L INNOVAZIONE NELLE CURE ONCOLOGICHE Elisa Maria Stroppa, MD U.O. Oncologia Medica Ospedale di Piacenza

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1 L INNOVAZIONE NELLE CURE ONCOLOGICHE Elisa Maria Stroppa, MD U.O. Oncologia Medica Ospedale di Piacenza

2 31/05/2019 Elisa Maria Stroppa 2

3 La ricerca scientifica è una delle protagoniste della lotta quotidiana di medici e ricercatori per sconfiggere il cancro e in essa sono riposte le speranze di migliaia di pazienti. In linea generale, fare ricerca significa formulare un ipotesi, quindi raccogliere informazioni, fare esperimenti e interpretarne i risultati, cercando di valutare se essi falsificano o meno tale ipotesi. Lo scopo èaumentare le conoscenze su un determinato argomento, il cancro nel caso della ricerca oncologica. La ricerca è un'attività che si basa su regole precise che consentono di arrivare, attraverso percorsi ben definiti, a un risultato affidabile, oggettivo e riproducibile. La ricerca sul cancro comprende diverse aree, collegate tra loro e necessarie a raggiungere l'obiettivo di migliorare la prevenzione, la diagnosi, la prognosi e la terapia del tumore. 31/05/2019 Elisa Maria Stroppa 3

4 ricerca di base ricerca preclinica ricerca traslazionale ricerca clinica ricerca epidemiologica 31/05/2019 Elisa Maria Stroppa 4

5 LA RICERCA DI BASE Iniziata senza particolari fini pratici, guidata soprattutto dalla curiosità del ricercatore che vuole conoscere, per esempio, il meccanismo molecolare che sta alla base di un particolare fenomeno biologico. Èla ricerca portata avanti in laboratorio, tra provette e reagenti chimici, che ci fa capire come funzionano i geni o le proteine che lavorano all'interno del nostro organismo. Punto di partenza per tutte le successive scoperte anche cliniche: conoscere i meccanismi che regolano l'espressione dei geni e che a volte portano la cellula a trasformarsi in un tumore è fondamentale per contrastare in modo sempre più efficace e sicuro la comparsa del cancro e per creare nuovi farmaci mirati verso bersagli precisi. 31/05/2019 Elisa Maria Stroppa 5

6 LA RICERCA PRECLINICA Prima di valutare gli effetti di una nuova cura negli esseri umani, i ricercatori devono verificarne l'efficacia e soprattutto la sicurezza in cellule e animali di laboratorio ricerca essenziale prima di passare alla sperimentazione umana. Serve per valutare un nuovo farmaco, ma anche nuovi strumenti clinici o diagnostici, nuove strategie per la somministrazione dei farmaci eccetera. Esperimenti in vitro, cioè in cellule in coltura, e in vivo, cioè con animali di laboratorio. Gli esperimenti condotti nelle fasi precliniche sono sottoposti a stretto controllo da parte delle autorità competenti. Per poter poi essere utilizzati come base per studi negli esseri umani, i risultati devono essere ottenuti seguendo regole ben precise, definite Good Laboratory Practices nelle linee guida internazionali. 31/05/2019 Elisa Maria Stroppa 6

7 LA RICERCA TRASLAZIONALE Verifica la possibilità di trasformare le scoperte scientifiche che arrivano dal laboratorio in applicazioni cliniche per ridurre l'incidenza e la mortalità per cancro from bench to bedside Ponte tra la scienza e la medicina per poter utilizzare nel modo migliore le scoperte dei ricercatori. Serve un esperto capace di tradurre in pratica le scoperte della scienza, cercando le strategie migliori per poter utilizzare l'ultima scoperta nel campo della genetica o della biologia molecolare al letto del paziente ricercatori che conoscono la ricerca di base e allo stesso tempo hanno un'attenzione particolare per i pazienti e una grande capacità di comprendere le necessità di chi si prende cura dei malati ogni giorno nella pratica clinica. Due sensi di marcia. Il percorso tradizionale prevede che le informazioni che arrivano dal laboratorio vengano tradotte in strumenti utili da applicare al letto del paziente, cioè alla pratica clinica di tutti i giorni, ma non èraro che le informazioni o domande che arrivano dall'osservazione clinica stimolino i ricercatori a fare nuovi esperimenti in laboratorio. 31/05/2019 Elisa Maria Stroppa 7

