Capitolo 1 Patologia generale: studia le cause e i meccanismi (patogenesi) che sono alla base dell insorgenza di una malattia o di una sindrome.

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1 Capitolo 1 Patologia generale: studia le cause e i meccanismi (patogenesi) che sono alla base dell insorgenza di una malattia o di una sindrome. La patologia costituisce le fondamenta della medicina clinica; infatti, per poter interpretare bene i disturbi accusati dal paziente (i sintomi della malattia) e per comprendere i segni di anormalità rilevati all esame obiettivo (i segni della malattia) è necessario conoscere tutta la gamma delle anormalità che possono riguardare l organo o il tessuto. Se queste conoscenze sono sostenute anche dalla conoscenza della possibile causa, si potranno programmare le indagini di laboratorio e giungere, alla fine, a curare la malattia. Concetto di omeostasi: Le cellule sono soggette a continui cambiamenti per effetto dei normali processi fisiologici e anche per effetto dell ambiente esterno. Ad esempio, il soggetto può cambiare le abitudini di assunzione del cibo, può presentare i livelli di ormoni nel plasma aumentati o diminuiti, può essere sottoposto a trattamenti con farmaci o essere esposto a temperature estreme. Se le cellule costituissero un sistema statico e rigido, i cambiamenti dovuti sia ai processi fisiologici che ambientali avrebbero un profondo effetto dannoso sulla funzione dei tessuti; per fortuna esistono dei meccanismi omeostatici che consentono alle cellule di superare questi cambiamenti. È molto importante sottolineare che questi meccanismi non entrano in gioco solo in condizioni fisiologiche, ma intervengono anche per limitare il danno in risposta a processi morbosi. Per omeostasi si intende il complesso dei meccanismi automatici di regolazione che mantengono una funzione nello stato stazionario pur nella dinamicità del processo. Ad esempio l esistenza delle cellule si svolge in un ambiente liquido. I vasi sanguigni trasportano alla cellula sostanze per il sostentamento vitale e rimuovono i prodotti di rifiuto. Ogni cellula è un isola circondata da liquido, il liquido interstiziale. Ogni materiale che viaggia tra cellule e vasi deve attraversare il liquido interstiziale. All interno delle cellule si trova poi il liquido intracellulare che funge da ambiente in cui avvengono le reazioni chimiche necessarie alla sopravvivenza cellulare. Tutti e tre i compartimenti liquidi (plasma, liquido interstiziale, liquido intracellulare) hanno una composizione relativamente costante, pur nel continuo movimento di sostanze. Per assicurare una condizione di salute, i sistemi dell organismo devono funzionare per mantenere la composizione chimica ottimale del plasma, del liquido interstiziale e del liquido intracellulare. Anche piccole deviazioni dalla norma possono causare serie conseguenze. FIGURA 1.1: Compartimenti liquidi del corpo Cause di malattia: le cause di una malattia possono essere genetiche od ambientali. Le prime sono relativamente poche e derivano da alterazioni a carico di uno o più geni, come la sindrome di Down (dovuta a trisomia del cromosoma 21) o quella di Turner (dovuta ad una monosomia parziale o completa del cromosoma X e caratterizzata da ipogonadismo in soggetti fenotipicamente femminili); le eziologie ambientali, al contrario, sono numerosissime. Tra esse possiamo annoverare cause chimiche (alimenti, mancanza o abbondanza di ossigeno, 1

2 farmaci, sostanze utilizzate nell ambito lavorativo, inquinanti ambientali, ecc ), biologicoinfettive (virus, batteri, parassiti, ecc ), fisiche (radiazioni, temperatura, elettricità, traumi meccanici, ecc ) e molte altre ancora. L ambiente, infatti, è un concetto molto vasto, che comprende contesti di lavoro, come l industria o l agricoltura, l atmosfera, l acqua ed il suolo, contesti di tipo sociale, come un paese o una nazione (con tutti i fattori relativi alle abitudini di vita, alla dieta, alla localizzazione geografica, ecc ); ancora, sono ambienti la realtà domestica e, in senso più astratto, le nostre abitudini individuali (fumo, alcool, uso di sostanze psicotrope, ecc ). Agenti chimici: IPOSSIA METABOLITI REATTIVI DELL OSSIGENO SOSTANZE TOSSICHE Agenti fisici: RADIAZIONI TEMPERATURA Cause iatrogene: FARMACI Dieta: ALCOOL ETILICO DIGIUNO CARENZE NUTRIZIONALI (Vitamine) OBESITA CAUSE DI DANNO IPOSSIA Il tipo di danno, dovuto alla mancanza di ossigeno, dipende dalla quantità di ossigeno mancante e dal tempo. Si può arrivare fino alla mancanza completa, detta anossia. Eventi cellulari (Figura 1.2): FIGURA 1.2: eventi cellulari che si verificano durante l ipossia. 2

