"Non sostituibile nella prescrizione della terapia contraccettiva? Dott.ssa Chiara Lanzoni Dott.ssa Serena Ferrari

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1 "Non sostituibile nella prescrizione della terapia contraccettiva? Dott.ssa Chiara Lanzoni Dott.ssa Serena Ferrari U.O. Ostetricia e Ginecologia Ospedale Ramazzini Carpi Direttore Dott. P. Accorsi

2 Obiettivi della sessione Aiutare nella scelta del contraccettivo sulla base dei concetti di personalizzazione della terapia in funzione di: -Anamnesi famigliare e patologica - Esame obiettivo - Esigenze della paziente

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4 Come orientarsi nella scelta del preparato? Farmaci branded? Equivalenti?

5 L efficacia è paragonabile?

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7 Cos è un farmaco equivalente? È un medicinale terapeuticamente equivalente a una specialità farmaceutica identificata con un marchio di fantasia e il cui brevetto è scaduto Contiene lo stesso principio attivo, nella stessa quantità e nella stessa forma farmaceutica del prodotto di riferimento

8 L'art. 10 del D.Lgs 219/2006 definisce come medicinale generico: "un medicinale che ha la stessa composizione qualitativa e quantitativa di sostanze attive e la stessa forma farmaceutica del medicinale di riferimento (vale a dire di un medicinale che ha ottenuto l'autorizzazione all'immissione in commercio) nonché una bioequivalenza con il medicinale di riferimento dimostrata da studi appropriati di biodisponibilità".

9 Come nasce un farmaco equivalente?

10 Linee guida che riguardano i f. equivalenti Legislative Regulatory Framework European Medicines Agency Normativa: Definizioni e principi Direttiva 2001/83/EC e successive modifiche Regolamento CE 726/2004 DL 219/2006 :recepisce la normativa europea e definisce le regole per la registrazione, commercializzazione e vigilanza dei medicinali ad uso umano in Italia. Linee giuda generali sulla Bioequivalenza per tutti i farmaci di sintesi chimica (anche branded) LG specifiche sulla bioequivalenza EMA: LG sulla bioequivalenza per forme farm. a rilascio immediato 1998 (CPMP/EWP/QWP/1401/98) Pharmacokinetic study in man (3CC3A October 1998) e successivi aggiornamenti Procedural advice for generics/hybrid applications EMEA/CHMP/225411/2006 LG prodotti topici CPMP/EWP/239/95 nov 1995 Fixed combination Medicinal product CHMP/EWP/240/ LG forme RM (orali e TTS) CPMP/EWP/280/96 LG prodotti inalati (asma e COPD) CPMP/EWP/4151/

11 Legislative Regulatory Framework MODULI Domande di registrazione a confronto Nuovo principio attivo (chimico o biologico) Generici equivalenti 1 Informazioni amministrative completo completo 2 Riassunti completo completo 3 Qualità Caratteristiche chimiche, farmaceutiche e biologiche per il principio attivo e gli eccipienti completo completo 4 Sicurezza Relazioni pre cliniche (vitro, vivo su animali) completo Non richiesto 5 Efficacia/sicurezza Relazioni sugli studi clinici (fasi I II III) completo Non completo: Bioequivalenza* con eccezioni Domanda di registrazione completa semplificata La dimostrazione di efficacia/sicurezza viene assunta dagli studi condotti per l originator All.1 D. Legis 219/06; Minghetti Biosimilari (1) 2010

12 Legislative Regulatory Framework MODULI Domande di registrazione a confronto Nuovo principio attivo (chimico o biologico) Generici equivalenti 1 2 Informazioni amministrative Riassunti completo completo completo completo Può essere richiesto solo quando le differenze sono tali da non caratterizzare il med. come generico (proc.ibrida) Qualità Caratteristiche chimiche, farmaceutiche e biologiche per il principio attivo e gli eccipienti Sicurezza Relazioni pre cliniche (vitro, vivo su animali) Efficacia/sicurezza Relazioni sugli studi clinici (fasi I II III) completo completo completo completo Non richiesto Non completo: Bioequivalenza con eccezioni possono saltare la bioequivalenza in vivo limitandosi a test in vitro: I biowaiver le soluzioni orali acquose I farmaci EV in sol. acquosa Domanda di registrazione completa semplificata All.1 D. Legis 219/06; Minghetti Biosimilari (1) 2010

13 Se gli eccipienti del farmaco equivalente sono uguali a quelli del farmaco di marca le due formulazioni sono identiche e si deve semplicemente dimostrare una equivalenza in vitro (generalmente utilizzando un test di dissoluzione) oltre ad accertarsi che il farmaco equivalente soddisfi i requisiti standard di purezza, qualità,, identità e potenza che tutti i farmaci devono rispettare: in questo caso si parla di bio waiver waiver.

