Studi primari. Tipi di studio epidemiologici STUDI OSSERVAZIONALI STUDI OSSERVAZIONALI

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1 Tipi di studio epidemiologici Studi primari Paolo Pandolfi U.O. Epidemiologia, Promozione della Salute e Comunicazione del Rischio 1 2 UNA DISTINZIONE FONDAMENTALE E' QUELLA CHE SUDDIVIDE GLI STUDI EPIDEMIOLOGICI IN: SPERIMENTALI NON SPERIMENTALI (OSSERVAZIONALI) Lo sperimentatore manipola le condizioni della ricerca Lo sperimentatore osserva l'andamento dei fenomeni STUDI OSSERVAZIONALI STUDI OSSERVAZIONALI Descrittivi generano ipotesi ipotesi a posteriori (formulata dopo la raccolta dei dati) descrivono la distribuzione di un fattore, senza tener conto del nesso di causalità o di altre ipotesi Sorveglianza sullo stato salute, utili per la pianificazione sanitaria analisi di registri dati Analitici testano ipotesi ipotesi a priori (formulata prima che la raccolta dei dati sia eseguita) descrivono associazioni identificano o misurano l effetto dei fattori di rischio effetto sulla salute di specifiche esposizioni Descrittivi su popolazione studi di correlazione o ecologici su individui case-report serie di casi studi cross-sectional sectional (trasversale) o di sorveglianza Conoscenza degli scenari Analitici su popolazione studi caso- studi di coorte Chiarimento eziologico

2 STUDI DESCRITTIVI In generale, uno studio descrittivo riguarda ed è disegnato solo in modo da descrivere la distribuzione esistente delle variabili, senza riferimento ad ipotesi causali o di altro tipo. Rappresenta la conoscenza della situazione reale di salute/malattia. Esso deve rispondere a cinque quesiti fondamentali, che in lingua inglese sono stati sintetizzati come le 5 W -Who (chi ha la malattia in una popolazione; definiamo numeratore e denominatore) -What (sviluppo di chiare, specifiche e misurabili definizione dei casi ) -Why (consentono di generare ipotesi eziologiche precise) -When (quando le malattie sono insorte) -Where (dove le malattie sono insorte) più una domanda che consegue dalle prime: So what? (quali sono le implicazioni di sanità pubblica) Studi di prevalenza o cross- sectional Esaminano una popolazione (o parte di essa) per determinare lo stato di malattia, l esposizione ad un fattore o la presenza di altra condizione. Variante è lo screening. Obiettivi Descrivere l entitl entità di un fenomeno in una comunità o campione, per una valutazione epidemiologica, diagnosi precoce, pianificazione sanitaria Ottenere informazioni su atteggiamenti della popolazione vs i servizi sanitari, sui bisogni sanitari, sull uso uso dei servizi sanitari Analizzare la possibile associazione di un FR con una malattia (solo alcune circostanze) Studi di prevalenza o cross- sectional Fonti di dati Osservazioni dirette Rilievi strumentali Esame obiettivo Indagini di laboratorio Sondaggi individuali Questionari Interviste Casistiche ufficiali Registri ospedalieri infezioni Screening Permettono Calcolare prevalenza puntuale, anche per sottogruppi confrontandoli tra loro. Odds ratio Malattia e/o sintomi esposizione T0 Inizio e fine dello studio si no si no RCT sperimentale Allocazione casuale? CT non randomizzato Il ricercatore ha scelto il tipo di esposizione? Esposizione - >esito di coorte analitico Direzione? caso osservazionale Gruppo di confronto? Esito -> esposizione descrittivo Esposizione ed esito contemporanei crosssezionale STUDI ANALITICI Studi caso- In generale, uno studio analitico ha come contenuto fondamentale la ricerca di correlazioni tra la situazione di salute/malattia di una popolazione e l azione l di una numerosissima serie di fattori che si può logicamente presumere abbiano un influenza su tale situazione Accanto alla quantificazione di un fenomeno, appaino generalmente elementi ricavati da anamnesi, esami di laboratorio o interviste; essi pur non comportando trattamenti o eliminazione di fattori di rischio, permettono una valutazione sommaria del ruolo che possono assumere nell etiopatogenesi etiopatogenesi delle malattie. Sono studi non sperimentali che consentono di indagare sul ruolo etiopatogenetico di eventuali fattori di rischio. Prevede che si considerino sempre due gruppi. Obiettivi Valutare il ruolo di uno o più FR attraverso una relazione retrospettiva di dati ricavati da 2 gruppi di individui Stimare il rischio relativo (odds ratio) Valutare il ruolo dei singoli FR e del loro eventuale sinergismo in caso di etiopatogenesi multifattoriale

3 n esposti Esposti n esposti Esposti caso- Esposizione al fattore di rischio passato Individui con malattia (casi) Popolazione a rischio Individui senza malattia (controlli) Malattia oggi caso- Modalità Identificazione dei casi meglio incidenti (documentati da indagini) Selezione dei (stesse caratteristiche dei casi ma non malati) Raccolta dei dati retrospettivi (per casi e controlli con stesse modalità) Analisi dei dati (Odds ratio) Analisi dati Casi Controlli Esposti a b a+b n Esposti c d c+d a+c b+d N ODDS RATIO a/b: c/d = a/c x d/b = a x d/ c x b caso- Vantaggi Semplice, poco costoso, rapido Consente di indagare contemporaneamente su diversi FR Permette di saggiare ipotesi Può essere usato per malattie rare E relativemnte semplice mantenere costanti le modalità di rilevazione Svantaggi n permette di calcolare l incidenza o la prevalenza ma solo di stimare i rischi n è adatto se il FR è poco frequente nella popolazione Mancanza di dati oggettivi sull esposizione Scarsa rappresentatività Bias comuni: selezione non accurata di casi e controlli, bias legati al ricordo, atteggiamenti diversi dell intervistatore, se si usano casi prevalenti si possono scambiare per FR condizioni associate con una maggior sopravvivenza Sono quelli più attendibili per calcolare tutte quelle misure epidemiologiche che includono il tempo come elemento essenziale (tassi, rischio relativo, rischio attribuibile) Studi di coorte Obiettivi Calcolare la densità di incidenza e la mortalità delle malattie Quantizzare il rischio attraverso il calcolo dei tassi di incidenza negli esposti, nei non esposti e negli esposti a vari gradi e livelli Calcolare il rischio relativo e attribuibile Confrontare soggetti esposti in modo diverso, analisi differenziate per età e durata esposizione Modalità Identificazione degli esposti al FR Identificazione dei non esposti al FR Raccolta dei dati nel tempo Viene misurata l incidenza dell evento in studio L incidenza viene confrontata con misure di associazione attraverso differenze o rapporti fra incidenze Studi di coorte Analisi dati Evento n evento Esposti a b a+b n Esposti c d c+d a+c b+d N Incidenza/Rischio (R): = (a+c)/n Rischio negli esposti (R e ): a/(a+b) Rischio nei non esposti (R ne ): c/(c+d) Rischio attribuibile (RA): R e -R ne Rischio relativo (RR): R e /R ne Frazione attribuibile (FA):(R e -R ne )/ R e *100; Odds ratio (OR): a*d/b*c Criteri per stabilire la causalità delle associazioni - Sequenza temporale - L esposizione ha preceduto l esito? - Forza dell associazione - Quanto è forte l effetto, misurato con il RR o gli OR? - Riproducibilità dell assoc. - L effetto è stato rilevato anche da altri? - Presenza di una relazione - Una maggiore esposizione si dose-risposta traduce in maggiori esiti? - Specificità dell assoc. - L esposizione produce solo quell esito? - Plausibilità biologica - L associazione è plausibile dal punto di vista biologico? - Coerenza con le cono- - L associazione è sintonica con le scenze disponibili? conoscenze disponibili? - Evidenza sperimentale - E stato fatto un RCT? - Analogia - L associazione è simile ad altre?

