Master in EBP e Metodologia della ricerca. Associazione e confondimento

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1 Master in EBP e Metodologia della ricerca Associazione e confondimento 17 marzo 2016 mattina/pomeriggio 2 parte Lezioni a cura di Laura Dallolio (laura.dallolio@unibo.it) 1

2 EPIDEMIOLOGIA DESCRITTIVA Studia la distribuzione di una malattia nella popolazione. Utilizza le misure di frequenza (o di occorrenza da occur): prevalenza, incidenza, tassi grezzi e standardizzati Dalla descrizione degli eventi spesso scaturiscono nuove ipotesi circa le cause che ne hanno potuto provocare o facilitare l insorgenza. 2

3 Dalla descrizione degli eventi spesso scaturiscono nuove ipotesi circa le cause che ne hanno potuto provocare o facilitare l insorgenza. James V. Lacey Jr.,* Susan S. Devesa, and Louise A. Brinton Recent Trends in Breast Cancer Incidence and Mortality Environmental and Molecular Mutagenesis 39:82 88 (2002) 3

4 Epidemiologia Descrittiva Ricerca d indizi Epidemiologia Analitica Indizi disponibili Formula ipotesi Verifica Ipotesi Risposte: quanto, chi Risposte: Perchè 4

5 La correlazione tra alimentazione a base di carni rosse e insorgenza dei tumori del seno è tradizionalmente poco chiara, per questo motivo i ricercatori del Department of Medicine del Brigham and Women s Hospital e della Harvard Medical School hanno condotto uno studio epidemiologico per indagare questa possibile associazione studiando i dati riguardanti donne in fase pre-menopausale dai 26 ai 46 anni di età. 5

6 Mangiare carne rossa aumenta il rischio di tumore al seno? ESPOSIZIONE ESITO CAUSA EFFETTO Carne rossa aumento TUMORE Una volta formulata l ipotesi è però necessario possedere gli strumenti metodologici indispensabili per indagare le relazioni causa-effetto eventualmente esistenti.

7 Come fanno gli epidemiologi a capire se tra un esposizione ed un esito c è effettivamente una relazione causa-effetto? Primo passo: dimostrare che esiste un associazione statistica tra esposizione ed esito Se si riesce a dimostrare che in un gruppo di esposti l incidenza di malattia è superiore rispetto a quella misurata in un gruppo omogeneo di non esposti, si può cominciare ad ipotizzare che fra quella esposizione e quella malattia esiste un nesso di causalità. 7

8 8 L obiettivo di uno studio epidemiologico è quello di misurare quello che veramente accade nella popolazione. Popolazione in studio 2000 Follow-up 10 anni Esposti 1000 Non esposti 1000 Malati 45 Non malati 955 Malati 15 Non malati 985

9 La tabella 2x2 o tabella di contingenza esposte M+ M- E a b 1000 malate sane non esposte E c d 1000 Rischio = Relativo I E+ a/(a+b) 45/1000 = I E- c/(c+d) = 15/1000 malate sane = 0,045 0,015 = 3 9

10 La tabella 2x2 o tabella di contingenza Incidenza di tumore nelle donne esposte Incidenza di = tumore nelle donne NON = esposte 10

11 RISCHIO RELATIVO 11

12 Interpretazione del rischio relativo 12

13 Popolazione in studio donne in fase premenopausale che non hanno mai ricevuto una diagnosi di tumore al seno Follow-up di 12 anni Esposte Carne = o > 1,5 volte al giorno 8649 donne Non esposte Carne < 1,5 volte al giorno donne Malate 117 casi Non malate 8532 Malate 904 casi Non malate Il consumo di carne rossa è stato misurato mediante questionari sui regimi alimentari sottoposti alle pazienti ogni 4 anni nell'arco di 12 anni: i casi registrati di carcinoma invasivo della mammella sono stati

14 La tabella 2x2 o tabella di contingenza esposti M+ M- E a b 8649 malate non esposti sane E c d Rischio = Relativo I E+ a/(a+b) 117/8649 = I E- c/(c+d) = 904/82010 malate sane = 0,0135 0,0110 = 1,23 14

15 5-1=4 400% Le persone esposte hanno un eccesso di rischio del 400% 0,5-1=-0,5-50% Le persone esposte hanno un rischio minore del 50% 1-1=0 0% Le persone esposte hanno un rischio dell 0%

