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1 Istituto/D.I. Titolo ricerca Responsabile Data convenzione 27/11/2012 Cod. ricerca RELAZIONE FINALE RICERCA FINALIZZATA IRCCS Fondazione Istituto Neurologico Nazionale C. Mondino Presbyphagia: analysis of diagnostic criteria and identification of potential innovative treatments dott. Enrico Alfonsi RF Data Inizio 01/12/2012 Data fine autorizzata 01/12/2015 Relazione Finale Data Compilazione: 27/01/2016 A. Unità Operative partecipanti: 1) UO IRCCS Fondazione Istituto Neurologico Nazionale C. Mondino (capofila) - resp. dott. Enrico Alfonsi (PI); 2) UO IRCCS Ospedale Maggiore Policlinico Ca Granda - resp. prof. Alberto Priori; 3) UO Dipartimento di Otorinolaringoiatria dell Ospedale Luigi Sacco, Università degli Studi di Milano - resp. prof. Antonio Schindler 4) UO Servizio di Neurologia, Ospedale Nuovo Garibaldi, Catania - resp. dott. Domenico Restivo; 5) UO Dipartimento di Medicina Sperimentale e Neuroscienze Cliniche (BioNec), Università degli Studi di Palermo - resp. prof. Filippo Brighina B. Obiettivi del progetto - Migliorare la conoscenza sul cambiamento dalla presbideglutizione fisiologica alla presbifagia. - Definire meglio i criteri clinici e strumentali per la diagnosi strumentale tra presbifagia primaria e secondaria. - Definire la comparsa, i profili clinici e i meccanismi fisiopatologici della disfagia in persone anziane usando sia procedure diagnostiche convenzionali che nuove, che includono l esame della deglutizione al letto del paziente (bedside swallowing exam, BSE), la valutazione nutrizionale, la valutazione clinica di un logopedista, questionari, la fibroendoscopica della deglutizione (FESS) e la valutazione elettrofisiologica della deglutizione. - Valutare se trattamenti innovativi come le stimolazioni elettriche e magnetiche (rtms/tbs e la tdcs) possano migliorare i sintomi della presbifagia primaria e secondaria e se in particolari tipi di disfagia l inculo di tossina botulinica possa essere efficace nel trattare tale sintomo. C. Metodologia applicata: Studio prospettico su soggetti d età superiore ai 64 anni, includendo una popolazione costituita da un gruppo di soggetti anziani sani (presbideglutizione), di pazienti con presbifagia primaria e di pazienti con presbifagia secondaria in cui sono stati inclusi pazienti con disfagie neurogene da vasculopatia cerebrale e pazienti con disfagie neurogene secondarie a sindromi parkinsoniane. In tale popolazione sono state eseguite valutazioni cliniche e strumentali convenzionali per l inquadramento del tipo e della gravità della disfagia ( bed side examination, somministrazione di scale cliniche per la 1/

2 disfagia e la disabilità generale, valutazioni strumentali FEES, videofluroscopia e manometria esofagea) e sono state eseguite anche valutazioni neurofisiologiche di studio dell eccitabilità corticale sulla corteccia motoria e di valutazione elettrocinesigrafica della deglutizione orofaringea. In tali soggetti sono stati anche valutati a scopo diagnostico e terapeutico gli effetti prodotti sulla eccitabilità corticale e sulla deglutizione di due differenti modalità di stimolazione della corteccia motoria nelle aree di localizzazione dei muscoli implicati nella deglutizione: stimolazione transcranica diretta elettrica (tdcs) anodica e stimolazione transcranica magnetica ad alta frequenza, tipo intermittent theta bursts stimulation (itbs). In un gruppo selezionato di pazienti presbifagici con deficit di rilasciamento dello sfintere esofageo superiore (SEF) è stata valutata l efficacia dell inoculo di tossina botulinica sullo SEF. Un ulteriore gruppo di pazienti ha eseguito una valutazione delle variazioni strutturali della massa gramma e magra corporea (DEXA) con valutazione del danno sarcopenico prima e