3 a) La diminuzione o la mancanza di ossigeno determina a livello mitocondriale la diminuzione della sintesi di ATP, che si ripercuote sulla funzionalità della pompa Na + /K + ATP-dipendente. Questa alterazione conduce ad un ingresso di ioni sodio e di acqua all interno della cellula con rigonfiamento (danno reversibile). Una grave e protratta mancanza di ossigeno può determinare l entrata di calcio nel citosol per aumento della permeabilità di membrana e per perdita del gradiente protonico dei mitocondri con passaggio al danno ireversibile e quindi alla morte. b) La diminuzione o la mancanza di ossigeno e di ATP porta anche all utilizzo della glicolisi anaerobia con formazione di acido lattico, che induce una diminuzione del ph intracellulare con attivazione degli enzimi lisosomiali, che agiscono a ph acido. Tali enzimi, una volta attivati, contribuiscono alla distruzione della cellula. c) La diminuzione o la mancanza di ATP interferisce inoltre con i processi di biosintesi della cellula, come la sintesi proteica. Le conseguenze della ridotta sintesi proteica vanno dalla morte cellulare alla steatosi, cioè all accumulo di trigliceridi nella cellula per diminuita sintesi delle apolipoproteine. d) La diminuzione o la mancanza di ossigeno porta alla diminuzione della ossidazione degli acidi grassi, con prevalenza della sintesi e quindi della formazione della steatosi. Tipi di ipossia: 1) Ipossia ipossica 2) Ipossia anemica 3) Ipossia stagnante 4) Ipossia ischemica 5) Ipossia istotossica Cause dei vari tipi di ipossia: 1) Ipossia ipossica a) riduzione della pressione parziale di ossigeno nell aria in montagna. Man mano che si sale, diminuisce l ossigeno. L organismo cerca di adattarsi con un iperventilazione, fenomeno di breve durata perché iperventilando si espelle più CO 2. La CO 2 serve per la sintesi dell acido carbonico (H 2 CO 3 ), che fa parte del sistema tampone H 2 CO 3 /HCO 3 - (ioni bicarbonato). I sistemi tampone servono per mantenere costante il ph dell organismo (ph 7.4). Se la CO 2 diminuisce, si innalza il ph e questo aumento viene percepito a livello dell ipotalamo, che blocca l iperventilazione. A questo punto può intervenire un secondo meccanismo di compenso messo in atto dal rene, che, ad un aumento di ph, risponde con un aumentata escrezione di HCO 3 -, riportando il ph nei limiti fisiologici. Inoltre l iperventilazione può riprendere. Se si rimane a lungo in montagna, si verifica un altro adattamento: il rene produce eritropoietina, che va a stimolare il midollo osseo a produrre più globuli rossi. L eritropoietina è presa dagli atleti per aumentare la loro prestazione ed è considerata una sostanza dopante. L aumento del numero dei globuli rossi determina un aumento della viscosità del sangue e quindi predispone al rischio di trombi ed emboli. b) Ambienti ricchi di monossido di carbonio e di anidride carbonica. c) Alterazioni a carico dell apparato respiratorio: - Insufficiente ventilazione alveolare: malformazioni della gabbia toracica (scoliosi, cifosi, fratture multiple delle costole); interferenze con la stimolazione nervosa dei muscoli respiratori (poliomielite, miastenia gravis, tetano); aumento della pressione intracranica che influisce sul centro respiratorio del cervello (meningite, tumori cerebrali, iperdosaggio di anestetici e narcotici); malattie a carico dei bronchi e dei polmoni (malattie croniche ostruttive, come asma, bronchite, enfisema), malattia delle membrane ialine nei neonati. 3