16 Se in un articolo scientifico si trova riportata la dizione RR=2 come si interpreta? Esiste un associazione positiva tra l esposizione e l esito. Il rischio relativo (RR) ci permette di quantificare questa associazione e possiamo affermare che gli esposti hanno un rischio di ammalare che è 2 volte maggiore (doppio) di quello dei non esposti. Lo stesso risultato può essere espresso in termini di eccesso di rischio, possiamo quindi dire (ed è la stessa cosa rispetto all affermazione di prima) che gli esposti hanno un rischio di ammalarsi del 100% in più rispetto ai non esposti, ovvero facciamo 2-1=1 (dove 1 corrisponde a nessuna associazione tra esposizione e malattia) e 1 lo esprimiamo poi in percentuale (100%). 16

17 Se in un articolo scientifico si trova riportata la dizione RR=0,7 come si interpreta? Esiste un associazione negativa tra l esposizione e l esito. Il rischio relativo (RR) ci permette di quantificare questa associazione e possiamo affermare che gli esposti hanno un rischio di ammalare che è 0,7 volte inferiore di quello dei non esposti. Lo stesso risultato può essere espresso dicendo che gli esposti hanno un rischio di ammalarsi del 30% meno rispetto ai non esposti, ovvero facciamo 0,7-1= -0,30 (dove 1 corrisponde a nessuna associazione tra esposizione e malattia) e 1 lo esprimiamo poi in percentuale (-30%). 17

18 Quiz di verifica Il rischio relativo (RR): A. costituisce una misura della forza dell associazione tra fattore di rischio e malattia. B. stima come il fattore di esposizione aumenta la probabilità di ammalarsi. C. è dato dal rapporto: Incidenza negli Esposti/ Incidenza nei non esposti D. tutte le precedenti sono vere. E. Solo A e C Se l incidenza di tumore negli esposti a un fattore di rischio ambientale è di casi 4 ogni e quella nei non esposti è di 1 caso ogni il rischio relativo (RR) è: A. 0,4 B. 4 C. 3 D. nessuna delle precedenti

19 Se in un articolo scientifico si trova riportata la dizione RR=1,5 A. Il fattore di rischio in studio aumenta di 1,5 volte in più il rischio di malattia B. Il fattore di rischio in studio aumenta del 50% in più il rischio di malattia C. Il rischio di malattia negli esposti è 15 volte superiore a quella dei non esposti. D. Il fattore di rischio è ininfluente rispetto al rischio di malattia E. Solo A e B Un rischio relativo < 1: A. Suggerisce un effetto protettivo dell esposizione in studio B. Suggerisce un fattore di rischio dell esposizione in studio. C. Il rischio relativo non può essere < 1

20 I due gruppi a confronto dovrebbero essere il più possibile uguali o omogenei o confrontabili Esperienza di malattia di una popolazione esposta Esperienza di malattia della stessa popolazione in assenza di esposizione Ogni persona dovrebbe vivere la stessa esperienza due volte, una da esposto e una da non esposto questa situazione ideale viene detta ideale controfattuale 20

21 NON ESPOSTE ESPOSTE RR= 2

22 Esposizione CARNE ROSSA? Esito Tumore al SENO Età Confondente 22

23 Confondimento Si intende per confondimento quella situazione in cui l associazione osservata tra un fattore di esposizione e un determinato esito di salute è in realtà dovuta interamente o parzialmente ad un terzo fattore definito confondente. Il confondimento si verifica perché le popolazioni a confronto non sono perfettamente omogenee tra di loro Il confondimento è un problema centrale in epidemiologia (un po di confondimento si dice c è in tutti gli studi).

24 Confondimento Il confondimento è un problema centrale in epidemiologia, in particolare è un problema degli studi osservazionali. Esposizione L eterno triangolo Esito Confondente CONFONDERE: 1 vtr mescolare insieme disordinatamente 2 vtr scambiare per errore

25 Vivere nei pressi di un inceneritore aumenta il rischio di ammalarsi di tumore? pop A pop B RR 4,5/1,5= =3 Incidenza di tumore 45/1000=4,5% Incidenza di tumore 15/1000=1,5%

26 età Pop A Inceneritore Aumentato numero di tumori Pop B

27 Popolazione A Popolazione B Proporzione di casi di tumore anni 3/300= 0.01 * 100 =1% Proporzione di casi di tumore oltre i 40 anni 42/700= 0,06* 100 =6% Proporzione di casi di tumore anni 9/900= 0.01 * 100 =1% Proporzione di casi di tumore oltre i 40 anni 6/100= 0,06* 100 =6%

28 ANALISI STRATIFICATA Tutto il campione (n=2000) TUMORE SI NO totale E E RR=4,5% 1,5%= 3 (95% CI 1,7-5,4) Campione di persone con età solo tra anni TUMORE SI NO totale E E Campione di persone con età solo > 40 anni TUMORE SI NO totale E E RR=1% 1%= 1 RR=6% 6%= 1

