimento di Dirigente Medico Emergenza ed Accettazione S.C. Radiologia S.C. Medicina d Urgenza A.S.O. San Giovanni Battista di Torino - Osp. Molinette

2 Storia 1835 Reynaud A descrizione istologica BOOP 1901 Lange W descrizione clinico-patologica 1975 Liebon A. definizione e classificazione della bronchiolitis obliterans interstitial pneumonia 1985 Epler GR BOOP 2002 Travis WD classificazione delle polmoniti interstiziali (ATS/ERD) Reynaud A Mem Acad Med Paris 1835;4: Lange W. Dtsch Arch Lim Med 1901;70: Liebon A Progr Resp Res 1975;8:1-33 Epler GR et alii NEJM 1985; 312: Travis WD et alli Ann J. Respir Crit. Care Med. 2002;165:

3 Definizione La BOOP (bronchiolitis obliterans organizing pneumonia) indica un gruppo eterogeneo di patologie con insorgenza insidiosa, caratteristiche non specifiche, aspetto radiografico variabile,ma con caratteristiche istopatologiche che sono conditio sine qua non per la diagnosi (tessuto di granulazione nei dotti alveolari e negli alveoli) Schlesinger et alii Curr Opin Pulm Med 2005;11:

4 Epidemiologia Gudmunndsson G. in uno studio retrospettivo durato dal 1984 al 2003 riscontrò 104 pazienti di età media di anni 67 con le caratteristiche della BOOP pari ad una incidenza media annuale di 1.97 ogni persone. Cazzato diagnosticò in 7 anni 78 pazienti di età media 61 (54% fumatori, 32% non fumatori, 11% exfumatori) La BOOP colpisce in modo paritario maschi e femmine fra 50 e 60 aa (range aa) Gudmunndsson G. et alii Thorax 2006, 61:805-8 Cazzato S et alii Respir. Med. 2000, 94:702-8 Schlesinger et alii Curr Opin Pulm Med 2005;11:

5 Etiologia La BOOP può essere una risposta aspecifica a cause: determinate (batteri, virus, miceti, parassiti e febbre reumatica o farmaci impiegati in oncoematologico) ignote in un contesto specifico quali malattie del collageno, patologie infiltrative del polmone quali polmoniti interstiziali, miopatie infiammatorie idiopatiche, artrite reumatoide, granulomatosi di Wegener, trapianto di midollo criptogenetiche (COP)

6 Classificazione BOOP Forme criptogenetiche (COP) Polmoniti associate ad altre patologie (SCOP)

7 Patologie associate alla BOOP Reazioni da farmaci (sirolimus, tacrolimus) Abuso di cocaina Malattie del collageno Alveoliti allergiche estrinsecche infezioni batteriche infezioni da HIV infezioni da mycoplasma Polmoniti virali (CMV) Neoplasie solide o ematologiche Reazioni aspecifiche concomitanti a lesioni localizzate (IMA, granulomi, polmoniti in fase di risoluzione) posterapia radiante (anche dopo un anno) inalazione di fumi tossici vaccinazione per l antrace

8 Sintomatologia insorgenza acuta tosse stizzosa non produttiva 60%*, 53%** febbricola 60%*, 63%** dispnea di media intensità o da sforzo 60%*, 58%** Astenia anoressia perdita di peso broncorrea emottisi dolore toracico artralgie *Alasaly K et alii Medicina 1995; 74: **Cazzato S et alii Respir. Med. 2000, 94:702

9 Esame Obiettivo Non sono state rilevate differenze tra tipologia e gravità nei sintomi, nei segni, negli esami di laboratorio, nei test funzionali polmonari, nella radiografia del torace* L esame obiettivo è: spesso normale o rileva rantoli incostanti e migranti prevalentemente inspiratori (78%**) *Lohr RH et alii Arch Intern Med 1997, 157: ** Cazzato S et alii Respir. Med. 2000, 94:702

10 VES aumentata PRC aumentata Esami di laboratorio Emocromo: moderata neutrofilia Fibrinogeno aumentato Piastrine aumentate Quadro Proteico associati a tutti gli esami volti ad escludere una patologia oncoematologica o immunologica di base. Si riscontra aumento della metalloproteinasi 9 e dell inibitore tissutale della metalloproteinasi 1* *Cioi K et alii Chest 2002, 121:

