LEZIONI DI EPIDEMIOLOGIA

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1 LEZIONI DI EPIDEMIOLOGIA Dott. SIMONE ACCORDINI Lezione n. 2 - Determinante - Misure di associazione Sezione di Epidemiologia & Statistica Medica Università degli Studi di Verona

2 Determinante (D): caratteristica in funzione della quale variano i valori del parametro di occorrenza P Esempi: Il fumo è un determinante dell incidenza del tumore al polmone (il rischio per un fumatore è > del rischio per un non fumatore) L atopia è un determinante dell incidenza di asma (il rischio per un soggetto atopico è > del rischio per un soggetto non atopico)

3 Esempi: OUTCOME PARAMETRO DI OCCORRENZA presenza di asma prevalenza di asma soggetti atopici vs soggetti non atopici morte per cancro rischio di morte per cancro tasso di mortalità per cancro fumatori vs non fumatori livello di glicemia diabetici trattati con un nuovo vs farmaco ipoglicemizzante valore medio della glicemia diabetici trattati con un farmaco ipoglicemizzante standard tempo di sopravvivenza mediana del tempo di sopravvivenza pazienti affetti da tumore vs pazienti affetti da tumore al pancreas trattati con EPD al pancreas trattati con SPD

4 Il determinante è una caratteristica misurata (generalmente) a livello individuale che ammette almeno 2 valori: D = assente (soggetto non esposto) D = presente (soggetto esposto) Esempio: determinante = fumo variabile qualitativa = non fumatore = fumatore variabile quantitativa 2... pack-years

5 Esercizio: Nell ECRHS è stata misurata la broncoreattività bronchiale (BHR), la presenza di sibili nel torace e l abitudine al fumo in un campione casuale di adulti (2-44 anni) in tre città del Nord Italia. Numero totale di soggetti (N), numero (%) di soggetti broncoreattivi e numero (%) di soggetti con sibili in varie categorie di fumatori. N BHR N % SIBILI N % fumatori (6.8) 5 (27.3) ex fumatori (8.) 34 (6.3) non fumatori (7.5) 48 (.2) Il fumo è un determinante della broncoreattività? Il fumo è un determinante dei sibili?

6 RELAZIONE DI OCCORRENZA: Relazione tra un parametro di occorrenza (P) e un determinante (D) o un insieme di determinanti: P = f(d) Esempio: Prevalenza di tosse e catarro cronici in Italia (soggetti di età 2-44 anni). Cerveri I, et al. Eur Respir J 23; 22: 43-7.

7 Lo scopo della ricerca epidemiologica è in generale lo studio e la misurazione della relazione di occorrenza La relazione d occorrenza è anche nota come ASSOCIAZIONE tra il determinante e la malattia Se il determinante ha solo due livelli: D = esposizione assente D = esposizione presente la relazione di occorrenza si misura confrontando i parametri di occorrenza valutati separatamente nei due gruppi: P P (P = parametro di occorrenza - gruppo non esposto P = parametro di occorrenza - gruppo esposto)

8 contributo dell esposizione (D ) P contributo delle altre cause che determinano l outcome (D ) In generale: P > P associazione positiva (esposizione = fattore di rischio) P < P associazione negativa (esposizione = fattore protettivo) P P non esiste associazione (non è un determinante) Esempio: Prevalenza di rinite allegica in Italia (soggetti di età 2-44 anni). de Marco R, et al. Clin Exp Allergy 22;32:45-2. area sub-continentale (D ) 8.% area mediterranea (D ) 2.2% P > P

9 talvolta: P < P associazione negativa (esposizione = fattore di rischio) P > P associazione positiva (esposizione = fattore protettivo) P P non esiste associazione (non è un determinante) Esempio: Studio sulla sopravvivenza dopo Pancreaticoduodenectomia Standard (SPD) o Extended (EPD) per adenocarcinoma duttale pancreatico in stadio I-III. Iacono C, et al. World J Surg 22;26:39-4. Probabilità di sopravvivenza dopo anno dal trattamento: SPD (D ) EPD (D ) 3% 76% P > P

10 La relazione di occorrenza viene espressa mediante misure sintetiche di effetto, che esprimono il grado di relazione tra D e P EFFETTO Quantità di cambiamento nella frequenza della malattia causata da uno specifico fattore Esempi: *Ogni anno l allattamento al seno dei bambini nati da madri infette da HIV è responsabile della trasmissione della malattia a 2 per bambini-anno nati da tali madri *I forti fumatori (>45 pack-yrs) maschi hanno un rischio di avere bronchite cronica 7 volte maggiore rispetto ai non fumatori (Cerveri et al. ERJ 2;8:85-92).

