Rischio per categorie

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1 SMID a.a. 2004/2005 Corso di Metodi Statistici in Biomedicina Rischio per categorie 14/2/2005

2 Il rischio si può misurare Rischio in termini proporzionali o non proporzionali ossia come rapporto tra due valori La differenza è importante perché nelle proporzioni il numeratore è contenuto nel denominatore [a/(a+c)] e quindi il risultato può variare da 0 a 1 mentre nei rapporti non proporzionali non lo è (a/b) e quindi il risultato può variare da 0 a

3 Rischi proporzionali La prevalenza è una proporzione il numero di persone che hanno una malattia a un dato tempo è rapportato al totale degli individui a quel dato tempo: (malati) / (malati + sani) Il rischio incidente è pure una proporzione numero di pazienti che sviluppano la malattia rapportato al totale dei pazienti a rischio (*) all inizio dell osservazione (*) somma di quelli che si ammaleranno e di quelli che rimarranno sani

4 Rischi non proporzionali Il tasso di incidenza è un rapporto non proporzionale il numero di pazienti che sviluppano la malattia in un certo intervallo di tempo non è contenuto nel denominatore (cioè nel prodotto persone x tempo) ma è un operazione su un campione della popolazione L odds (che descrive le probabilità a favore) è il rapporto (non proporzionale) tra chi ha la malattia e chi non ha la malattia a differenza del rischio incidente, qui il numeratore è però formalmente escluso dal denominatore

5 Variabili categoriche L associazione fra due variabili continue può essere valutata con i metodi di correlazione e regressione che ci dicono quanto una delle due variabili cambia al variare dell altra Tuttavia nella ricerca clinica sia i fattori di rischio sia l esito vengono espressi con variabili categoriche Il rapporto diabete (fattore di rischio) e infarto (esito) è un rapporto tra due variabili categoriche Allo stesso modo è un rapporto tra due variabili categoriche quello che intercorre tra fumo e cancro del polmone (o tra fumo e cardiopatia ischemica)

6 Tabelle di rischio Se i dati sono espressi come variabili categoriche i casi sono classificati a secondo della contemporanea presenza/assenza del fattore di rischio e dell esito in quattro gruppi collocando i dati in una tabella 2x2 esito favorevole esito sfavorevole fattore di rischio presente a c assente L esito è favorevole quando si verifica l evento sintomo, malattia, decesso, ricaduta. b d

7 Caratteristiche Studi epidemiologici esito favorevole esito sfavorevole Studi di intervento esito favorevole esito sfavorevole fattore di rischio presente assente a b c d fattore di rischio farmaco placebo a b c d

8 Calcolo del rischio esito favorevole (malati) esito sfavorevole (sani) fattore di rischio presente assente a b c d Rischio di incidente R esposti = a / (a + c) Rischio relativo R non_esposti = b / ( b + d) RR = [a / (a + c)] / [b / (b + d)] = a (b + d) / b (a + c) Odds ratio OR = (a / c) / (b / d) = (a d) / (b c)

9 Analisi dei dati Dipende dallo scopo dello studio! negli studi prospettici i gruppi vengono definiti a priori sulla base della presenza del fattore di rischio! negli studi retrospettivi la selezione dei soggetti avviene sulla base dell esito Il rischio relativo è la misura di associazione del rischio che si applica negli studi prospettici L equivalente misura negli studi retrospettivi è invece espressa dall odds ratio che sviluppa il concetto di rischio attribuibile

10 Studi prospettici Due coorti di pazienti vengono seguite nel tempo gli epidemiologi preferiscono "sorvegliare" per sottolineare il fatto che il ricercatore non interviene sui fenomeni ma si limita solo a registrarli per verificare se un evento si presenti oppure no studi epidemiologici di osservazione trial clinici randomizzati

11 Studi prospettici Studi epidemiologici di osservazione La divisione dei pazienti in gruppi si decide in base alla presenza o all assenza del fattore di rischio Ad esempio se si sospetta che un basso apporto alimentare di fibre di cellulosa possa facilitare l insorgenza del cancro del colon: vengono formate due cooorti con pazienti che abitualmente hanno un alto/basso apporto di fibre Si registrano, nel tempo, i casi di cancro del colon senza intervenire, senza cioè influenzare le abitudini alimentari dei pazienti

