Milano, 28/02/2008. Dott.ssa Monica Grimoldi Technology Transfer Manager

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1 Milano, 28/02/2008 Dott.ssa Monica Grimoldi Technology Transfer Manager

2 PRODUZIONE DI LOTTI PER LA CLINICA DI UN FORMULATO CONTENENTE UNA PROTEINA UMANA DA DNA RICOMBINANTE

3 PRODUZIONE DI UN LOTTO CLINICO DI UN FORMULATO CONTENENTE UNA PROTEINA UMANA OTTENUTA DA DNA RICOMBINANTE NUOVO API PRODUZIONE DI PICCOLI VOLUMI CLEANING VALIDATION PRODUZIONE UNA TANTUM PROTEINA!!

4 Garantire la qualità del prodotto Produrre un ampia scala di volumi 50 ml 2500 L Contenere i costi iniziali acquisto di equipment dedicati cleaning validation

5 RAPPRESENTAZIONE SCHEMATICA DEL PROCESSO API ECCIPIENTI Pompa peristaltica Filtro 0,22 µm Disposable Bag Disposable Bag FILLING AREA PREPARAZIONE CLASSE C AREA RIEMPIMENTO CLASSI A/B

6 FATTORI DI RISCHIO attività Proteina denaturabile irreversibilmente da: ARIA (formazione di schiume) AGITAZIONE (rottura legami a idrogeno)

7 PREPARAZIONE DELLA SOLUZIONE PRODOTTO ARIA INGRESSO PRODOTTO USCITA PRODOTTO SACCA

8 BAG LAYERS DESCRIPTION EVA componente strutturale esterno EVAM strato a contatto con il prodotto EVOH agisce come barriera ai gas minimizzando la trasmissione di gas come O 2 e CO 2 attraverso il film. Struttura multistrato (0,3 mm) Bassa permeabilità ai gas (norme ASTM) Conforme alla Ph.Eur

9 CONVALIDA DELLA PLASTIC BAG Per garantire che il materiale della sacca sia compatibile con il prodotto farmaceutico RISCHIO: Componenti del materiale polimerico di cui è costituita la sacca migrino nel prodotto ESTRAIBILI LEACHABLES

10 Cosa sono gli Estraibili? Gli Estraibili sono componenti che possono venir rimossi dal materiale polimerico in condizioni non-standard Cosa sono i Leachables? I Leachables sono Estraibili che migrano dal Polimero al fluido attuale, nelle reali condizioni di processo Polimero Solvente

11 Gli estraibili possono essere: componenti del polimero monomero oligomero solventi usati nel processo di produzione del polimero additivi del polimero protettori contro i raggi UV stabilizzanti plasticizzanti anti-ossiadanti prdotti della degradazione

12 Conseguenze dell interazione tra Formulazione ed Estraibili inattivazione dei principi attivi precipitazione adsorbimento ph-shift decolorazione... Non sono prevedibili!!!

13 Estraibili - Dati del produttore E possibile ottenere informazioni relative al profilo degli estraibili (in Acqua ed Etanolo) dai produttori di filtri e da un sempre maggior numero di produttori di sacche e tubi Conformi ai requisiti regolatori Non contemplano le formulazioni reali Maggior rischio a livello regolatorio

14 Analisi degli Estraibili Rischio Regolatorio Livello di impegno Commento Estraibili Informazioni del fornitore Elevato Nessuno o minimo Non considera direttamente la formulazione reale Test in accordo al Model Solvent Medio Medio Considera la formulazione reale ma non prevede l esecuzione di test specifici Test in accordo al prodotto reale Bassissimo Maggiore Test utilizzando la formulazione reale

15 Standard vs reale Qualifica del fornitore Estrazione con Soluzioni modello (Acqua/Etanolo) Condizioni Std Tecniche analitiche Test con prodotto e condizioni reali di processo Estraione con soluzione di processo (prodotto reale) Condizioni di processo Tecniche analitiche

16 non specifiche Misura Analisi non Misura dei Leachables totali TOC Carbonio organico totale total organic carbon NVR Residui non volatili Analisi specifiche determinano/identificano i leachables specifici HPLC high performance liquid chromatography GC gas chromatography FTIR Fourier transform infrared LC/MS HPLC followed by mass spectroscopy GC/MS GC seguita da Spettroscopia di Massa

17 TEST IN ACCORDO AL PRODOTTO REALE Sistema Plastic bag Metodo Analitico HPLC-UV GC-MS Soluzione da sottoporre a test Prodotto reale Prodotto reale SYSTEM SUITABILITY MISCELA DI 12 FTALATI (UTILIZZATI LARGAMENTE COME PLASTICIZZANTI)

18 Temperatura Tempo di contatto Estraibili Solvente Quantità di prodotto

19 IL MINOR RAPPORTO VOLUME/SUPERFICIE RAPPRESENTA IL WORST CASE MAGGIORE CONCENTRAZIONE IN ESTRAIBILI SISTEMA IN CONTINUA AGITAZIONE PER ASSICURARE CHE IL LIQUIDO VENGA A CONTATTO CON TUTTA LA SUPERFICIE DELLA PLASTIC BAG

20 PREPARAZIONE DEI CAMPIONI PRODOTTO A CONTATTO CON LA SACCA PRODOTTO A CONTATTO CON VETRO PRODOTTO A CONTATTO CON VETRO + ADDITIVI MIXER

21 CAMPIONE SACCA CAMPIONE VETRO CAMPIONE + ADDITIVI VETRO (1) (2) (3) Tempi di ritenzione (min) dei componenti

22 TRACCIATI HPLC VETRO PLASTIC BAG

23 OBIETTIVO RAGGIUNTO? COME? Garantire la qualità del prodotto SI MESSA A PUNTO DEL PROCESSO E CONVALIDA Produrre di una ampia scala di volumi Contenere i costi iniziali SI SI DISPONIBILITA IN VARIE DIMENSIONI INVESTIMENTI RIDOTTI

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