11 OUTCOME qualitativo dicotomico (presenza/assenza) quantitativo MISURA DI ASSOCIAZIONE: rischio attribuibile rischio relativo odds ratio MISURA DI ASSOCIAZIONE : effect size (sperimentazioni cliniche)

12 RISCHIO ATTRIBUIBILE (EFFETTO ASSOLUTO ) differenza tra tassi = I - I differenza tra rischi = CI - CI differenza tra prevalenze = Pr - Pr (molto raramente) Misura il beneficio che si otterrebbe se tutte le persone esposte divenissero non esposte RD > RD < RD = esposizione = fattore di rischio esposizione = fattore protettivo l esposizione non è un determinante della malattia

13 RD misura l effetto di un esposizione sulla popolazione RD permette di valutare il beneficio atteso da un intervento di prevenzione utile per stabilire a quale intervento sanitario dare la priorità Esempio: L incidenza di HIV in bimbi nati da madri infette non allattati al seno è pari a 8 casi per bambini-anno e a 38 casi per bambini-anno tra quelli allattati: RD = 38 x anni x anni - = 2 per bambini-anno l effetto dell allattamento al seno da madri affette da HIV è di produrre 2 casi ogni bambini per anno RD > esposizione = fattore di rischio

14 RISCHIO RELATIVO (EFFETTO RELATIVO) rapporto tra tassi = I / I rapporto tra rischi = CI / CI rapporto tra prevalenze = Pr / Pr Misura la forza dell associazione causale tra il determinate e la malattia RR > RR < RR = esposizione = fattore di rischio esposizione = fattore protettivo l esposizione non è un determinante della malattia

15 RR è la più utilizzata misura della relazione di occorrenza RR misura la forza dell associazione tra D e P RR è la più importante misura eziologica Esempio: La mortalità per ulcera negli USA nel 95 era di 93 casi per persone-anno, mentre nel 99 era di 3 casi per persone-anno. RR = 93 x anni - / 3 x anni - = 3 Un americano nel 95 aveva un rischio di morire per ulcera 3 volte superiore rispetto ad un americano nel 99. RR > esposizione = fattore di rischio

16 Esempio: Numero di cardiopatie ischemiche (CHD) in funzione del tipo di personalità (Western Collaborative Group Study): CHD NO CHD Tipo A Tipo B tipo A: competitivo, apprensivo tipo B: rilassato e non competitivo Coorte di individui tra i 34 e i 59 anni seguiti per un periodo di 8 anni

17 Esempio: Numero di cardiopatie ischemiche (CHD) in funzione del tipo di personalità (Western Collaborative Group Study): CHD NO CHD Tipo A Tipo B tipo A: competitivo, apprensivo tipo B: rilassato e non competitivo Coorte di individui tra i 34 e i 59 anni seguiti per un periodo di 8 anni CI A = prob (CHD Tipo A) = 78/589 =.2% CI B = prob (CHD Tipo B) = 79/565 = 5.% RR =.2 5. = 2.24 Un soggetto di tipo A ha un rischio di sviluppare una cardiopatia ischemica in un periodo di 8 anni pari a più del doppio del rischio per un soggetto di tipo B. RR > esposizione = fattore di rischio

18 Esempio: Tassi di mortalità (x anni - ) per cancro al polmone e cardiopatie ischemiche (CHD) nei medici maschi britannici (Doll & Peto. BMJ 976;2:525-36). cancro polmonare CHD fumatori non fumatori 43 RR 4..6 RD x anni - Il fumo è un fattore di rischio più forte per il cancro al polmone (outlook eziologico) Il fumo ha un impatto sulla salute pubblica maggiore per le cardiopatie ischemiche (outlook salute pubblica)

19 Esercizio: Incidenza di tumore al polmone in soggetti di età anni, tra i fumatori e i non fumatori (x anni - ) fumatori non fumatori RD =??? RR =???

20 Quali misure di rischio utilizzare per valutare la relazione di occorrenza: tasso di incidenza (I), incidenza cumulativa (CI) o prevalenza (Pr)? Le misure della relazione tra D e P dipendono dal tipo di misura di rischio utilizzata. Se il tempo di osservazione è molto breve I e CI danno risultati simili. Per malattie acute e di breve durata talvolta può essere usata anche Pr. Se il tempo di osservazione di una comunità è relativamente lungo I è la migliore stima del rischio da utilizzare.