12 Trial random Studi prospettici di intervento Nei trial clinici randomizzati, che sono è invece lo sperimentatore a stabilire (secondo un criterio casuale o random) a quale paziente somministrare un farmaco e a quale un placebo registrando l esito nei pazienti che hanno assunto il farmaco e in quelli che hanno assunto il placebo Una volta che l osservazione è stata condotta a termine bisogna analizzare i risultati e trarre le conclusioni

13 Rischio relativo Bisogna verificare se l ipotesi che il fattore di rischio sospettato (o il farmaco che si è testato ) hanno realmente influenzato l esito nelle coorti che sono state messe a confronto Il modo per esprimere i risultati è quello di confrontare la proporzione di pazienti che presentano l evento nel gruppo esposto al fattore di rischio con la corrispondente proporzione dell altro gruppo Il rapporto tra queste due proporzioni altro non è che il rapporto tra due rischi assoluti (o incidenti) e viene definito rischio relativo

14 Calcolo rischio Fattore di rischio esito favorevole esito sfavorevole presente a c assente b d Il rischio relativo si ottiene dividendo il rischio assoluto nel gruppo dei pazienti esposti [a / (a + c)] per quello dei pazienti non esposti [b / (b + d)] RR = [a / (a + c)] / [b / (b + d)] = a (b + d) / b (a + c)

15 Studi di intervento Se il rischio dei soggetti esposti è uguale a quello dei non esposti il rischio relativo è uguale all unità Negli studi osservazionali se il rischio relativo RR = 1 la conclusione che traiamo è che il fattore da noi sospettato come agente di malattia (nel nostro esempio la scarsa introduzione di fibre) non influenza la morbilità della popolazione Al contrario, per valori di RR superiori all unità la probabilità che il fattore di rischio sia implicato come fattore causale o concausale sarà tanto più alta quanto più alto è il valore ottenuto

16 Esempio In uno studio osservazionale finalizzato a stabilire se un basso apporto di sale si associa a una più alta morbilità cardiovascolare Alderman [1] ha trovato un rischio di infarto a 1 anno dell 1.154% nei pazienti con un basso apporto di sale (sodiuria:<89 mmol/die) e del 0.253% nei pazienti con un alto apporto di sale (sodiuria: >175 mmol/die) Rischio relativo = 4.5 La (controversa) conclusione di questo studio era: Basso apporto di sale facilita l infarto!

17 Significatività In un trial finalizzato a stabilire se la trombolisi indotta dal trattamento con streptochinasi influenza la mortalità dopo un infarto del miocardio venne registrata una mortalità del 17.2 % nei pazienti trattati con questo farmaco 1008 decessi / 5860 pazienti = e del 19.0 % (1112 / 5852) nel gruppo di controllo Il rischio relativo (0.172 / = 0.90) è indicato come "altamente significativo" (p = ) Che vuol dire rischio relativo significativo?

18 Calcolo significatività Quando calcoliamo il rischio relativo in realtà noi facciamo solo una stima del "vero" rischio relativo quello che idealmente otterremmo se riuscissimo a effettuare le nostre rilevazioni sulle vere popolazioni I limiti di confidenza al 95% sono: Se l errore su RR è s RR = ( ) < RR < ( ) (ossia test a due code = 1.96) L intervallo è quindi compreso tra a limite di confidenza superiore rimane al di sotto di 1!

19 Numerosità Negli studi retrospettivi i pazienti sono classificati in base all esito (vivo/morto, affetto/non affetto) si effettuano in genere quando la probabilità di sviluppare la malattia è bassa (malattie rare) o quando l intervallo che separa l esposizione al fattore di rischio dall esordio clinico della malattia è molto lungo (malattie a lunga incubazione) Il rischio relativo non si può utilizzare come misura dell associazione tra l esito e l esposizione al fattore di rischio perché influenzati dalla numerosità dei gruppi