4 - Insufficienza della scambio gassoso: malattie da riduzione della superficie respiratoria (tumori), malattie da ispessimento della membrana alveolare (edema, fibrosi). 2) Ipossia anemica: a) Diminuzione del trasporto dell ossigeno: anemie (vedi capitolo relativo). b) Diminuzione dell affinità dell emoglobina per l ossigeno. La presenza di CO nel sangue, derivante dal fumo di sigaretta o dai gas di scarico delle automobili, diminuisce l ossigeno legato all emoglobina, in quanto CO ha una maggiore affinità. 3) Ipossia stagnante e 4) ipossia ishemica sono dovute ad un alterata cessione di ossigeno ai tessuti: a) diminuzione del flusso ematico (scompenso cardiaco, ipotensione ad esempio per emorragie, presenza di trombi o emboli, compressioni esercitate sui vasi), b) ostacoli nel compartimento interstiziale per cui aumenta la distanza tra il circolo e le cellule (edemi, tumori). 5) Ipossia istotossica: E dovuta alla presenza di sostanze tossiche, che impediscono l utilizzo dell ossigeno da parte delle cellule (arsenico, cianuro ecc.). Manifestazioni cliniche dell ipossia a) Acidosi metabolica. In mancanza di ossigeno le cellule utilizzano la glicolisi anaerobia per produrre ATP. Tale glicolisi termina con la produzione di acido lattico, che abbassa il ph. b) Debolezza muscolare e stanchezza. I mitocondri non possono funzionare nella normalità e quindi producono meno ATP (36 molecole dai mitocondri, 2 molecole dalla glicolisi), fatto che causa la debolezza muscolare e la stanchezza. c) Cianosi. Si può avere cianosi se l emoglobina ridotta è intorno ai 5 g per 100 ml di sangue. d) Tachicardia. Il cuore va in tachicardia nel tentativo di portare più ossigeno ai tessuti. Questo adattamento, però, fa andare più facilmente il cuore in ischemia, determinando una diminuzione della gettata cardiaca. e) Diminuzione della funzionalità del rene e del fegato. Si può avere steatosi e fibrosi. f) Ipertrofia del cuore di destra. Si verifica vasocostrizione nella circolazione polmonare con aumento della pressione polmonare; questo determina un ipertrofia del cuore di destra. g) Alterazione del sistema nervoso centrale (SNC). SNC consuma da solo il 20% dell ossigeno presente nel corpo. L ipossia causa danni che si manifestano con vertigini, irrequietezza, scarsa concentrazione ed alterazioni della coscienza. Tali danni possono essere provocati anche dall edema, che l ipossia causa a livello cerebrale, in quanto aumenta la permeabilità dei capillari cerebrali. Meccanismi di compenso dell ipossia La compensazione da mancanza di ossigeno avviene: a livello del midollo osseo, dove l eritropoietina, prodotta dal rene, stimola la moltiplicazione dei globuli rossi. L aumento del numero dei globuli rossi può causare la policitemia secondaria (la policitemia primaria è una forma di tumore con origine sconosciuta). a livello dell apparato cardiovascolare, che reagisce aumentando la gittata cardiaca per portare più ossigeno ai tessuti e modificando il flusso sanguigno a favore degli organi vitali (cuore e cervello) e a scapito degli organi non indispensabili per la vita, come la cute. In caso di ipossia la cute appare infatti pallida per vasocostrizione, meno 4

5 elastica ed atrofica. Si possono aprire anche dei circoli collaterali, con la formazione di anastomosi. a livello dell apparato respiratorio, che reagisce all ipossia con l aumento del ritmo e della profondità del respiro. Il sistema nervoso centrale regola le reazioni appena descritte a livello cardiovascolare e respiratorio. La mancanza di ossigeno è percepita dai recettori, come i chemocettori dei glomi carotidei e aortici, i quali inviano l informazione al midollo allungato, che, a sua volta, manda informazione al cuore attraverso i nervi del sistema nervoso simpatico, aumentando la frequenza e l intensità della contrazione cardiaca. La risposta del cuore nel tempo sarà limitata dal fatto che senza ossigeno diminuisce la disponibilità di ATP, elemento fondamentale affinché possano avvenire le contrazioni muscolari. La diminuzione dell ossigeno può agire anche direttamente a livello del midollo allungato e senza l intervento dei recettori vasali, ma solo quando il deficit è notevole, altrimenti il sistema nervoso centrale è più sensibile alle variazioni di CO 2 e di ph. La CO 2, infatti, attraversa più facilmente la barriera emato-encefalica, e una volta oltrepassato questo ostacolo, reagisce con l acqua formando acido carbonico (H 2 CO 3 ), il quale si dissocia in H + e HCO - 3 segnalando la diminuzione del ph al centro respiratorio del bulbo (figura 1.3). FIGURA 1.3: ruolo del SNC nell ipossia METABOLITI REATTIVI DELL OSSIGENO L ossigeno in quantità superiore ai limiti fisiologici, agenti fisici (radiazioni), sostanze chimiche, alcuni processi, come l infiammazione, l invecchiamento e il processo di ischemia/riperfusione, possono determinare la formazione di radicali liberi, o meglio in generale di metaboliti reattivi dell ossigeno. Essi sono principalmente 3 (Figura 1,4): 5