8 LA RICERCA CLINICA Sperimentazioni che coinvolgono pazienti per valutare l'efficacia di una nuova molecola o di un nuovo trattamento e che in genere sono a loro volta divise in quattro fasi. Le prime tre fasi sono necessarie a ottenere l'approvazione del nuovo trattamento alla commercializzazione, mentre la quarta viene effettuata quando la terapia ha già ricevuto tale approvazione, per cogliere effetti rari, osservabili soltanto su larghissima scala. Tutte le persone che prendono parte agli studi clinici sono volontari tenuti a firmare un documento, il cosiddetto consenso informato. Questo autorizza i ricercatori a raccogliere i dati che riguardano i pazienti e che descrivono le reazioni al trattamento studiato. Informazioni ottenute nel corso dello studio sono raccolte in forma anonima. 31/05/2019 Elisa Maria Stroppa 8

9 Nancy S Sung et al. Central challenges facing the national clinical research enterprise JAMA /05/2019 Elisa Maria Stroppa 9

10 LA RICERCA EPIDEMIOLOGICA Esaminano la distribuzione di una malattia nella popolazione, i fattori di rischio per la sua comparsa e la relazione con abitudini e stili di vita. Efficacia degli esami preventivi e degli screening per la diagnosi precoce, valutando il rapporto tra costi e benefici. Struttura simile a quella degli studi clinici: si selezionano gruppi di persone da osservare (coorti), a volte in modo retrospettivo (andando a verificare l'effetto di comportamenti o fattori pregressi sullo stato di salute al momento dell'osservazione), a volte in modo prospettico (si raccolgono dati riferiti al momento corrente, per poi seguirne l'evoluzione nel tempo). Negli ultimi anni, in oncologia, hanno assunto sempre maggiore importanza gli studi di epidemiologia molecolare, in cui le analisi epidemiologiche sono messe in relazione con le caratteristiche genetiche degli individui. 31/05/2019 Elisa Maria Stroppa 10

11 Negli ultimi decenni, ai noti approcci terapeutici al cancro (chirurgia, radioterapia, chemioterapia), si e aggiunto l utilizzo di una serie di nuovi farmaci diretti contro specifici bersagli molecolari ( target ), considerati essenziali nel controllo della proliferazione cellulare, dell angiogenesi e dell apoptosi, che spesso sono anche corresponsabili della resistenza alle terapie standard. Le classi di farmaci molecolari più utilizzate sono principalmente costituite da anticorpi monoclonali e da piccole molecole inibitrici dell attivita chinasica. A queste si sono aggiunte, negli anni, nuove tipologie di farmaci chemioterapici e di farmaci immunomodulanti, su cui la ricerca sta facendo molti progressi. 31/05/2019 Elisa Maria Stroppa 11

12 INIBITORI DELLE PROTEIN CHINASI O SMALL MOLECULE INHIBITORS (SMI) Le small molecule inhibitors sono farmaci di piccole dimensioni e basso peso molecolare che inibiscono la trasduzione del segnale che, nelle cellule tumorali, stimola la crescita e la replicazione cellulare. Axitinib: carcinoma renale. Crizotinib, Alectinib: carcinoma polmonare non a piccole cellule ALK + Erlotinib, Gefitinib, Afatinib: carcinoma polmonare non a piccole cellule con EGFR mutato. Osimertinib: carcinoma polmonare non a piccole cellule con EGFR mutato e T790+ Everolimus: carcinoma renale, carcinoma mammario positivo per recettori ormonali e HER2 e tumore neuroendocrino pancreatico. Imatinib : GIST ckit pos, dermatofibrosarcoma protuberans e patologie ematologiche Lapatinib: carcinoma mammario HER2 +. Pazopanib: carcinoma renale e sarcomi dei tessuti molli. Sorafenib: epatocarcinoma, carcinoma renale e carcinoma tiroideo differenziato. Sunitinib: carcinoma renale, GIST e tumori neuroendocrini pancreatici. Temsirolimus: carcinoma renale e linfoma a cellule mantellari refrattario e/o recidivante. Vandetanib: carcinoma midollare della tiroide. Vemurafenib: melanoma con mutazione V600 del BRAF.. 31/05/2019 Elisa Maria Stroppa 12