20 Esempio di calcolo Studio su rischio di cancro renale a pazienti in dialisi in rapporto alla presenza di cisti renali multiple "su 32 pazienti in dialisi con adenocarcinoma renale, 29 hanno cisti renali multiple " su 96 pazienti senza adenocarcinoma (i controlli) 38 hanno cisti renali multiple rischio presente assente sfavorevole 29 (a) 3 (c) 32 esito favorevole 38 (b) 58 (d) 96 rischio a / (a+b) c / (c+d) valore

21 Risultati Il rischio relativo di avere cisti multiple nei pazienti con adenocarcinoma è 0.43 /0.051 = 8.43 Se non ci ritenessimo soddisfatti delle dimensioni del gruppo di controllo potremmo decidere di allargare l osservazione ad altri 96 pazienti senza tumore renale Se in questi trovassimo la stessa frequenza di cisti renali riscontrata nei primi 96 (frequenza stabile!) I dati nelle caselle b e d sarebbero 72 e 116 Ricalcoliamo il rischio relativo (29:72 / 3:116) RR = 16, il doppio del precedente! Sorpresi?

22 Soluzione del problema Esprimere il rischio non in termini di proporzione ma come rapporto all interno di ciascun gruppo Si effettua il calcolo nel gruppo con esito sfavorevole si divide cioè il numero di pazienti che hanno avuto un esito sfavorevole e che risultano essere stati esposti al fattore di rischio (a: n = 29) per quelli che hanno avuto lo stesso esito e non sono stati esposti al fattore di rischio (c: n = 3) Questo rapporto è l odds OR = a / c Nel nostro esempio l odds è OR = 29 / 3 = 9.66

23 Scommessa Nel linguaggio delle scommesse i pazienti con tumore renale e cisti multiple avrebbero una quotazione 9.66 a 1 (rispetto a quelli con tumore ma senza cisti) Ripetendo lo stesso calcolo nel gruppo di controllo (pazienti senza tumore) OR = b / d = 38 / 58 = 76 / 116 = Concettualmente analogo al rischio assoluto (che è un rapporto proporzionale) Invece l odds è un rapporto non proporzionale tra due frequenze (numero di pazienti esposti sul numero di pazienti non esposti) nello stesso gruppo

24 Odds relativo Come si ottiene il rischio relativo dividendo il rischio assoluto del gruppo dei pazienti esposti al fattore di rischio per quello dell altro gruppo dividendo i due odds si ottiene l odds relativo (odds ratio) che è un equivalente del rischio relativo ma non è tuttavia influenzato dalla numerosità del campione e aiuta ad analizzare gli studi retrospettivi risolvendo il nostro problema In entrambi gli esempi sopra analizzati l odds relativo risulta identico: 9.66 / = 14!

25 Eventi rari Quando l evento terminale è raro, a e b sono molto piccoli e l odds tende a coincidere con il rischio! Se un evento ha un rischio incidente del 2% 2 su 100 casi osservati i 100 casi essendo rappresentati dai 2 casi esposti al fattore di rischio più 98 casi non esposti l odds corrispondente è 2/98 = Ovvero il rapporto tra i 2 casi che sono stati esposti e i 98 casi che non sono stati esposti Per un evento raro il rischio incidente (0.02 o 2%) è molto vicino all odds ( o 2.04%)

26 Rischio attribuibile In misura percentuale un basso apporto di sale quanto contribuisce al rischio di morte per infarto? Calcoliamo il rischio attribuibile (attributable risk) RA = (R esposti R non_esposti ) / R esposti Nell esempio tratto da Alderman [1] RA = (1.154% %) / 1.154% = 0.901% indicando che lo 0.9% della mortalità (popolazione) può essere attribuito a un basso apporto di sodio Lo studio di Alderman è stato molto contestato: un opinione contraria a molte altre pubblicazioni

27 Conclusione La conclusione formale da trarre da questo studio è che circa 1 morte su 100 potrebbe essere evitata se tutti i soggetti con apporto di sodio inferiore a 89 mmol/die aumentassero l introduzione alimentare di sodio al sopra di questa soglia questa misura dovrebbe essere usata più frequentemente nella letteratura scientifica [1] Alderman MH, Madhavan S, Cohen H, Sealey JE, Laragh JH, Low urinary sodium is associated with greater risk of myocardial infarction among treated hypertensive men. Hypertension 1995; 25: