VERSO LA PROGETTAZIONE DI UNO STUDIO DI FARMACOLOGIA CLINICA Udine, febbraio 2016

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1 VERSO LA PROGETTAZIONE DI UNO STUDIO DI FARMACOLOGIA CLINICA Udine, febbraio 2016 Bias e confounding negli studi osservazionali. Strumenti di controllo. Studi osservazionali il ricercatore si limita a osservare gli eventi nei gruppi allo studio, senza influenzarne il comportamento con somministrazione di interventi dall esterno. 2 1

2 Uno studio epidemiologico o clinico Descrive e analizza le conseguenze dell applicazione di uno o più interventi su un gruppo di soggetti Per questo si serve di una serie di tecniche e metodi Outcome Intervento o Esposizione (e C) Popolazione Design si avvale di un organizzazione dedicata e necessita di risorse dedicate Org Personale, tempo, soldi, ecc Nesso associativo, causale tra Causa Determinante Esposizione Intervento Fattore Effetto Conseguenza Risultato Outcome, esito 2

3 Tanti disegni Studio randomizzato intervento outcome 3

4 Studio NON randomizzato Confondenti esposizione? outcome Esposizioni e malattie il modello della ruota Genetica Ambiente: Fisico Chimico Biologico Educativo Sociale Fattori personali, abitudini di vita 4

5 Gli studi trasversali fotografano gli eventi e le relative PREVALENZE in un istante 9 Lo studio trasversale 1: Reclutamento 2: Misura Esposizione SI Outcome SI Esposizione NO Outcome SI Esposizione SI Outcome NO Esposizione NO Outcome NO 10 5

6 Gli studi longitudinali comportano sempre lo studio dei fenomeni nel tempo. In base al tipo di disegno avremo studi di coorte o studi caso-controllo. 11 Lo studio di sperimentale controllato (studio trattato-controllo ) Outcome SI Trattamento SI Outcome NO 1: Reclutamento 2: Follow up 3: Misura Outcome SI Trattamento NO Outcome NO 12 6

7 Lo studio di coorte controllato (studio esposto-controllo ) Outcome SI Esposizione SI Outcome NO 1: Reclutamento 2: Follow up 3: Misura Outcome SI Esposizione NO Outcome NO 13 Lo studio caso-controllo ) Esposizione SI Esposizione NO 2: Misura Outcome SI 1: Reclutamento Esposizione SI Esposizione NO Outcome NO 14 7

8 studio trasversale o cross-sectional (o di prevalenza) Usato per studiare la prevalenza istantanea di una malattia o di un esposizione oppure per misurare l'associazione tra il fattore di rischio di malattia/condizione e la malattia/condizione stessa. 15 Studi trasversali; vantaggi e svantaggi 16 8

9 PRO risultati immediati economicamente poco rilevanti (non richiedono l'impiego di mezzi, tempo e personale per lunghi periodi). 17 CONTRO non consentono di calcolare misure d'incidenza, né tantomeno di associare con sicurezza un fattore di rischio a una malattia 18 9

10 Pericolo: interpretazioni Persone con malattie polmonari si trasferiscono in aree geografiche con minor inquinamento Nelle case di riposo si ha una prevalenza di fratture dell anca superiore a quella a domicilio 19 Che cosa si può cogliere in un istante Le esposizioni già presenti e perduranti Gli esiti già presenti dei soggetti disponibili in quell istante per l osservazione (casi PREVALENTI) (esclusi i nati dopo, gli entrati dopo, i morti prima, gli usciti prima) 20 10

11 Gli studi longitudinali comportano sempre lo studio dei fenomeni nel tempo. In base al tipo di disegno avremo studi di coorte o studi caso-controllo. 21 Lo studio di coorte controllato (studio esposto-controllo ) Outcome SI Esposizione SI Outcome NO 1: Reclutamento 2: Follow up 3: Misura Outcome SI Esposizione NO Outcome NO 22 11

12 Misure di outcome Densità di incidenza (tassi) Incidenza cumulativa (rischi) Rischi relativi (e RRR) Risk differences (ARR) Curve di sopravvivenza (Kaplan-Meier) Hazard ratios (modelli multivariati) 23 Studio PHIME: valutazione dell esposizione a metilmercurio in gravidanza sugli esiti neuropsicologici del bambino Coorte di 1500 donne in gravidanza reclutate presso l IRCCS Burlo Garofolo al momento della prima ecografia Esposizione: misurata durante la gravidanza (valori di metilmercurio, dieta) Follow up fino al 3 anno di vita del bambino con valutazione dell esito neuropsicologico 24 12

13 Coorte di 1037 bambini (tutti i nati dall aprile 1972 al marzo del 1973 a Dunadin, Nuova Zelanda) Seguita in maniera prospettica dalla nascita fino all età di 26 anni Esposizione: valutati fattori di rischio (familiarità) e di protezione (allattamento al seno) Esito: Presenza di asma a 26 anni 25 Disegno dell osservazione rispetto al tempo 1) D E Prospettico 2) D E Storico 3) D E Ambidirezionale Inizio dell osservazione t 26 13

14 Rischio di malattia tra gli esposti: 5 / 44 = 0,114 Rischio di malattia tra i non esposti 2 / 46 = 0,043 Risk ratio: 0,114 / 0,043 = 2,61 Odds ratio: 0,128 / 0,045 = 2,82 Odds di malattia tra gli esposti: 5 / 39 = 0,128 Odds malattia tra i non 27 esposti 2 / 44 = 0,045 Bias degli studi di coorte Confounding (selection bias) 1: Reclutamento Attrition bias 2: Follow up Detection bias 3: Misura 28 F. Faggiano 14

15 Lo studio caso-controllo ) Esposizione SI Esposizione NO 2: Misura Outcome SI 1: Reclutamento Esposizione SI Esposizione NO Outcome NO 29 No matching Casi: 6 esposti, 3 non esposti Odds di esposizione: 6 / 3 = 2,00 Controlli: 14 esposti, 34 non esposti Odds di esposizione: 14 / 34 = 0,41 Odds ratio: 2,00 / 0,41 = (6 x 34) / (3 x 14) = 4,

16 Matching 31 Relazione tra talidomide e focomelia Repubblica Federale Tedesca 1961 Identificati 46 bambini con focomelia (CASI) Appaiati 300 bambini senza focomelia (CONTROLLI) Talidomide assunta da 41/46 madri tra i casi 0/300 madri nei controlli 32 16

17 Bias degli studi caso-controllo Errata scelta dei casi Errata scelta dei controlli Recall bias 1: Reclutamento 1: Reclutamento 2: Misura 33 F. Faggiano Selezione dei controlli La selezione dei controlli deve essere condotta con il massimo rigore metodologico: è la causa più importante di errori nei risultati degli studi caso-controllo. 2 regole fondamentali: 34 17

18 Controllo ideale: quello la cui esposizione (al fattore di rischio e ai confondenti) è rappresentativa della popolazione a rischio di diventare caso, cioè l insieme delle persone che non hanno la malattia in questione, ma che, se ce l avessero, sarebbero incluse nello studio come casi In caso contrario il rischio è quello di un selection bias nel quale i casi ed i controlli provengono da diverse popolazioni con caratteristiche differenti. (Esempio B) 35 L effetto viene misurato attraverso l Odds Ratio o prodotto incrociato 36 18

19 bias: qualsiasi errore sistematico in uno studio epidemiologico, che conduca a una stima distorta dell associazione tra l esposizione e l esito M. Tevfik Dorak confounding Un confounder è una variabile associata sia con l esposizione che con l outcome 19

20 esempi di possibile confounding fumo caffè? Cardiopatia ischemica esempi di possibile confounding fumo alcool? Ca polmonare 20

21 esempi di possibile confounding età sesso Esercizio fisico? Cardiopatie Cases of Down syndroms by birth order Cases per live births Birth order M. Tevfik Dorak 21

22 Cases of Down Syndrom by age groups Cases per live births < Age groups M. Tevfik Dorak esempi di possibile confounding Età materna Ordine di nascita? Sindrome di Down 22

23 Cases of Down syndrom by birth order and mother's age Cases per Birth order M. Tevfik Dorak esempi di possibile confounding Età materna Ordine di nascita Sindrome di Down 23

24 Confondimento (I) Comparison of treatment of renal calculi by open surgery and percutaneous nephrolithotomy Intervention N. Successes Success rate Open surgery % Percutaneus Nephrolithotomia % Success was achieved in 273(78%) patients after open surgery, 289 (83%) after percutaneous nephrolithotomy... Charig et al, BMJ 1986; 292:879 Confondimento (II) Stratified analysis by size of stones Intervention N. Successes Success rate <2 cm stones Open surgery % Percutaneus nephrolithotomia % 2 cm stones Open surgery % Percutaneus nephrolithotomia % Intervention N. Successes Success rate Open surgery % Percutaneus Nephrolithotomia % Charig et al, BMJ 1986; 292:879 24

25 Controllo del confondimento RESTRIZIONE eliminazione dalla popolazione-base dello studio di una o più categorie di confondente in modo che ne rimanga una soltanto. ACCOPPIAMENTO (MATCHING) il controllo viene scelto in base al caso: deve essere portatore degli stessi fattori di confondimento. STRATIFICAZIONE l informazione sul confondente viene accuratamente raccolta dallo studio, e le analisi effettuate separatamente per i soggetti con confondente rispetto a quelli senza. STANDARDIZZAZIONE la presenza del confondente viene accuratamente raccolta dallo studio, e applicate tecniche statistiche (OR di Mantel-Haenszel, analisi multivariata) per avere RR aggiustati per il confontimento. RANDOMIZZAZIONE i candidati allo studio (soggetti che rispondono a criteri di inclusione definiti) vengono asseganti a due gruppi con metodo random. Ad un gruppo viene assegnato il 49 trattamento in studio, all altro il placebo. F. Faggiano 25