11 Esami radiologici Addensamenti parenchimali periferici con broncogramma aereo senza immagini a vetro smerigliato lesioni focali singole o multiple broncocentriche segno dell atollo: area centrale a vetro smerigliato circondato da un area di consolidamento lesioni nodulari ispessimento dei setti interlobulari reticolare con evoluzione fibrotica con aspetto Polverosi et alii RadiolMed 2006; 111:

12 HRCT (High-Resolution Computed Tomography) Rappresenta la possibilità tecnica di definire l anatomia, la semeiotica e la distribuzione delle lesioni, con accuratezza paragonabile a quella dell anatomia patologica macroscopica

13 HRCT Modalità di acquisizione Acquisizione sequenziale spirale multistrato a basso dosaggio

14 HRCT TCSS Multiple apnee Durata esame: 5 min TCMS Singola apnea Durata esame: pochi sec

15 HRCT Modalità di acquisizione non si usa mdc non è un esame standard! spessore di strato 0,5-1,25 mm

16 Collimazione spessa Collimazione sottile ( Webb 1992 )

17 Collimazione spessa Collimazione sottile

18 La HRCT è una tecnica caratterizzata da elevata risoluzione spaziale, che consente di ottenere in vivo immagini paragonabili a quelle di un preparato anatomico, osservato con lente di ingrandimento Nelle scansioni HRCT si possono riconoscere strutture dell ordine di 0,2-0,3 mm ( micron) La chiave di lettura della anatomia (e della patologia) polmonare con HRCT è rappresentata dalla conoscenza del lobulo polmonare secondario.

19 HRCT anatomia polmonare interstizio centrolobulare interstizio intralobulare interstizio subpleurico interstizio peribroncovascolare setti interlobulari lobulo polmonare secondario Modif da WEBB WR High-Resolution CT of the lung 3 th ed

20 HRCT lobulo secondario di Miller NUCLEO (CORE) PERIFERIA E la più piccola unità di parenchima polmonare delimitata da setti connettivali Diametro: 1-4 cm

21 HRCT semeiotica Aumentata densità Consolidazione parenchimale area di aumentata densità del parenchima polmonare nel cui contesto non sono riconoscibili le strutture vascolari broncogramma aereo (frequente)

22 HRCT semeiotica Aumentata densità Iperdensità a vetro smerigliato (ground (ground-glass) glass) aree di aumentata densità del parenchima polmonare nel cui contesto sono riconoscibili le strutture vascolari e bronchiali

23 VETRO SMERIGLIATO Quadro aspecifico Alterazioni morfologiche al di sotto del potere di risoluzione della tecnica ispessimento dell interstizio ispessimento delle pareti alveolari parziale riempimento degli spazi aerei parziale collasso degli alveoli

24 CLASSIFICAZIONE POLMONITI INTERSTIZIALI IDIOPATICHE Usual intestitial pneumonia (UIP/IPF) Respiratory bronchiolitis-interstitial interstitial lung disease (RB-ILD) Desquamative interstitial pneumonia (DIP) Acute interstitial pneumonia (AIP) Cryptogenic organizing pneumonia (COP) NonSpecific interstitial pneumonia (NSIP) Lymphoid interstitial pneumonia (LIP)

25 ATS/ERS 2002; Am J Resp Crit Care Med 165:

26 TERMINOLOGIA bronchiolite con polmonite interstiziale bronchiolite obliterante con polmonite organizzativa (BOOP) bronchiolite con polmonite interstiziale polmonite organizzata criptogenetica (COP) polmonite organizzata (OP) ATS/ERS 2002; Am J Resp Crit Care Med 165: Oikonomou A Eur Radiol 2002; 12:

27 POLMONITE ORGANIZZATA (OP) È uno dei principali pattern di risposta del polmone in seguito ad insulti di vario genere (OP reaction-pattern) e rappresenta una risoluzione incompleta di un fatto infiammatorio negli alveoli e nei bronchioli distali ATS/ERS 2002; Am J Resp Crit Care Med 165: Oikonomou A Eur Radiol 2002; 12:

28 CLASSIFICAZIONE COP/OP 2002 ATS/ERS (American Thoracic Society / European Respiratory Society): suddivisione in forme idiopatiche (COP) e secondarie Possibili cause delle forme secondarie Infezioni - batteriche (Pneumococco, Legionella, Mycoplasma, ) - virali (adenovirus, CMV, HIV, ) Farmaci - antibiotici (cefalosporine, amfotericina B, ) - altri (sulfasalazina, bleomicina, amiodarone, ) Connettivopatie (LES, AR, Sjogren, Polimiosite, ) Malattie immunologiche (crioglobulinemia mista essenziale, sindrome da immunodeficienza comune variabile) Trapianti (midollo osseo, polmoni, reni) Varie (IBD, leucemie, linfomi, mielodisplasie, radioterapia, esposizione a sostanze tossiche, ) ATS/ERS 2002; Am J Resp Crit Care Med 165:

29 COP/OP Radiologia convenzionale CONSOLIDAZIONI uni o bilaterali periferiche subpleuriche più frq nei lobi inferiori PICCOLI NODULI 10-50% VOLUMI POLMONARI normali nel 75% Muller NL et al Radiology 1987;162:

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33 Cordier JF et al Chest 1989;96:

34 COP HRCT pattern tipici Consolidazioni 90% Vetro smerigliato 60% Broncogramma aereo Dilatazione bronchiale e ispessimento pareti bronchi Distribuzione periferica Migrazione delle lesioni Lee KS et al Am J Roentgenol 1990; 162: Colby TV Chest 1992;102 38S-43S Lynch DA Radiol Clin North Am 2001; 39: Polverosi R et al. Radiol Med 2006;111(2):

35 COP HRCT pattern atipici Lesione focale unica o multipla -margini irregolari Lesioni broncocentriche che circondano i fasci broncovascolari Lesioni micronodulari Lesioni perilobulari Segno dell atollo (reversed halo sign Opacità lineari e a banda Fibrosi progressiva sign) Oikonomou A Eur Radiol 2002; 12: Lynch DA Radiol Clin North Am 2001; 39: Polverosi R et al. Radiol Med 2006;111(2):

36 CONSOLIDAZIONI PARENCHIMALI BRONCOGRAMMA AEREO

37 MIGRAZIONE DELLE LESIONI DISTRIBUZIONE PERIFERICA 1 2

38 Le lesioni, spesso migranti, possono risolversi dopo terapia corticosteroidea o, talora, spontaneamente. Settembre 2000 Febbraio 2001 Aprile 2001

39 OPACITÀ VETRO SMERIGLIATO (GROUND-GLASS)

40 NODULI (> 4 mm)

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43 DISTRIBUZIONE BRONCOCENTRICA PERIBRONCOVASALE PATTERN PERILOBULARE

44 MICRONODULI (= 4 mm)

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46 REVERSED HALO SIGN opacità con area centrale a vetro smerigliato circondata da un anello di consolidazione parenchimale talora incompleto Kim SJ et al. AJR 2003;180:

47 OPACITA LINEARI E A BANDA

48 FIBROSI PROGRESSIVA Cohen AJ et al Am J Crit Care Med 1994;149: Cordier JF et al Chest 1989;96:

49 CONCLUSIONI le manifestazioni HRTC più comuni sono zone di consolidamento bilaterali asimmetriche, con distribuzione subpleurica o peribroncovasale, spesso associate ad aree a vetro smerigliato talora il reperto TC è costituito da multipli noduli o masse dotate di broncogramma aereo il reversed halo sign, seppure infrequente, è un segno specifico in caso di COP una storia clinica compatibile e segni HRCT adeguati consentono la diagnosi di OP nell 80% dei casi Kim SJ et al. AJR 2003;180: Oikonomou A et al. Eur Radiol 2002;12: Gasparetto EL et al. AJR 2005;184: Polverosi R et al. Radiol Med 2006;111(2):

50 CONCLUSIONI I quadri HRCT sono espressione delle alterazioni istologiche: presenza di gemme di tessuto di granulazione nelle vie aeree distali con cellule infiammatorie (soprattutto linfociti e plasmacellule), essudato fibrinoide e collagene contenente fibroblasti

51 CONCLUSIONI Diagnosi differenziale COP infezioni batteriche a lenta risoluzione (inclusa TB) carcinoma bronchiolo- alveolare polmonite eosinofila cronica granulomatosi di Wegener linfoma sarcoidosi Arakawa H et al. AJR 2001;176: Kim SJ et al. AJR 2003;180: Polverosi R et al. Radiol Med 2006;111(2):

52 Spirometria La spirometria evidenzia alterazioni di tipo restrittivo di grado medio-moderato. La curva P/V è spostata in basso e a Dx (alterazione compliance) Capacità di diffusione (DLCO) ridotta EGA ipossiemia a riposo o da sforzo nell 89% dei casi

53 BAL Il lavaggio broncoalveolare evidenzia un mixed pattern simile a quello delle polmoniti da ipersensibilità con aumento dei linfociti (20-40%), dei neutrofili 10%, degli eosinofili 5% con presenza talora di plasma cellule,i macrofagi sono ridotti. Nella COP linfociti sono più alti che nelle fibrosi polmonari idiopatiche Il rapporto linfocitario CD4/CD8 è ridotto per aumento dei CD8. Aumentano il Th 1, le citochine inclusi INFγ1, IL 12, IL 18, il recettore della IL 2, Il CD57 + è normale. Le cellule T sono aumentate La VES e la PCR sono aumentati in circa il 30% dei pazienti Poletti V. Eur Respir J. 1996

54 Diagnosi differenziale Polmoniti batteriche ARDS Polmoniti da ipersensibilità Polmoniti eosinofile Polmone da farmaci Polmone da malattie collagene Tubercolosi Sarcoidosi Carcinoma bronchiolo-alveolare Endocardite

55 Biopsia A cielo aperto (minitoracotomia video-assistita raccomandata per avere un adeguata quantità di tessuto perché la COP è una diagnosi di esclusione) transbronchiale insufficiente (spesso la quantità di tessuto è Alasaly in una casistica di 25 pazienti 22 necessitavano di una biopsia polmonare a cielo aperto e soltanto in 3 casi la biopsia transbronchiale fu risolutiva Alasaly K et alii Medicina 1995; 74:

56 Istologia Organizzazione fibrotica dei dotti alveolari e degli alveoli (organizing pneumonia) Presenza o assenza di organizzazione nei bronchioli (polipoid bronchiolitis obliterans) Parenchima polmonare con architettura conservata colpito in modo disomogeneo da ispessimenti dei setti alveolari per infiltrato di cellule flogistiche e iperplasia delle cellule di rivestimento epiteliale

57 Prognosi Eccellente nelle forme criptogenetiche Riservata nelle forme associate a patologie linfoproliferative o a malattie del collagene Normalizzazione dell Rx torace nel 75% dei casi nei pazienti trattati con steroidi nel 25% persistenza della malattia a 3 mesi, che migliora con steroidi ricadute frequenti Alasaly K et alii Medicina 1995; 74: Lohr RH et alii Arch Intern Med 1997, 157:

58 Evolutività I pazienti possono presentare prodromi per 2-10 settimane prima di consultare un medico e possono presentare una resistenza agli ATB Si distinguono forme: A) ad evoluzione fulminante B) non responsive agli steroidi C) rapidamente progressive (10-15%) D) a risoluzione clinico e radiografica dopo steroidi Lazor R et alii Ann J. Respir. Crit. Care Med 2000; 162:

59 Terapia La terapia è rappresentata dai corticosteroidi mg/kg/die per 1-3 mesi. Dosaggio max 100 mg in dose singole al mattino per 4-8 settimane Il miglioramento soggettivo è rapido, le ricadute possono essere trattate con dosi ridotte di steroidi. Nelle forme rapidamente evolutive aumentare progressivamente il metilprednisone mg ogni 6 ore ev per 3-6 gg- Nelle ricadute: prednisone 0.5 mg/kg,raramente ciclofosfamide 1-2 mg/kg/di, azotioprina, ciclosporina Interferone gamma1b Davies HR et alii Cochrane Airway Group