4 RCT sperimentale Allocazione casuale? CT non randomizzato Il ricercatore ha scelto il tipo di esposizione? Esposizione - >esito di coorte analitico Direzione? caso osservazionale Gruppo di confronto? Esito -> esposizione descrittivo Esposizione ed esito contemporanei crosssezionale STUDI SPERIMENTALI Tipicamente in questi studi, lo sperimentatore interviene direttamente nella scelta dei soggetti e delle modalità di conduzione garantendo tuttavia i criteri di casualità (randomizzazione). Ciò ANNULLA la disomogeneità dei gruppi messi a confronto (uno dei principali problemi degli studi caso-). ). Pur rappresentando gli studi metodologicamente più corretti questa modalità di indagine è fortemente limitata nell'applicazione in campo umano per problemi evidenti etici. In generale questo disegno dello studio viene utilizzato nel campo della valutazione di interventi preventivi e per verificare l'efficacia terapeutica di un trattamento. VENGONO SUDDIVISI IN DUE GRUPPI FONDAMENTALI: SPERIMENTAZIO NI CLINICHE INTERVENTI PREVENTIVI Trial clinici Community intervention trial (target intera comunità) Field trial (target persona singola sperimentaz. sul campo) SPERIMENTAZIONI CLINICHE Gli RCT sono eseguiti su persone generalmente malate per valutare l'efficacia di due o più trattamenti farmacologici o altre procedure terapeutiche come gli interventi chirurgici. IL fattore di cui si studia l effetto è introdotto dal ricercatore. parla di Studi sperimentali controllati (CT), quando è previsto, accanto al gruppo che riceve la sperimentazione, anche un gruppo di o di riferimento Studi controllati randomizzati (RCT), quando la decisione circa l assegnazione al gruppo sperimentale o a quello di è affidata al caso Studi controllati randomizzati Studi controllati randomizzati Caratteristica fondamentale degli studi sperimentali: assegnazione casuale dei soggetti al gruppo sperimentale o al gruppo di che non riceve l intervento. Assegnazione casuale dei soggetti ai due gruppi in studio volta a prevenire le distorsioni possibili nella selezione dei soggetti, che potrebbero indurre, ad esempio, ad includere nel gruppo sperimentale (anche se in maniera involontaria) quei soggetti caratterizzati da una migliore risposta al trattamento. Elemento fondamentale negli RCT per evitare bias è la CECITA SINGOLO CIECO: il soggetto non è a conoscenza del gruppo di trattamento a cui è stato assegnato; DOPPIO CIECO: sia il soggetto che lo sperimentatore non sono a conoscenza dell'assegnazione TRIPLO CIECO: in questo caso anche l'elaborazione statistica dei casi avviene senza conoscere a quale gruppo corrispondano i diversi trattamenti

5 Vantaggi E' il più corretto studio da un punto di vista metodologico Unico caso in cui sono rispettati i principi dell'inferenza statistica Svantaggi Applicazioni limitate nell'uomo per problemi etici Spesso di difficile organizzazione, di lunga durata e costoso Bias comuni: Perdite al follow-up, rifiuto alla partecipazione, la conoscenza del trattamento può influenzare l'accertamento dell'esito (se non si utilizzano studi in cieco) Esistono quattro misure di efficacia per riportare i risultati di un RCT: La riduzione del rischio relativo RRR=(Rc-Rt)/Rc*100 Gli odds ratio La riduzione del rischio assoluto RRA=Rc-Rt Il numero necessario di trattamenti per prevenire un evento NNT=1/RRA NNT = number needed to treat è il numero di soggetti da trattare necessario per osservare un beneficio terapeutico. E dato dal rapporto inverso della riduzione di rischio assoluto. (100 ARR) Studi secondari NNH = number needed to harm è il numero di soggetti da trattare necessario per osservare un evento avverso. E dato dal rapporto inverso dell incremento di rischio assoluto. (100 ARI) 28 REVISIONI O STUDI SECONDARI Articoli in cui l autore esegue una panoramica degli studi primari sull argomento elaborando una sintesi dei risultati. l UNITA DI OSSERAVZIONE è IL SINGOLO STUDIO (negli studi primari l unità di osservazione è il singolo caso) Revisioni narrative La revisione sistematica La validità di una RS è strettamente legata sia alla qualità degli studi originali sia ai metodi utilizzati dagli autori, quindi è bene leggerla criticamente Studi secondari Revisioni sistematiche meta-analisi analisi I risultati dei singoli studi sono combinati statisticamente

6 Revisioni estese della letteratura, condotte seguendo una metodologia esplicita e riproducibile. Definizione esplicita degli obiettivi Descrizione chiara delle strategie della ricerca bibliografica Descrizione dei criteri adottati per includere o escludere uno studio primario dalla revisione. Presentazione con tabelle delle caratteristiche di ogni studio identificato. Valutazione della qualità metodologica degli studi primari descrivendo i criteri utilizzati. Presentazione chiara dei risultati degli studi primari (figure e statistiche). INFORMAZIONE COMPLETA: tutti gli studi esistenti ritrovabili sull argomento. METODOLOGIA ESPLICITA E REPLICABILE: strategia di ricerca, criteri di inclusione, valutazione qualitativa e descrizione delle caratteristiche degli studi primari. CONCLUSIONI OBIETTIVE: presentazione dei risultati degli studi primari. METANALISI revisione sistematica della letteratura dove i risultati numerici degli studi primari sono statisticamente combinati per ottenere una misura globale degli effetti del trattamento. DEVE ESPLICITARE CHIARAMENTE: - CHI FA, - CHE COSA, - SU QUALI PAZIENTI, - CON QUALI STRUMENTI TECNICI E ORGANIZZATIVI Esempio lettura di una revisione sistematica Esempio lettura di una revisione sistematica Le banche dati utilizzate

7 Esempio lettura di una revisione sistematica I criteri di valutazione dell affidabilià degli studi GRAZIE paolo.pandolfi@ausl.bologna.it