Gli studi Epidemiologici

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1 Gli studi Epidemiologici Prof. Giovanni Capelli) (Cattedra di Igiene Università di Cassino - g.capelli@unicas.it) Studi epidemiologici

2 Strategie dell Epidemiologia Epidemiologia Sperimentale Epidemiologia Osservazionale Epidemiologia Costruttiva Studi Retrospettivi Studi Prospettici Epidemiologia Descrittiva

3 Epidemiologia Descrittiva Studio della distribuzione del continuum salute/malattia nella popolazione in esame. Le variabili più comunemente esaminate possono essere classificate come descrizione di persona, tempo, luogo: caratteri che descrivono il tempo durante il quale le persone sono state affette dalla malattia C è una inusuale caratteristica della distribuzione dei casi per anno, mese, giorno oppure ora della comparsa? caratteri che descrivono il luogo nel quale si è verificata la malattia I casi sono egualmente distribuiti in relazione al paese, regioni, provincie, comuni? caratteri che descrivono le persone affette età, sesso, gruppo etnico, occupazione, scolarità, livello socioeconomico;

4 Gen Apr Lug Ott Gravità Gravità Gen Apr Lug Ott Gravità Gravità Tempo - Durata dei fenomeni Acuti (es. Morbillo) Gen Apr Lug Ott Cronico-degenerativi (es. Cancro) Recidivanti (es. LES) Multipli (es. Zoster) Varicella Zoster

5 Popolazione coinvolta Popolazione coinvolta Tempo - Ciclicità mar-92 mar-93 mar-94 mar-95 mar-96 Ciclicità pluriennale da variazione nell agente (es. Influenza) da variazione nel pool dei suscettibili (es. Rosolia) mar-92 mar-93 mar-94 mar-95 mar-96 Ciclicità stagionale inverno - contagio diretto (es. infezioni vie respir.) estate - contaminazione (es. tossinfezioni alimentari)

6 Gli studi epidemiologici

7 Principali tipologie di studi epidemiologici Rilevanza di effetto ed esposizione Case reports Case series Studi trasversali Studi ecologici Studi caso-controllo Studi di coorte Community Trial RCT (Randomized Controlled Trial) EFFETTO ESPOSIZION E Descrittivi Costruttivi Sperimentali Unità oggetto di rilevazione: Individui Popolazioni

8 Tipi di studio Studi Case reports dettagliata descrizione di segni e sintomi o risultati di laboratorio relativi ad un caso tipico od un piccolo gruppo di casi Studi Case series dettagliata descrizione di segni e sintomi o risultati di laboratorio relativi ad un elevato numero di casi

9 Case-report e case-series Descrivono esperienza e di un singolo paziente caratteristiche o di un gruppo di pazienti con la stessa diagnosi Osservazioni mediche insolite possono essere il primo indizio di una nuova malattia, di effetti nocivi di un esposizione o di efficacia di un trattamento L analisi delle caratteristiche dei casi osservati può portare alla formulazione di nuove ipotesi

10 Case-report e case-series Vantaggi Economici Si tratta di osservazioni particolari rilevate nell ambito di una normale attività routinaria Possono generare ipotesi Per la natura del fenomeno salute/malattia o la presenza di fattori anomali di rischio/protezione Aiutano ad identificare e definire una situazione di salute/malattia e le sue possibili varianti Svantaggi Mancano di un gruppo di controllo La presenza del fattore di rischio/protettivo e della malattia/salute può essere una coincidenza

11 Case report: un esempio

12 Case report: un famoso esempio

13 Case-series: qualche esempio Prima del 1980, il sarcoma di Kaposi era un tumore molto raro negli USA 3 casi al New York Cancer Research Centre tra il 1960 ed il 1979 La polmonite da Pneumocystis Carinii era rarissima se non in casi di immunodeficienza Ottobre 1980-maggio giovani omosessuali ricoverati in tre ospedali di Los Angeles per polmonite da Pneumocystis Carinii Luglio casi di sarcoma di Kaposi in omosessuali a New York e in California Agosto casi di sarcoma di Kaposi e polmonite da Pneumocystis Carinii, di cui 96 in omosessuali