29 ETA INCENERITORE TUMORE?

30 Cosa ci fa capire l analisi dei RR tra strati La stratificazione ci consente di individuare la presenza di confondimento. Il RR grezzo è diverso dai RR dei due strati di età che sono simili (omogenei) tra loro Quando i RR negli strati diversi dal RR grezzo e simili tra loro, allora siamo in presenza di confondimento e il RR giusto è quello dell analisi stratificata

31 Esempio di confondimento totale Prevalenza della sindrome di Down alla nascita in relazione all ordine di nascita 1,8 1,6 1,4 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 1 figlio 2 figlio 3 figlio 4 figlio 5 figlio o + casi su 1000 nati vivi Esempio tratto da Epidemiology: an introduction di K.J. Rothman

32 Prevalenza della Sindrome di Down per età materna casi su 1000 nati vivi

33 Prevalenza della Sindrome di Down per ordine di nascita ed età materna figlio 2 figlio 3 figlio 4 figlio 1 0 < figlio 3 figlio 2 figlio 1 figlio

34 ETA MATERNA ORDINE DI NASCITA SINDROME DI DOWN? L effetto dell ordine di nascita è in realtà confuso dall effetto dell età materna.

35 Confondimento Il confondimento è un problema centrale in epidemiologia: un po di confondimento si dice c è in tutti gli studi Si intende per confondimento quella situazione in cui l associazione osservata tra un fattore di esposizione e un determinato esito di salute è in realtà dovuta interamente o parzialmente ad un terzo fattore definito confondente Il confondimento è più facile da capire attraverso un esempio che dalle definizioni

36 CARATTERISTICHE ESSENZIALI DI UN CONFONDENTE. Perché si realizzi confondimento, è necessario che il confondente soddisfi due condizioni essenziali: deve essere associato all esito, cioè deve essere un fattore di rischio della malattia in studio deve essere distribuito in modo diseguale tra i gruppi a confronto

37 ESEMPIO 1 Il consumo di alcol aumenta il rischio di infarto? Esposizione Esito Infarto si Infarto no totale Alcol si Alcol no Calcola l incidenza di infarto negli esposti all alcol: 0,577 Calcola l incidenza di infarto nei non esposti: 0,377 Calcola il RR: 0,577/0,377=1,53 C è associazione tra alcol e infarto? Si, coloro che assumono alcol hanno un eccesso di rischio di infarto del 53%.

38 I gruppi a confronto sono omogenei? O potrebbe esserci confondimento? Tabella 1. Caratteristiche dei gruppi a confronto alle baseline Esposti (alcol si) Non esposti (alcol no) Età anni Maschi (%) 68% 69% Fumo 80,38% 14,28% Tra gli esposti c è una maggiore concentrazione di persone che fumano

39 FUMO ALCOL INFARTO? Esiste veramente l associazione tra alcol e infarto? O il fumo potrebbe essere la sola spiegazione dell associazione trovata? Calcoliamo l associazione tra alcol e infarto prima solo tra i fumatori poi tra i non fumatori

40 Esposizione Solo NON fumatori Infarto si Infarto no totale Alcol si Alcol no Incidenza di infarto negli esposti all alcol: 63/99=0,636 Incidenza di infarto nei non esposti: 7/11= 0,636 RR= 0,636/0,636=1 Esposizione Solo fumatori Infarto si Infarto no totale Alcol si Alcol no Incidenza di infarto negli esposti all alcol: 8/24=3 Incidenza di infarto nei non esposti: 22/66= 3 RR= 3/3=1

41 FUMO ALCOL INFARTO? L effetto dell alcol sull infarto è in realtà confuso dall effetto del fumo.

42 Confondimento: che cosa comporta -L associazione dell esposizione con l esito può essere attribuita totalmente o in parte al fattore di confondimento -Il confondimento può causare una sovrastima o una sottostima della reale associazione tra esposizione ed esito. Può addirittura cambiare la direzione dell associazione

43 età Fumo Aumentato rischio di infarto FUMATORI NON FUMATORI RR= 10/1=10 RR aggiustato per età=4 Incidenza di infarto: 10 su 1000 Incidenza di infarto: 1 su 1000 Esempio di confondimento parziale: l associazione esiste realmente

44 Confondimento Dovrebbe essere prevenuto Se non è possibile prevenirlo, deve essere controllato (corretto) in fase di analisi dei dati STRATIFICAZIONE STANDARDIZZAZIONE ANALISI MULTIVARIATA