14 L autorizzazione all immissione in commercio AIC Dossier pubblicati L'AIC può essere ottenuta seguendo diverse procedure: -centralizzata,, che permette di ottenere un'aic valida in tutti gli Stati Membri dell Unione Europea (EMA); -mutuo riconoscimento/decentrata,, che porta all'autorizzazione all'immissione in commercio in più di uno Stato membro e si basa sul principio del reciproco riconoscimento delle AIC concesse; -la procedura nazionale per i medicinali da commercializzare in un unico Stato (AIFA). Più rapida

15 La prova della bioequivalenza è necessaria perché la legge ammette che: i vari sali, esteri, eteri, isomeri, miscele di isomeri, complessi o derivati di una sostanza attiva sono considerati la stessa sostanza attiva se non presentano differenze significative delle proprietà relative alla sicurezza e/o efficacia; le varie forme farmaceutiche orali a rilascio immediato sono considerate una stessa forma farmaceutica; gli eccipienti possono essere differenti. Con queste possibili differenze di formulazione farmaceutica, per ottenere la registrazione bisogna dimostrare che l assorbimento e l esposizione dell organismo al farmaco siano simili per i due preparati. A questo scopo sono necessari studi di bioequivalenza,, che consistono in valutazioni farmacocinetiche dopo somministrazione di una dose singola del prodotto generico in confronto a quello originale

16 Studi clinici di bioequivalenza Si confronta il valore medio di alcuni parametri ottenuti dalla misurazione delle concentrazioni ematiche del farmaco generalmente in un gruppo di volontari sani ai quali viene somministra in due periodi successivi (studio cross over) una singola dose a digiuno dei 2 prodotti a confronto. Disegno dello studio Cross over con randomizzazione e washout adeguato tra i 2 periodi di trattamento Numero minimo di soggetti deve essere almeno 12

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18 I parametri farmacocinetici utilizzati sono: - area sotto la curva concentrazione/tempo (AUC) - concentrazione massima raggiunta nel plasma (Cmax) - tempo in cui viene raggiunta questa concentrazione (Tmax)

19 Le due formulazioni sono definite bioequivalenti se il rapporto tra i suddetti parametri rientra in un intervallo predefinito come intervallo accettabile di bioequivalenza, convenzionalmente ritenuto compatibile con l equivalenza l terapeutica. Tale intervallo è fissato nel range 0,80-1,25 1,25,, quando si considera la media dei rapporti individuali tra i parametri farmacocinetici (AUC, Cmax) della formulazione test (generico) e quella della formulazione di riferimento (originale) oppure è fissato entro il range ±0,20 (+/-20%) quando si utilizza la differenza tra parametri normalizzata per il parametro della formulazione standard il livello di confidenza è generalmente fissato al 90%.

20 Se la media cade nell intervallo di accettabilità ma i limiti di confidenza cadono al di fuori, il prodotto non viene considerato bioequivalente. Intervallo di accettabilità failed failed

21 Criticità degli studi di bioequivalenza Anche se la procedura di determinazione della bioequivalenza è molto rigorosa molto rigorosa alcuni problemi rimangono insoluti. Una delle critiche più frequenti, agli studi di bioequivalenza, è di estrapolare, dall intera popolazione di pazienti, i dati ottenuti su di un piccolo numero di volontari sani che non assumono farmaci concomitanti, non sono fumatori, hanno normale massa corporea e ricevono una dieta standard eccipienti diversi Un altra critica è rivolta agli eccipienti diversi possono influenzare la biodisponibilità e dare reazioni avverse.

22 Criticità degli studi di bioequivalenza Ovvero L intervallo di accettabilità Un altro punto soggetto a critiche è aver stabilito un intervallo di bioequivalenza troppo ampio non differenziato per categoria terapeutica, e per classe farmacologica. Questo può fornire una bioequivalenza farmacologica, che può non tradursi in equivalenza terapeutica dei due prodotti. In pratica per alcuni prodotti l intervallo l potrebbe essere troppo largo, per altri troppo stretto. Il problema si pone soprattutto per farmaci a indice terapeutico ristretto o per farmaci le cui fluttuazioni delle concentrazioni plasmatiche possono avere risvolti clinici importanti.

23 A proposito dei farmaci a indice terapeutico ristretto Una lacuna delle Linee Guida EMA riguarda la mancata definizione dei singoli farmaci e/o delle classi di farmaci a ristretto indice terapeutico. Cit. It is not possible to define a set of criteria to categorize drugs as narrow therapeutic index drugs (NTID) and it must be decided case by case if an active substance is an NTID Per questi farmaci, piccole variazioni di biodisponibilità tra il medicinale originale di marca ed il generico possono comportare sensibili variazioni di efficacia e sicurezza.