6 - - Anione superossido O 2 - Perossido di idrogeno H 2 O 2 - Radicale ossidrilico OH FIGURA 1.4 metaboliti reattivi dell'ossigeno: generazione e loro metabolismo a livello cellulare e OH non sono ioni, ma radicali liberi, in quanto hanno un elettrone spaiato nell orbita più esterna; questo li rende molto reattivi per poter tornare alle condizioni di stabilità. L O - 2 si può formare: - in cellule come i macrofagi od i granulociti durante il processo di fagocitosi. Una NADPH ossidasi a livello della membrana trasforma l O 2 nel radicale; - a livello del reticolo endoplasmatico liscio, dove il sistema farmaco-metabolico (o delle monoossigenasi a funzione mista) ne produce durante il metabolismo delle sostanze tossiche, dei cancerogeni, degli ormoni o dei farmaci; - nel citosol a livello del sistema enzimatico xantina/xantina ossidasi. L O - 2 è neutralizzato nei seguenti modi: - la superossido dismutasi (SOD), presente nel citosol, nei mitocondri e nei perossisomi, - fa reagire 2 O 2 con due idrogenioni per formare una molecola di H 2 O 2 e una di ossigeno. [2O H + H 2 O 2 + O 2 ]. - L H 2 O 2 viene poi eliminata attraverso due meccanismi: 1) nei perossisomi la catalasi converte due molecole di H 2 O 2 in due molecole di acqua e una di ossigeno. [2H 2 O 2 H 2 O + O 2 ]. 2) nel citosol e nei mitocondri la glutatione perossidasi fa reagire 2 molecole di glutatione ridotto (GSH) con l H 2 O 2 per formare una molecola di glutatione ossidato (GSSG) e due di acqua. [2GSH + H 2 O 2 GSSG + 2 H 2 O]. Il glutatione è una molecola importante per prevenire gli stress ossidativi. Nei globuli rossi è contenuto in quantità circa uguale a quella dell emoglobina. Il GSSG viene poi riconvertito a GSH tramite la glutatione riduttasi che utilizza il NADPH, prodotto dal ciclo dei pentoso fosfati. O 2-6

7 Se questi meccanismi di difesa non sono efficienti, si accumulano O 2 - e H 2 O 2. L OH è il radicale più tossico e si forma per radiolisi dell acqua, in seguito all esposizione a radiazioni ionizzanti, oppure nella reazione di Fenton e Haber-Weiss. Queste 2 ultime reazioni avvengono spontaneamente e senza l intervento di enzimi. Reazione di Fenton: H 2 O 2 + Fe 2+ OH - + OH + Fe 3+ Reazione di Haber-Weiss: O Fe 3+ O 2 + Fe 2+ OH - + OH + Fe 3+ 2O H + O 2 + H 2 O 2 In condizioni di normalità nella cellula si trova solo il ferro ferrico (Fe 3+ ). Nella reazione completa di Haber-Weiss si parte da Fe 3+ e sia arriva di nuovo alla sua formazione. L OH può agire su tutti i componenti della cellula: Lipidi. I lipidi vanno incontro a perossidazione, causando alterazione nella permeabilità delle membrane cellulari. (Figura 1.5) Proteine. Si formano, a livello delle proteine di membrana e non, ponti di solfuro, che le denaturano, causando alterazioni nella struttura e nella funzione e l apertura di canali ionici. DNA. Reazioni con la timina producono rotture nel filamento di DNA (Figura 1.6). NADPH. Si ha deplezione di NADPH nei mitocondri e rilascio di calcio libero nel citosol. FIGURA 1.5: effetto dei ROS sui lipidi di membrana (per ossidazione). 7

8 FIGURA 1.6: formazione di dimeri di timina nella doppia elica del DNA. Perossidazione lipidica (Figura 1.7) La lipoperossidazione avviene solo quando nella catena idrocarburica di un acido grasso ci sono almeno due doppi legami. Il gruppo OH sottrae un atomo di idrogeno all acido grasso poliinsaturo, radicalizzandolo e convertendosi in acqua. L ossigeno si lega al radicale acido grasso formando un perossido, il quale potrà radicalizzare altri acidi grassi poliinsaturi vicini, sottraendo un atomo di idrogeno. Si forma così un nuovo radicale e un processo a cascata che fa propagare la perossidazione in tutta la membrana. Gli acidi grassi che sono stati convertiti in idroperossidi possono facilmente rompersi liberando aldeidi, come la malonaldeide e il 4-idrossi-nonenale. Le aldeidi a concentrazioni fisiologiche regolano la proliferazione, a concentrazioni maggiori sono tossiche e possono agire anche a distanza rispetto al luogo in cui si sono formate. Si legano ai gruppi SH delle proteine, denaturandole. 8

9 FIGURA 1.7: reazioni della per ossidazione lipidica. SOSTANZE TOSSICHE Ci sono sostanze tossiche che agiscono in maniera diretta ed altre che agiscono in maniera indiretta, cioè dopo essere state metabolizzate dalla cellula, per lo più a livello del reticolo endoplasmatico degli epatociti, dove è presente il sistema delle monoossigenasi a funzione mista. Il metabolita agirà legandosi a proteine e fosfolipidi di membrana oppure produrrà radicali liberi, dei quali sono già stati descritti gli effetti. Faremo solo alcuni esempi di sostanze tossiche; per quanto riguarda quelle ad azione diretta si prenderà in considerazione il piombo e il mercurio, mentre per quelle ad azione indiretta l etanolo. In questo capitolo non saranno prese in considerazione le sostanze con azione cancerogena, delle quali si parlerà nel capitolo relativo ai tumori. Piombo 9

10 I bambini si contaminano mettendo in bocca oggetti verniciati con vernici al piombo (giocattoli, lettini ) Gli adulti si contaminano lavorando in fabbriche dove viene utilizzato il piombo (vernici, batterie ). Entrambi si potevano un tempo contaminare con l acqua che veniva distribuita in condutture al piombo o con i gas di scarico delle automobili che utilizzavano benzina con piombo. Già i romani conoscevano che il piombo era una sostanza tossica e che il sintomo più frequente era la pazzia. Il piombo può essere introdotto attraverso le vie respiratorie per inalazione oppure attraverso l apparato gastroenterico per ingestione. In entrambi i casi passa nel circolo ematico e da qui si accumula nei globuli rossi, ossa (90%), unghie, denti, capelli, cervello, fegato, midollo osseo, reni (organo escretore). Arrivato nei vari tessuti si lega ai gruppi SH delle proteine, denaturandole Le complicanze da intossicazione da piombo, negli adulti e nei bambini, sono sintetizzate nella figura 1,8. Figura 1.8: complicanze dell intossicazione da piombo negli adulti e nei bambini. Non si conoscono tumori indotti dal piombo. Mercurio Categorie a rischio sono i minatori, i lavoratori delle industrie utilizzanti il mercurio, una volta i fabbricanti di cappelli. Ci sono stati due grossi casi di intossicazione generale della popolazione: in Giappone, dove è stato consumato pesce contaminato da metilmercurio, scaricato in mare da industrie di fertilizzanti e di materiale plastico; in Iraq, dove è stato consumato pane preparato con farina trattata con fungicidi al metilmercurio. Gli organi interessati dall intossicazione da mercurio sono il sistema nervoso centrale (SNC) e il rene. Sul SNC agisce soprattutto il mercurio organico causando: tremiti, disturbi mentali, riduzione del campo visivo, perdita dell udito, disartria (difficoltà di parola). Sul rene agisce soprattutto il mercurio inorganico causando necrosi tubulare oliguria insufficienza renale. Il mercurio, come il piombo, si lega ai gruppi SH delle proteine, denaturandole. RADIAZIONI 10