dopo trattamento con itbs. D. Risultati ottenuti complessivi e delle singole unità operative: D.1. Risultati Complessivi 1) Significative variazioni rispetto ai soggetti più giovani di alcuni parametri della deglutizione quali il rallentamento delle fasi orale e faringea della deglutizione e la ridotta riproducibilità dei movimenti delle strutture faringo-laringee indotti dalla fase faringea della deglutizione 2) Significativo aumento della soglia d eccitabilità e riduzione della curva intensità di stimolo-risposta del MEP corticale della corteccia motoria dei muscoli coinvolti nella deglutizione nei pazienti con presbifagia primaria e secondaria rispetto ai soggetti sani di pari età. 3) Significative alterazioni dei parametri elettrocinesigrafici della deglutizione orofaringea nei pazienti presbifagici rispetto ai soggetti anziani di pari età: rallentamento delle fasi orale e faringea della deglutizione, riproducibilità dell attività dei muscoli submentali/sovraiodei e del meccanogramma laringeo durante la deglutizione. Minore rilasciamento dello sfintere esofageo superiore nella fase faringea della deglutizione ed in particolare, nei pazienti con presbifagia primaria rispetto a quelli con presbifagia secondaria. 4) Analoghe modifiche con sostanziale rallentamento delle attività nelle fasi orale e faringea della deglutizione nelle valutazioni cliniche con aumento delle penetrazioni nelle vie aeree dei pazienti con presbifagia primaria e secondaria rispetto ai pazienti di pari età mediante indagine con fibroendoscopia della deglutizione (FEES) e validazione in lingua italiana della scala clinica per la disfagia SWAL- QUOL. 6) Significativi effetti della tdcs anodica sull eccitabilità corticale delle aree della deglutizione nei soggetti anziani e nelle presbifagie primarie e secondarie ed effetto inverso provocato dalla tdcs catodica. Nessuna modificazione dell eccitabilità della corteccia motoria cerebrale dalla stimolazione con tdcs del cervelletto. 7) Effetti significativi a lungo termine della tdcs anodica e della itbs sugli aspetti clinici ed elettrofisiologici delle disfagie dei pazienti con presbifagia primaria e secondaria 8) Miglioramento significativo di aspetti legati alla sarcopenia dei pazienti presbifagici con il trattamento della itbs della corteccia cerebrale motoria nelle aree connesse ai muscoli della deglutizione. 9) Significativo e prolungato effetto su particolari tipi di disfagia dell anziano con presbifagia primaria e secondaria dal trattamento con inoculo di tossina botulinica allo sfintere esofageo superiore. 2/

3 D.2 Risultati Singole UO: UO Istituto Neurologico C. Mondino di Pavia a) Significative variazioni rispetto ai soggetti più giovani di alcuni parametri della deglutizione quali il rallentamento delle fasi orale e faringea della deglutizione e la ridotta riproducibilità dei movimenti delle strutture faringo-laringee indotti dalla fase faringea della deglutizione b) Significativo aumento della soglia d eccitabilità e riduzione della curva intensità di stimolo-risposta del MEP corticale della corteccia motoria dei muscoli coinvolti nella deglutizione nei pazienti con presbifagia primaria e secondaria rispetto ai soggetti sani di pari età. c) Significative alterazioni dei parametri elettrocinesigrafici della deglutizione orofaringea nei pazienti presbifagici rispetto ai soggetti anziani di pari età: rallentamento delle fasi orale e faringea della deglutizione, riproducibilità dell attività dei muscoli submentali/sovraiodei e del meccanogramma laringeo durante la deglutizione. Minore rilasciamento dello sfintere esofageo superiore nella fase faringea della deglutizione ed in particolare, nei pazienti con presbifagia primaria rispetto a quelli con presbifagia secondaria d) Effetti significativi a