45 Come si controlla il confondimento In fase di Disegno di studio Randomizzazione Restrizione Appaiamento (matching) In fase di Analisi Standardizzazione Analisi stratificata Analisi multivariata

46 Prevenire il confondimento con la RANDOMIZZAZIONE Assegnazione casuale dei soggetti ai gruppi in studio (trattati/non trattati; esposti/non esposti) Procedura applicabile UNICAMENTE negli studi sperimentali Per campioni sufficientemente grandi: assicura che tutti i potenziali confondenti, noti e non noti, siano distribuiti in modo omogeneo tra i gruppi in studio

47 ESPOSIZIONE CASUALE AL TRATTAMENTO O RANDOMIZZAZIONE NON ESPOSTE ESPOSTE

48 Il disegno di una sperimentazione clinica POPOLAZIONE GENERALE T E M P O POPOLAZIONE STUDIATA (CAMPIONE) GRUPPO DI TRATTAMENTO randomizzazione simili CONFRONTO ESITI GRUPPO DI CONTROLLO % esiti favorevoli % esiti favorevoli

49 PREVENIRE il confondimento con la RESTRIZIONE -Limitare i criteri di l ammissibilità allo studio: includere solo gli individui che hanno lo stesso valore della variabile confondente -Ciò che NON varia NON può agire come confondente -Può essere utilizzato sia negli studi sperimentali che in quelli non sperimentali -Metodo semplice ed economico - validità ma generalizzabilità

50 PREVENIRE il confondimento con l APPAIAMENTO - Selezione dei soggetti in studio in modo tale che i potenziali confondenti siano omogeamente distribuiti nei gruppi a confronto Es: Infarto e attività fisica: potenziali confondenti genere, età e abitudine al fumo ATTIVITA FISICA +: donna, forte fumatrice, età 65 aa ATTIVITA FISICA -: donna, forte fumatrice, età 65 aa

51 Negli studi osservazionali -Il confondimento è una conseguenza dell assenza di randomizazzione, cioè dell assegnazione casuale degli individui nei gruppi in studio -Il controllo del confondimento in fase di analisi è un RIMEDIO alla non randomizzazione

52 CONTROLLARE il confondimento durante l ANALISI dei DATI ANALISI STRATIFICATA ANALISI MULTIVARIATA permette di controllare simultaneamente diversi fattori confondenti si basa su modelli matematici: regressione multipla lineare regressione logistica

53 Analisi statistica MULTIVARIATA Considerato che spesso le potenziali variabili confondenti sono molte, sarebbe difficile costruire tanti strati e tante tabelle separate per tutti i potenziali confindenti. Si utilizzano allora modelli matematici di analisi multivariata per supplire a questa difficoltà. L analisi multivariata permette di stimare il RR tra l esposizione e l esito al netto dei fattori di confondimento, eliminando cioè il loro effetto sulla lettura dell associazione tra determinante di malattia e malattia in studio. I RR in questo caso si dicono AGGIUSTATI (adjusted). 53

54 NON ESPOSTE ESPOSTE RR= 2 INCIDENZA= 1/1000 INCIDENZA= 2/1000

55 Esposizione CARNE? Esito Tumore al SENO BMI Famigliarità Fumo Uso di contraccettivi orali ecc ovvero tutti i fattori di rischio del tumore al seno Età Confondente 55

56 56

57 Negli studi SPERIMENTALI NON ESPOSTE ESPOSTE

58 Negli studi osservazionali -Il confondimento è una conseguenza dell assenza di randomizazzione, cioè dell assegnazione casuale degli individui nei gruppi in studio -Il controllo del confondimento in fase di analisi è un RIMEDIO alla non randomizzazione

59 Quando si pianifica lo studio: cercare in letteratura i possibili confondenti (fattori di rischio della malattia in studio che potrebbero essere casualmente o non casualmente sbilanciati tra i gruppi a confronto) raccogliere l informazione sui confondenti (negli RCT: per vedere se la randomizzazione ha avuto successo; negli studi osservazionali: per stratificare o aggiustare). Quando si legge un articolo chiedersi se gli Autori si sono posti il problema del confondimento e, se hanno aggiustato, leggere sempre i RR multivariate o adjusted.

60 RICORDARSI DI: prevedere in anticipo la raccolta di informazioni su potenziali confondenti Ci sono alcuni confondenti comuni: Età sesso occupazione scolarità Gli altri sono da cercare in letteratura (fattori di rischio della malattia in studio) stratificare i dati e studiare la direzione della distorsione