11 Le radiazioni possono essere suddivise in due tipi: 1. radiazioni elettromagnetiche (propagano energia con velocità uguale a quella della luce); 2. radiazioni corpuscolari (propagano energia mediante particelle atomiche o subatomiche fornite di alta velocità e quindi di energia cinetica). 1. radiazioni elettromagnetiche: corrispondono alle radiazioni dello spettro solare (Figura 1.9). Di queste solo le onde del visibile, parte delle ultraviolette e le onde radio possono attraversare l atmosfera, anche se oggi con il buco dell ozono possono attraversare l atmosfera un maggior numero di radiazioni. Figura 1.9: lo spettro delle radiazioni elettromagnetiche. 2. radiazioni corpuscolari: sono le particelle α (costituite da 4 nuclei di elio con carica positiva), le particelle β (elettroni, con carica negativa), i protoni e i neutroni. Le sorgenti di radiazioni possono essere sorgenti naturali esterne e interne o sorgenti artificiali. - Le sorgenti naturali esterne sono le radiazioni cosmiche (sole) e quelle terrestri (radiazioni naturali prodotte da sostanze radioattive presenti nella crosta terrestre, come uranio, torio, radio). Le sorgenti naturali interne sono gli isotopi radioattivi dei vari elementi presenti in tutti gli organismi viventi (K 40, C 14 ). Le sostanze radioattive e gli isotopi perdono energia e massa emettendo radiazioni di vario tipo (decadimento nucleare): α, β, γ. - Le sorgenti artificiali vengono utilizzate per scopi scientifici, medici, industriali e bellici. L esposizione ambientale deriva dallo sviluppo tecnologico ( schermi dei televisori a colori, forni a microonde, telefoni cellulari), dalla ricaduta globale e dall energia nucleare. L esposizione medica è dovuta alle tecniche radiologiche di diagnosi e di terapia. Onde radio e microonde Gli effetti biologici determinati dalle onde radio sono dovuti alle interazioni tra il campo elettromagnetico delle onde e quello prodotto dai tessuti. Gli effetti possono essere a livello cerebrale, con alterazioni del comportamento e dei ritmi circadiani. Gli effetti biologici delle microonde sono di tipo termico (surriscaldamento) e interessano gli occhi con alterazioni del cristallino (cataratta) e i testicolo con oligospermia. Non è ancora sicuro se le onde radio diano tumori cerebrali. Secondo alcune ricerche c è un aumento di 11

12 incidenza di tumori cerebrali e leucemie nella popolazione che vive vicino ai ripetitori di stazioni radio, secondo altre no. Radiazioni infrarosse Hanno effetto termico e danno lesioni al cristallino con sviluppo di cataratta. I soffiatori di vetro sono le persone maggiormente esposte a queste radiazioni con conseguenti lesioni oculari. Radiazioni ionizzanti La loro energia è sufficiente per rimuovere gli elettroni da atomi o molecole, dando origine ad ioni positivi. Sono sia radiazioni elettromagnetiche (raggi X e γ) che particelle cariche. Come unità di misura viene utilizzato il rad (radiation absorbed dose) o il gray che è uguale a 100 rad. Il rad è l energia effettivamente assorbita dal tessuto; questo dipende dalla natura della radiazione e dal tipo di tessuto biologico. Le radiazioni ionizzanti compiono un percorso nel tessuto, che dipende dal tipo di radiazione: i raggi X e γ penetrano più profondamente nel tessuto rispetto alle particelle α e β, che rimangono negli strati più superficiali. Durante il percorso causano ionizzazioni ed eccitazioni. Per µmetro di tessuto le particelle α e β determinano un numero di ionizzazioni ed eccitazioni maggiore di X e γ. Quindi si dice che α e β hanno un alto LET (linear energy transfer), mentre i raggi X e γ hanno un basso LET (Figura 1.10). Figura 1.10: Effetti delle radiazioni a basso ed alto LET sulle cellule. L efficacia biologica relativa (EBR) che dipende dal numero di ionizzazioni e dal percorso nel tessuto aumenta con l aumentare di LET e quindi è maggiore per α e β che non per X e γ. Meccanismi d azione delle radiazioni ionizzanti: - A livello molecolare. Possono agire in modo diretto, ionizzando ed eccitando le proteine o gli acidi nucleici con danni alla struttura e alla funzione, oppure in modo indiretto tramite i radicali liberi dell ossigeno, che derivano dalla radiolisi dell acqua. L acqua è l elemento più facilmente colpito dalle radiazioni in quanto è presente nell organismo umano in grande quantità (70% del peso corporeo nell adulto, 50% nel bambino). La presenza di ossigeno aumenta l effetto delle radiazioni. - A livello cellulare. Possono causare danni al nucleo o al citoplasma, come da schema (Figura 1.11). 12