14 Tipi di studio Studi cross-sectional (trasversali) in una popolazione si valuta, in un determinato istante, l esposizione ad un possibile fattore di rischio e la presenza di malattia (prevalenza) Secondo l obiettivo che si prefiggono, possono essere distinti in: Studi descrittivi (surveys) Studi eziologici

15 Proporzione di prevalenza t 0 A B C D E F G H I L PREVALENZA PUNTUALE (stati presenti)= n casi in t 0 (C,E) 2 = = tutta la popolazione (A,B,C,D,E,F,G,H,I,L) 10

16 Misure di frequenza di malattia A B C D E F G H I L t 0 PREVALENZA PUNTUALE (stati presenti)= n casi in t 0 (C,E) 2 = = tutta la popolazione (A,B,C,D,E,F,G,H,I,L) 10

17 Cross-sectional (trasversali) Vantaggi Misurano la prevalenza Sono facili da realizzare Non è richiesto un periodo di follow-up, né è necessario selezionare un gruppo di controllo (nei descrittivi) L informazione sull esposizione attuale è spesso migliore rispetto al ricordo di una esposizione passata Possono consentire una iniziale valutazione dell associazione esposizione-effetto Con il calcolo di misure di rischio (RR - Prevalence Ratio; OR Odds Ratio) Svantaggi Non è valutabile il TEMPO dell esposizione (se l esposizione ha preceduto la malattia) Che è rilevata contemporaneamente all effetto Vengono studiati i casi prevalenti e non quelli incidenti i dati ottenuti rifletteranno sempre i determinanti della prevalenza, oltre agli eventuali fattori causali

18 Studi trasversali descrittivi: un esempio Alcuni paesi conducono regolari indagini trasversali su campioni rappresentativi della popolazione, rilevando caratteristiche socio-demografiche malattie abitudini collegate alla salute ricorso ai servizi sanitari I dati possono risultare utili nel valutare la necessità di assistenza sanitaria della popolazione

19 Studi trasversali descrittivi: un esempio In Italia, periodicamente l Istat realizza un indagine campionaria sulle Condizioni di Salute e sul Ricorso ai Servizi Sanitari L ultima rilevazione è stata effettuata tramite intervista con questionario nel Sono state intervistate famiglie residenti in Italia per un totale di individui

20 Obiettivo Studi trasversali eziologici : un esempio Studiare l associazione tra l assunzione di alcuni nutrienti (verdure, pesce, pollame, latte, ) e l escrezione urinaria di glucosio Disegno dello studio Studio trasversale, Danimarca Partecipanti Soggetti arruolati nello studio Danese `Diet, Cancer and Health ( uomini and donne di età anni)

21 Tipi di studio Studi ecologici (di correlazione) valutano l associazione tra esposizione ed effetto ed analizzano la corrispondenza dei due fenomeni in diverse aree geografiche od intervalli di tempo

22 Ecological (di correlazione) Vantaggi Sono rapidi da realizzare Sono validi per generare ipotesi Possono consentire una iniziale valutazione dell associazione esposizione-effetto Svantaggi E molto difficile il controllo delle variabili di confondimento Perché i dati considerati non sono individuali! Ma raccolti (o comunque riferiti) a livello di popolazione Nazione, Regione, Provincia, Comune, Quartiere, Zona censuaria Più l aggregazione geografica è grande più il controllo del confondimento è difficile, perché popolazioni residenti aree geografiche piccole potrebbero essere sufficientemente omogenee (es. Small area studies )

23 Studi Ecologici: un esempio

24 Studi di Coorte Prospettici Esposti Non esposti Malati Non malati Malati Non malati Passato Presente Futuro Esposti Malati Storici Non malati Non esposti Malati Non malati

25 Il termine Coorte deriva dalle coorti romane Coorte esposta Effetto Coorte esposta Coorte non esposta t 1 Effetto Coorte non esposta Effetto t 2

26 Studio di coorte: caratteristiche Le coorti sono definite in base ad i valori della variabile di esposizione Alla fine del follow-up, l occorrenza della malattia viene confrontata tra le coorti Si possono calcolare il rischio o il tasso di incidenza Si possono misurare una varietà di outcome Possono essere prospettici o retrospettivi

27 Studio di coorte: un esempio

28 Studio di coorte: un esempio

29 Studi Caso-Controllo Esposti Non esposti Esposti Non esposti Malati Non malati Retrospettivi Passato Presente Futuro

30 Studio Caso-Controllo Casi (effetti) Controlli Non esposti Esposti Non esposti Esposti

31 Studio caso-controllo Uno studio epidemiologico in cui, piuttosto che misurare l esperienza di un intera popolazione per ottenere il tasso (o il rischio) di incidenza di un evento, alcuni soggetti (controlli) sono selezionati dall intera popolazione che dà origine ai casi, consentendo una stima del rischio relativo Realizzata attraverso la stima dell Odds Ratio (OR)

32 Studio caso-controllo La selezione dei controlli dalla popolazione da cui originano i casi è indipendente dall esposizione Il gruppo di controllo fornisce una stima della distribuzione dell esposizione nella popolazione da cui provengono i casi Il gruppo di controllo fa da sostituto ai denominatori dei tassi dei rischi

33 Studio caso-controllo: un esempio

34 Studio caso-controllo: un esempio

35 Studio caso-controllo Studio di coorte breve limitata tempo necessario spesa necessaria lungo elevata rare difficile da scegliere malattie considerate gruppo di controllo frequenti è la coorte non esposta

36 Studio caso-controllo Studio di coorte non necessario consenso allo studio necessario (volontari) dubbia (esperienze passate) attendibilità dei dati buona (raccolti durante lo studio) piccolo assenti n soggetti necessari persi allo studio grande presenti

37 Studio di coorte: come ridurre i costi Utilizzare sistemi di monitoraggio esistenti Realizzare studi retrospettivi Utilizzare la popolazione generale come gruppo di confronto Condurre uno studio caso controllo nested (letteralmente annidato)

38 Le metodologie dell epidemiologia: Epidemiologia sperimentale

39 Introduzione La validità nel metodo sperimentale risiede nel controllo diretto da parte del ricercatore sulla assegnazione dei soggetti ai gruppi di studio Negli studi descrittivi, invece, il ricercatore accetta essenzialmente la situazione così come si presenta.

40 Filosofia della valutazione di causalità Teorie probabilistiche della causalità Il problema principale di queste teorie è il soddisfacimento della terza condizione (che l associazione non sia spuria ) che implica identificazione ed eliminazione dei fattori disturbanti (confounding factors) Che X sia causa di Y secondo la definizione probabilistica può dipendere, dunque da quali fattori sono presi in considerazione e quindi X resta una causa a meno di altri fattori, a noi sconosciuti, potenzialmente rilevanti

41 Il confondimento In ambito epidemiologico e di sanità pubblica siamo interessati alla associazione tra esposizione ed effetto Capita spesso di dover verificare che la nostra analisi di associazione sia distorta da una terza variabile correlata sia alla esposizione che all effetto Definiremo questa variabile di confondimento se si tratta di una variabile estranea che soddisfa entrambe le seguenti condizioni: E fattore di rischio per l effetto E associata all esposizione, ma non ne è una conseguenza

42 Epidemiologia Sperimentale intervento non intervento Valutazione degli effetti dell intervento

43 Esperimenti epidemiologici 1. Sperimentazioni cliniche Clinical Trial l efficacia di un farmaco e di una misura preventiva viene testata nei singoli individui. 2. Sperimentazioni su comunità Community Trial l efficacia di un farmaco o misura preventiva viene saggiata su un gruppo di individui.

44 Storia del Trial clinico Scurvy Trial - James Lind, MD, H.M.S. Salisbury 1754 Daily Treatment 2 men quart of cider 2 men sweet oil of vitriol 2 men vinegar 2 men seawater 2 men herb paste 2 men oranges and lemons Fruits effectiveness was obvious, 1795 Ascorbic Acid critical missing element, discovered in the 20th Century Source: McNeill WH. Plaques and Peoples, 1989.

45 Sperimentazione controllata E possibile sperimentare: farmaci tecniche chirurgiche vaccini misure di sanità pubblica (es. screening) Gli individui (nei clinical trials) o le comunità (nei community trials) sono assegnati casualmente a due gruppi: gruppo sperimentale gruppo di controllo

46 Sperimentazione controllata Cosa differenzia i due gruppi ( bracci )? Gruppo sperimentale viene effettuato l intervento es. viene somministrato il farmaco in esame Gruppo di controllo non viene effettuato l intervento, o viene effettuato uno pseudointervento, o comunque non si fa nulla di nuovo es. viene somministrato il farmaco in uso nella pratica corrente, o un placebo (sostanza inerte come una pillola di zucchero o soluzione fisiologica)

47 Livelli di evidence e forza delle raccomandazioni (Shekelle PG, Woolf SH, Eccles M, Grimshaw J, Developing Guidelines, BMJ, 318: , 1999) Livelli di prova (evidence) Ia Prove basate su studi di meta-analisi o trials clinici controllati randomizzati (RCT) Ib Prove basate su almeno 1 trial clinico randomizzato IIa Prove basate su almeno 1 studio controllato ma non randomizzato IIb Prove basate su almeno un altro tipo di studio quasi-sperimentale III Prove basate su studi descrittivi non sperimentali, quali studi comparativi, studi di correlazione, studi caso-controllo IV Prove basate su Reports di Comitati di Esperti, o Esperienza clinica di autorità rispettate, o entrambi

48 Trial Controllato Randomizzato (RCT) da Last, JM, A dictionary of Epidemiology, Oxford Univ. Press, 1995 Un esperimento epidemiologico nel quale soggetti tratti da una popolazione sono assegnati a caso a gruppi generalmente detti gruppo in studio e gruppo di controllo al fine di essere sottoposti o meno ad un trattamento o procedura preventiva o terapeutica I risultati vengono poi analizzati attraverso un rigoroso confronto dei tassi dell outcome scelto il disegno controlla per i confondenti

49 Gli studi randomizzati Perché uno studio randomizzato produce risultati più attendibili? Le due coorti scelte casualmente ci si attende che non abbiano alcun motivo di essere diverse vanno considerate sovrapponibili In uno studio randomizzato, è utile l impiego delle tecniche di analisi multivariata per controllare il confondimento? NO, perchè le due coorti sono UGUALI in tutto tranne che per la volontaria ESPOSIZIONE sperimentale

50 Parole chiave di interesse statistico in un Randomized Controlled Trial (RCT) Disegno dello studio Randomizzazione Calcolo delle dimensioni del campione Criteri di inclusione/esclusione Cecità Obiettivi dello studio Definizione ENDPOINTS e loro misura Hard: sopravvivenza, intervallo libero da malattia Soft: Percezione individuale di dimensioni della Qualità di Vita Valutazione dei risultati Intention to treat Rappresentazione sintetica dei dati Formalizzazione ipotesi nulla ed ipotesi alternativa Scelta del test statistico

51 Utilità dell epidemiologia DESCRITTIVA: Distribuzione delle patologie in sottogruppi della popolazione (Studi Trasversali) Programmaz. Sanitaria COSTRUTTIVA: suggeriscono Associazione tra variabili, consistenza temporale di fenomeni (Studi Caso-Controllo e Coorte) Problemi emergenti Generazione ipotesi suggeriscono Valutazione di ipotesi SPERIMENTALE: Verifica dell efficacia di interventi (Studi Sperimentali) Standards della pratica medica

52 Studi e misure in epidemiologia Prevalenza Incidenza Misure di Associazione Puntuale Di periodo Cumulativa Tasso RR OR RD RA HR Case Report Case Series Studi trasversali x Studi longitudinali (coorte unica) x x x x Studi ecologici u u u u Studi caso-controllo a a x Studi di coorte x x x x x x x x x Studi sperimentali x x x x x x x x x x = calcolabile u = utilizzata quella calcolata in altri studi a = artificiale (dipende dalla composizione del campione - 1:1, 1:2, 1:3, 1:4)

53 Da: Raj Bhopal, Concepts of epidemiology, Oxford University Press, 2002

54 Da: Raj Bhopal, Concepts of epidemiology, Oxford University Press, 2002

55 Da: Raj Bhopal, Concepts of epidemiology, Oxford University Press, 2002