24 Agenzia del Farmaco Danese ha proposto un intervallodi accettabilità più ristretto (90-111% per AUC e Cmax) per le seguenti categorie di farmaci: - Immunosoppressori - antiepilettici (no BDZ) - antiaritmici - antidepressivi triciclici - aminofillina/teofillina - warfarin. Quanto alle altre agenzie, sia quella canadese sia l FDA affrontano la problematica dei NTID, ma al momento non è possibile stilare un elenco condiviso di NTID con i relativi intervalli di accettabilità.

25 E noi?? SIC VOLO per CONTINUITA TERAPEUTICA

26 Altra criticità.. il BIO-CREEP - I test di bioequivalenza sono eseguiti tra il singolo prodotto generico e il suo corrispondente prodotto originale. Questa situazione non garantisce che due o più generici dello stesso originale siano tra loro bioequivalenti. - Per esempio, supponendo che un generico abbia una biodisponibilità (AUC) +15% e un secondo generico una biodisponibilità -13%; può essere che entrambi sono bioequivalenti rispetto allo standard che imitano, ma non sono tra loro bioequivalenti, infatti la differenza di biodisponibilità è superiore al 20% - Questo implica che la sostituibilità potrebbe avvenire tra originale e generico, ma non tra generico e generico.

27 La bioequivalenza non è una proprietà transitiva

28 Quindi???? Contraccettivo originale o equivalente?

29 Per i contraccettivi basta parlare di bioequivalenza? Esistono ulteriori criticità In base all attuale normativa i contraccettivi orali equivalenti (noti come generici) e quelli originali devono avere la stessa composizione e dosaggio di principi attivi ma possono differire per: Eccipienti Possono indurre allergie e intolleranze che non si verificavano con i contraccettivi originali di cui sono equivalenti. Farmaci, Prof. Francesco Scaglione, Professore di Farmacologia presso l Universitl Università degli studi di Milano.

30 Regimi Esistono, in commercio, contraccettivi che, secondo la normativa sui generici, vengono classificati equivalenti pur avendo regimi diversi. La sostituzione tra un regime e l altro, l ad esempio da 21/7 a 24/4 o viceversa, deve essere evitata e qualora opportuna, va decisa solo dal medico esperto in contraccezione. Farmaci, Prof. Francesco Scaglione, Professore di Farmacologia presso l Universitl Università degli studi di Milano.

31 Biodisponibilità Se il prodotto con cui si cambia, pur bioequivalente, ha una biodisponibilità del -20% o anche del -15% si può determinare una riduzione dell efficacia efficacia contraccettiva e inoltre si può determinare un aumento di sanguinamento. Il passaggio da originale a generico, o tra generico e generico, può determinare variazioni di concentrazioni plasmatiche con possibili effetti avversi, a in particolare con i preparati a basso dosaggio. Spotting sospensione gravidanza indesiderata Farmaci, Prof. Francesco Scaglione, Professore di Farmacologia presso l Universitl Università degli studi di Milano.

32 Stabilità e validità Solo alcuni contraccettivi originali contengono il Betadex che, combinato con l estrogeno, aumenta la stabilità, la solubilità e garantisce biodisponibilità costante e poco influenzata dalle condizioni fisiologiche. Confezione Se la donna si vede cambiare confezione, numero e colore delle compresse, nonostante il prodotto abbia lo stesso contenuto in principi attivi, potrebbe incorrere in problemi di errata assunzione. Qualsiasi confusione legata alla sostituzione tra prodotti può influenzare l aderenza e potrebbe aumentare la probabilità di una gravidanza non voluta. Farmaci, Prof. Francesco Scaglione, Professore di Farmacologia presso l Universitl Università degli studi di Milano.

33 E per quanto riguarda l efficacia?? l Sono paragonabili? Non ci sono studi. Non vengono fatte le segnalazioni degli eventi avversi

34 Conclusioni - Anche se non ci sono dati clinici sull efficacia dei contraccettivi generici in quanto non richiesti dalle autorità sia pazienti che clinici segnalano alcuni problemi legati alla sostituibilità. - I farmacisti dovrebbero prestare attenzione quando propongono la sostituzione di un contraccettivo. - La responsabilità della prescrizione è solo del medico, apporre la clausola di non sostituibilità.

35 Conclusioni -occorre orientarsi sulla scelta di preparati branded e non purchè prodotte da case farmaceutiche note -Qualora venga prescritto il farmaco equivalente si deve spiegare al paziente l importanza della continuità terapeutica, il nome di fantasia anche per gli equivalenti aiuta!!!

36 Grazie per l attenzione