13 Figura 1.11: schema del meccanismo delle radiazioni ionizzanti a livello cellulare. In genere le cellule che non si dividono subiscono danni al citoplasma, mentre le cellule che si dividono al nucleo. I tessuti hanno una sensibilità diversa in base alla loro capacità di rinnovamento. La radiosensibilità può essere classificata in: - Elevata ( rad lesioni meno gravi, rad lesioni gravi). I tessuti sensibili sono quelli a rapido rinnovamento come i linfonodi, il testicolo, l ovaio, il midollo osseo, l intestino tenue. - Media ( rad lesioni meno gravi, rad lesioni gravi). I tessuti sensibili la cute, l occhio, il sistema vascolare. - Bassa ( rad lesioni meno gravi, rad lesioni gravi). I tessuti sensibili sono quelli a lento rinnovamento come il polmone, il fegato, il rene. Esposizione 1. Esposizione lenta, cumulativa di tutto il corpo. Tale esposizione è data dalla radioattività naturale. 2. Panirradiazione acuta. L esposizione improvvisa di tutto il corpo dà origine a sindromi diverse a seconda della dose della radiazione. (Figura 1.13). 3. Esposizione localizzata. Tale esposizione è dovuta in genere a trattamenti terapeutici. 4. I vari tipi di esposizione possono dare effetti tardivi che possono essere tumori, che originano da danni genetici che si sono verificati in cellule somatiche (Figura 1.14), oppure complicanze non tumorali (Figura 1.15). Tra le complicanze non tumorali le stenosi e le fibrosi sono la conseguenza di un processo infiammatorio che ha interessato i vari organi. Le malformazioni congenite derivano da danni genetici che si sono verificati nei gameti e possono essere: microcefalia, riduzione della crescita, ritardo mentale, idrocefalo, cecità, spina bifida, palatoschisi ecc..). Per quanto riguarda la radiodermite, può essere di gravità diversa in relazione alla dose, come da schema (Figura 1.16). 13

14 Figura 1.12: sindromi acute da radiazioni. Alla dose di circa 300 rad si sviluppa una sindrome caratterizzata da insufficienza emopoietica. Intorno ai 1000 rad si osserva una sindrome gastrointestinale con un periodo di latenza di soli tre giorni. Con dosi di panirradiazione di 2000 rad o più entro un'ora appaiono disturbi del sistema nervoso centrale a cui segue rapidamente la morte. 14

15 Figura 1.13: mutazioni geniche che si verificano in seguito ad esposizione a radiazioni. Figura 1.14: tumori da irradiazione. 15

16 Figura 1.15: complicanze non neoplastiche dell'esposizione a radiazioni. 16

17 Figura 1.16: dosi di radiazione che, assorbite localmente, danno radiodermiti. Radiazioni con lunghezza d onda nel visibile - Quando c è l oscurità completa, non maturano i neuroni della corteccia occipitale e dei corpi genicolati. - Livelli intensi di illuminazione (eclissi, esplosioni nucleari, laser) causano lesioni retiniche. - La luce nel visibile viene utilizzata per degradare la bilirubina nel caso di ittero neonatale. I neonati vengono esposti a lampade fluorescenti a luce blu ( nmetri) in quanto la bilirubina essendo un composto giallo assorbe a 453 nmetri. Radiazioni ultraviolette Sono radiazioni eccitanti, cioè sono in grado di spostare in un atomo o in una molecola un elettrone dalla sua orbita in un orbita più esterna, ma non di allontanarlo come fanno le radiazioni ionizzanti. L intensità delle radiazioni naturali che provengono dal sole dipende dall altitudine, dalle coordinate geografiche, dalla stagione, dalle condizioni metereologiche. Sorgenti artificiali degli UV sono lampade, laser, apparecchi per saldatura. Gli UV esercitano il loro effetto sulla cute, dove hanno: 1. un importante effetto biochimico, in quanto trasformano il 7-deidrocolesterolo in vitamina D effetti molecolari con: - denaturazione delle proteine e quindi in attivazione di enzimi - formazione di dimeri di timina a livello del DNA 17