lungo termine (settimane o mesi) della tdcs anodica e della itbs sugli aspetti clinici ed elettrofisiologici delle disfagie dei pazienti con presbifagia primaria e secondaria e) Miglioramento significativo di aspetti legati alla sarcopenia dei pazienti presbifagici con il trattamento della itbs della corteccia cerebrale motoria nelle aree connesse ai muscoli della deglutizione. f) Significativo e prolungato effetto su particolari tipi di disfagia dell anziano con presbifagia primaria e secondaria dal trattamento con inoculo di tossina botulinica allo sfintere esofageo superiore. UO Fondazione IRCCS Cà Granda Ospedale Maggiore Policlinico di Milano a) Potenziali Evocati Motori dai muscoli massetere, linguale, sovraioidei e sottoioidei in soggetti normali non si apprezzano differenze significative per quanto riguarda il valore di soglia di evocazione della risposta motoria mentre per quanto riguarda invece la latenza delle risposte vi è un progressivo aumento del valore medio probabilmente ascrivibile al fisiologico depauperamento neuronale della corteccia motoria. b) Effetto delle Corrente Diretta (DC) sulle aree corticali della deglutizione: La stimolazione monopolare anodica ha prodotto un effetto facilitatorio sulle strutture neuromuscolari studiate. Gli effetti della stimolazione monopolare catodica sono risultati essere opposti a quelli della stimolazione anodica. La stimolazione bipolare (anodica a sinistra e catodica a destra) ha modificato ulteriormente i parametri neurofisiologici analizzati inducendo inoltre una riduzione delle latenze delle risposte dei PEM dai muscoli del distretto sovra e sottoioideo e dal muscolo massetere. c) Stimolazione transcranica a correnti dirette sull area motoria per 5 giorni consecutivi i pazienti affetti da presbisfagia primaria e secondaria: Il ciclo di stimolazione anodica delle aree motorie ha migliorato la sintomatologia clinica della disfagia nei pazienti valutati al temine dei 5 giorni di trattamento mentre non vi sono modificazioni delle variabili studiate dopo stimolazione placebo. UO Dipartimento di Scienze Biomediche e Cliniche L. Sacco a) Validazione in lingua italiana della RS SWAL-QOL. Anche se nella popolazione di soggetti di età superiore agli 80 aa si è osservato un punteggio medio lievemente inferiore per le sotto-scale durata 3/

4 del pasto, desiderio di mangiare, sintomi, fatica e sonno, non si è osservata alcuna differenza statisticamente significativa fra i diversi gruppi di età (da 20 a oltre 80 anni). il confronto fra i valori dello SWAL-QOL nella popolazione di soggetti patologici e di soggetti del campione normativo ha rivelato una differenza statisticamente significativa. b) Confronto dei valori dello SWAL-QOL in anziani asintomatici, con presbifagia primaria e secondaria: una differenza statisticamente significativa per ognuna delle sotto-scale fra il gruppo di pazienti affetti da presbifagia secondaria da un lato e gli anziani asintomatici e affetti da presbifagia primaria dall altro. Nel confronto fra anziani asintomatici e pazienti con presbifagia primaria, invece, la differenza non è risultata statisticamente significativa per le sotto-scale comunicazione, paura e funzionamento sociale. c) I pazienti con presbifagia secondaria hanno valori allo SWAL-QOL nettamente inferiori rispetto ai pazienti con presbifagia primaria con o senza segni endoscopici di disfagia. La valutazione fisiopatologica della deglutizione nei pazienti con presbifagia primaria mediante indagine FEES ha evidenziato ritardo di innesco del riflesso con i liquidi, con penetrazione non sempre presente; il reperto più caratteristico è rappresentato dalla presenza di ristagni retro-cricoidei di entità proporzionale alla densità del bolo. UO Ospedale Nuovo Garibaldi, Divisione di Neurologia, Catania