21 Un altra misura di associazione utilizzata spesso è l ODDS RATIO. Prob(E) -Prob(E) Se E è un evento di interesse, definiamo come ODDS: Odds(E) = nei non esposti negli esposti ) / ( / ) ( ) ( ) ( r n r n r n n r D M prob D M prob D M Odds = = = ) / ( / ) ( ) ( ) ( r n r n r n n r D M prob D M prob D M Odds = = = Odds di malattia Outcome (M ) Totale Esposti (D ) r n - r n Non esposti (D ) r n - r n Totale r n - r n Non outcome (M )

22 ODDS RATIO OR = Odds( M Odds( M D D ) ) = n r r n r r Outcome (M ) Non outcome (M ) Totale Esposti (D ) r n - r n Non esposti (D ) r n - r n Totale r n - r n è una stima del RR è l unica misura di associazione calcolabile negli studi caso-controllo OR > OR < OR = l esposizione è un fattore di rischio l esposizione è un fattore protettivo l esposizione non è un determinante della malattia

23 Esempio: Numero di cardiopatie ischemiche (CHD) in funzione del tipo di personalità. CHD NO CHD Tipo A Tipo B I = pr (CHD Tipo A) = 78/589 =.2 I = pr (CHD Tipo B) = 79/565 =.5 Un soggetto di tipo A ha un rischio di sviluppare una cardiopatia ischemica in un periodo di 8 anni pari a più del doppio del rischio per un soggetto di tipo B. RR =.2 = OR = 78*486 4*79 = 2.37 RR (OR) > fattore di rischio

24 Esercizio: Liddell ed altri (984) fornirono i risultati di uno studio sull associazione tra carcinoma bronchiale ed esposizione all asbesto nelle miniere e negli stabilimenti di crisolito in Canada. Tra i 52 soggetti esposti ad asbesto, 48 presentavano carcinoma ai polmoni; mentre tra i 48 non esposti, 75 presentavano carcinoma ai polmoni. Esposti (D ) Non esposti (D ) Totale Malati (M ) Sani (M ) Totale OR =???

25 OUTCOME QUANTITATIVO (DISTRIBUZIONE SIMMETRICA) Molte variabili biologiche (X) hanno DISTRIBUZIONE NORMALE o approssimativamente normale ( MODELLO TEORICO) σ µ-4σ µ-3σ µ-2σ µ-σ µ µ+σ µ+2σ µ+3σ µ+4σ STATISTICHE CAMPIONARIE: x = media nel campione s = dev. std. nel campione CARATTERISTICHE DELLA POPOLAZIONE: µ = media nella popolazione σ = dev. std. nella popolazione

26 EFFECT SIZE SPERIMENTAZIONI CLINICHE OUTCOME QUANTITATIVO (distribuito normalmente) parametro biologico o patologico (calcemia, dimensione della massa tumorale,...) differenza/rapporto tra il valore di un parametro biologico o patologico misurato prima e dopo la somministrazione del trattamento (variazione della calcemia,...)

27 CONFRONTO DELLA MEDIA TRA GRUPPO SPERIMENTALE E GRUPPO DI CONTROLLO (µ - µ ) è l effetto del trattamento? µ µ σ σ µ µ

28 Numero di pazienti Valore medio Dev. standard Gruppo sperimentale (D ) n x s Gruppo di controllo (D ) n x s MISURA DI EFFICACIA DEL TRATT. SPERIMENTALE: effect size = x - x dev. std. misura a-dimensionale della distanza tra le due medie permette il confronto tra effetti non misurati sulla stessa scala

29 QUALE DEVIAZIONE STANDARD? DEVIAZIONE STANDARD GRUPPO DI CONTROLLO s DEVIAZIONE STANDARD POOLED (n -) s 2 + (n -) s 2 (n -) + (n - ) stima meno precisa non sempre esiste un gruppo di controllo s e s 2 sono stime dello stesso parametro della popolazione (σ = σ 2 = σ)

30 COME INTERPRETARE IL VALORE DELL EFFECT SIZE: LIMITI DI COHEN Entità dell'effetto Effect Size Percentile 2, 97,7,9 97,,8 96,4,7 95,5,6 94,5,5 93,3,4 9,9,3 9,2 88, 86, 84,9 82 GRANDE,8 79,7 76,6 73 MEDIO,5 69,4 66,3 62 PICCOLO,2 58, 54, 5 media del gruppo sperimentale come percentile della distribuzione del gruppo di controllo NB: i limiti di Cohen riflettono il valore degli effect size ottenuti nelle scienze comportamentali ( grandi effetti)

31 Esempio: Cockburn et al (98) riportano una ricerca clinica per la prevenzione dell ipocalcemia infantile, nella quale donne in gravidanza che ricevevano un supplemento di vitamina D venivano messe a confronto con donne non trattate. Calcemia del bambino misurata 6 giorni dopo la nascita Numero di pazienti Media (mg/ ml) DS (mg/ ml) Vitamina D (D ) Controllo (D ) La vitamina D determina un aumento rilevante della calcemia nei neonati?

32 Numero di pazienti Media (mg/ ml) DS (mg/ ml) Vitamina D (D ) Controllo (D ) dev. std. pooled = (233 - ) (394 - ).33 2 (233 - ) + (394 - ) =.27 x - x effect size = = = dev. std. dev. std. La vitamina D determina un aumento limitato della calcemia nei neonati =.26 =.28