14 ANTICORPI MONOCLONALI Grazie ai recenti progressi nella conoscenze e nella gestione dei geni codificanti per immunoglobuline hanno permesso lo sviluppo di una serie di anticorpi monoclonali (umanizzati o chimerici) diretti verso bersagli terapeutici. Trastuzumab (HER2): carcinoma mammario, carcinoma gastrico, carcinoma dell esofago HER2+. Pertuzumab (HER 2): carcinoma mammario HER2+ Cetuximab (EGFR): carcinoma del colon retto e del carcinoma a cellule squamose di testa e collo. Panitumumab (EGFR) : carcinoma del colon retto. Bevacizumab (VEGF): carcinoma del colon retto, mammario, polmonare non a piccole cellule, renale, ovarico e alle tube di Fallopio. Aflibercept (Trappola per VEGF e VEGFR) : carcinoma del colon retto EGFR = Epidermal growth factor receptor HER 2 = Recettore 2 della famiglia EGFR composta da 4 recettori VEGF = Vascular endothelial growth factor VEGFR = Recettore per VEGF 31/05/2019 Elisa Maria Stroppa 14

15 IMMUNOTERAPIA Una menzione speciale meritano gli anticorpi monoclonali agenti sul sistema immunitario, sviluppati dapprima come trattamenti per il melanoma avanzato e successivamente sugli altri tipi di tumori solidi. Questi anticorpi stimolano l azione dei linfociti T, contrastando l inibizione del sistema immunitario da parte delle cellule tumorali attraverso i recettori CTLA 4, PD 1 e il suo ligando PDL 1 31/05/2019 Elisa Maria Stroppa 15

16 Inibizione di PD-1 o PD-L1 SISTEMA IMMUNITARIO E TUMORI Courtesy of Dr. Alessandro Ubiali 16

17 PERCHÉ GLI STUDI CLINICI SONO IMPORTANTI? Miglioramenti nella infrastruttura: Accesso a nuovi trattamenti Impiego più precoce e più diffuso di nuove tecnologie Identificazione di team di esperti Aggiornamento e training di tutto lo staff più frequente Miglioramenti nei processi di cura: Rapida comprensione di nuove strategie e tecnologie Adozione di linee guida basate sull evidenza Promozione di collaborazione multidisciplinare Monitoraggio più attento del paziente 31/05/2019 Elisa Maria Stroppa 17

18 PERCHÉ GLI STUDI CLINICI SONO IMPORTANTI? Pazienti trattati negli ospedali che partecipano a trials clinici: COMPLIANCE CON LINEE GUIDA MIGLIORE MORTALITÀ PIÙ BASSA Sumit R. Majumdar et al. Better Outcomes for Patients Treated at Hospitals That Participate in Clinical Trials. JAMA /05/2019 Elisa Maria Stroppa 18

19 PERCHÉ GLI STUDI CLINICI SONO IMPORTANTI? Pazienti trattati negli ospedali che partecipano a trials clinici: STAGING CHIRURGICO E CITORIDUZIONE MOLTO PIÙ COMPLETI MIGLIORE SOPRAVVIVENZA J. Rochon et al. Clinical research in epithelial ovarian cancer and patients outcome Annals of Oncology /05/2019 Elisa Maria Stroppa 19

20 PERCHÉ GLI STUDI CLINICI SONO IMPORTANTI? Riduzione nell uso o nei costi della risorsa sanitaria Rafforzata ricerca e sviluppo locale in farmaci e biotecnologie Riduzione della fuga di cervelli dagli ospedali e università Senso profondo del medico e dell infermiere/operatore di contribuire al miglioramento della cura e dell assistenza per altri futuri pazienti 31/05/2019 Elisa Maria Stroppa 20

21 PERCHÉ GLI STUDI CLINICI SONO IMPORTANTI? INFLUENZA DELLE PUBBLICAZIONI SULLE LINEE GUIDA CLINICHE Maggior percentuale di studi clinici e osservazionali Lewison The impact of cancer research: how publications influence UK cancer clinical guidelines. Br J Cancer /05/2019 Elisa Maria Stroppa 21

25 GRAZIE PER L ATTENZIONE e.stroppa@ausl.pc.it