a) Nessuna differenza della soglia d eccitabilità del MEP della corteccia motoria, della latenza motoria e del tempo silente corticale fra i due emisferi di anziani sani delle aree di muscoli faringei coinvolti nella deglutizione quali il costrittore inferiore del faringe ed il muscolo cricofaringeo. b) Differenze significative fra anziani normali e pazienti affetti da presbifagia secondarie che presentavano tempo di conduzione motoria centrale ridotto e ampiezza dei MEP corticali aumentata rispetto ai controlli sani. Tempo silente corticale differenti fra presbifagie secondarie e soggetti sani. UO Dipartimento di Biomedicina e Neuroscienze Cliniche (BioNeC), Università di Palermo a) Rispetto al basale l ampiezza del PEM da stimolo della corteccia motoria a livello delle aree dei muscoli submentali/sovraioidei cresce in misura maggiore rispetto alla condizione basale, con il crescere dell intensità di stimolazione, dopo stimolazione con tdcs anodica dell area motoria primaria (M1) sia destra che sinistra, mentre una riduzione significativa si osserva dopo tdcs catodica della M1 di entrambi gli emisferi. b) Non si osservano differenze significative tra i due emisferi cerebrali né differenze significative tra basale e stimolazione cerebellare. E. Abstract Ricerca per la pubblicazione Internet Sono state studiate le modificazioni fisiologiche della deglutizione orofaringea indotte dall invecchiamento (presbideglutizione) e quelle fisiopatologiche legate a una vera e propria disfagia che compare senza una patologia di base, con il solo invecchiamento (presbifagia primaria) o in seguito a patologie, per lo più neurologiche, che causano disfagia (presbifagia secondaria). Sono stati valutati vari aspetti neurofisiologici legati alle modificazioni del controllo corticale motorio della deglutizione e aspetti elettrocinesigrafici sulle fasi orale e faringea della deglutizione nei pazienti con presbideglutizione primaria e secondaria. In questi pazienti sono poi stati esaminati gli effetti di terapie innovative che modificano l eccitabilità della corteccia motoria quali le applicazioni di correnti elettriche dirette trascraniche (tdcs) e di stimolazioni magnetiche ad alta frequenza, di tipo eccitatorio, dette theta bursts intermittenti (itbs). E, infine, in un gruppo di pazienti presbifagici che presentavano uno spasmo o un incompleto rilasciamento dello sfintere esofageo superiore è stato valutato l effetto del trattamento 4/

5 con inoculo di tossina botulinica a livello di tale sfintere. I risultati ottenuti mostrano che esiste una serie di anomalie nella deglutizione orofaringe anche in soggetti anziani sani rispetto a quelli più giovani, legate a fenomeni come il rallentamento, il deficit di forza dei muscoli della deglutizione e la riduzione della riproducibilità degli atti deglutitori. Inoltre la valutazione neurofisiologica dell eccitabilità corticale non mostra differenze significative fra giovani ed anziani sani né sono presenti significative asimmetrie di eccitabilità delle strutture corticali motorie legate alla deglutizione fra i due emisferi. Invece, anomalie dell eccitabilità corticale si evidenziano nettamente nelle presbifagie primarie e secondarie. Tali alterazioni funzionali hanno un corrispettivo neurofisiopatologico costituito da significative modificazioni dell eccitabilità corticale, rispetto ai soggetti anziani sani. Tali modificazioni sono per lo più rappresentate da un ipoeccitabilità della corteccia motoria legata alle attività della deglutizione. Le stimolazioni tdcs anodiche della corteccia motoria di soggetti anziani sani producono un ipereccitabilità a livello delle aree connesse alla deglutizione su entrambi gli emisferi e la stimolazione tdcs catodica determina per lo più un effetto opposto di ipoeccitabilità di tali strutture. Dal punto di vista clinico i disturbi della deglutizione delle presbifagie secondarie sembrano più importanti di quelli riscontrati nelle presbifagie primarie. L applicazione di stimolazioni tdcs anodiche e di itbs sulle aree della corteccia motoria connesse alla deglutizione comportano nei pazienti presbifagici, sia in quelli con la forma primaria, sia in quelli con la forma secondaria, un miglioramento del quadro clinico della disfagia e la modifica di alcuni parametri funzionali elettrocinesigrafici connessi al miglioramento clinico stesso, quali un aumento della riproducibilità degli atti deglutitori. In un campione limitato di pazienti presbifagici si è anche potuto osservare che la stimolazione della corteccia motoria con itbs determina un recupero nell assetto nutrizionale del paziente contribuendo a ridurre la sarcopenia, mediante un aumento della massa grassa e del peso globale del paziente disfagico. I pazienti con presbifagia primaria presentano con frequenza più elevata di quelli con presbifagia secondaria un incompleto rilasciamento dello sfintere esofageo superiore. Nei paziente presbifagici, in cui è documentabile con indagini elettromiografiche, FEES, manometrie esofagee e VFS un incompleto rilasciamento dello sfintere esofageo superiore, il trattamento con inoculo di tossina botulinica sul muscolo cricofaringeo di un lato determina un significativo miglioramento nella maggioranza dei casi. I differente studi eseguiti hanno mostrato come il confine fra la presbideglutizione e le presbifagie può essere meglio definito con metodiche elettrofisiologiche come l indagine elettrocinesigrafica della deglutizione. Tale indagine può essere eseguita con facilità e consente di discriminare i confini fra la fisiologia e la fisiopatologia della deglutizione orofaringea nel paziente anziano. Interessanti prospettive future sembrano aprirsi con l applicazione delle stimolazioni corticali sulle aeree della deglutizione. Tali stimolazioni potrebbero rappresentare mezzi efficaci nel facilitare i processi di recupero lesionale o migliorare l efficienza funzionale del sistema nervoso centrale nel controllo della deglutizione riducendo gli effetti deleteri della degenerazione del tessuto cerebrale legata all invecchiamento. F1. Prodotti della Ricerca (correlati al progetto) Partecipazione a convegni: 1. E. Alfonsi. Lettura didattica al XV Congresso Nazionale della Società Italiana di Riabilitazione Neurologica (SIRN), 16-18/4/2015 (Novara): Disfagia: valutazione e impostazione diagnostica. 2. E. Alfonsi. Lettura magistrale al 3rd European Congress of NeuroRehabilitation /12/2015, Vienna (Austria): Electrophysiological approach to the diagnosis of dysphagia: 5/

6 implications for botulinum toxin treatment. 3. E. Alfonsi. Lettura didattica al 1 Congresso Nazionale LIMPE-DISMOV, 28-30/9/2015 (Torino): Inquadramento e trattamento della disfagia nei disturbi del movimento e nelle demenze. Corsi di Formazione/Organizzazione Convegni 4. Corso di Formazione sul campo La disfagia neurogena: teoria e pratica - IRCCS Mondino 14/11/ Convegno Dysphagia Screening, inquadramento e trattamento delle disfagie neurogene V Edizione - IRCCS Mondino 8-10/10/2015 F.2 Elenco pubblicazioni su riviste indicizzate - Electrophysiological Investigations of Shape and Reproducibility of Oropharyngeal Swallowing: Interaction with Bolus Volume and Age. Alfonsi E, Cosentino G, Mainardi L, Schindler A, Fresia M, Brighina F, Benazzo M, Moglia A, Alvisi E, Fierro B, Sandrini G. Dysphagia Oct;30(5): Transcranial direct current stimulation enhances sucking of a liquid bolus in healthy humans.cosentino G, Alfonsi E, Brighina F, Fresia M, Fierro B, Sandrini G, Schindler A, Valentino F, Fontana D, Priori A. Brain Stimul Nov-Dec;7(6): /