18 - perossidazione dei lipidi di membrana. Questi effetti hanno come conseguenza l inattivazione di batteri (sterilizzazione di ambienti e materiale con lampade a UV), l inibizione della divisione cellulare, mutazioni, morte cellulare o tumore. Gli effetti sulla cute possono essere anche suddivisi in immediati e tardivi. Gli immediati danno, in genere dopo lunga esposizione, delle scottature con eritema, flittene e dolore, seguite successivamente da ipercheratosi e desquamazione. L esposizione graduale determina dei processi di adattamento caratterizzati da ispessimento epidermico con ipercheratosi e iperpigmentazione. I tardivi danno invecchiamento della cute e tumori (carcinoma basocellulare, carcinoma spinocellulare, melanoma). TEMPERATURA L uomo è un organismo endotermo (produce calore) ed omeotermo (mantiene costante la temperatura interna, che è 37 ± 1 C). Nello stesso tempo può scambiare calore con l esterno. La produzione di calore (termogenesi) avviene tramite il metabolismo cellulare (il consumo di ossigeno a livello mitocondriale porta alla formazione di energia sotto forma di ATP e alla produzione di calore) e il lavoro muscolare. Il calore può non essere dissipato tramite la contrazione dei vasi cutanei (Figura 1.17). Figura 1.17: dissipazione del calore a livello dei vasi cutanei. Il calore viene dissipato tramite la sudorazione e la dilatazione dei vasi cutanei. Il centro di regolazione della temperatura si trova nell ipotalamo. Quando all ipotalamo arrivano informazioni di variazioni della temperatura, vengono inviate informazioni alla periferia per produrre calore o disperdere calore. L individuo può andare incontro a ipotermia oppure ad ipertermia. Ipotermia 18

19 L ipotermia si verifica quando c è una diminuzione della temperatura esterna o per alterazioni endogene. Diminuzione della temperatura esterna: quando la temperatura esterna diminuisce l individuo oltre a proteggersi con l abbigliamento e il riscaldamento, attua dei meccanismi di acclimatazione, cioè produce calore endogeno tramite il tremito, il movimento e l aumento del metabolismo basale (aumento del consumo di ossigeno). La possibilità di acclimatarsi è limitata in quanto gli enzimi riducono la loro funzione diminuendo la temperatura (attività ottimale a 37 C). Se l acclimatazione è insufficiente, si verifica l ipotermia, che può essere generalizzata o localizzata. Ipotermia generalizzata: E necessario distinguere se l abbassamento di temperatura avviene in acqua o all aria. In acqua, un immersione a 4 C per 20 minuti è sufficiente per causare morte. Dapprima si verifica il processo di termogenesi, con aumento dell attività muscolare per stimolazione del sistema nervoso simpatico, aumento del metabolismo basale, vasocostrizione periferica, aumento del ritmo cardiaco e della frequenza respiratoria. Questa condizione non può durare a lungo; infatti l aumento degli atti respiratori comporta una diminuzione della C0 2, la quale causa una diminuzione del flusso cerebrale con confusione mentale e tetania, fattore quest ultimo che impedisce il movimento. Aumenta, quindi, la stimolazione vagale e diminuiscono tutti i fattori suddetti (ritmo cardiaco, frequenza respiratoria, metabolismo basale, movimento muscolare). Quando si raggiungono i 27 C interni, si ha l arresto cardiaco e morte. All aria aperta, ad esempio in alta montagna, si deve scendere ben sotto gli 0 C (40-50 C) per avere gli effetti da ipotermia. Le alterazioni interessano le funzioni cerebro-muscolari. A 32 C di temperatura interna, l individuo si comporta in modo irrazionale, si sveste invece di coprirsi, è apatico e tende ad addormentarsi. A temperatura più bassa, va incontro a coma, paralisi vasomotoria, bassa frequenza respiratoria, fibrillazione atrioventricolare e morte per arresto cardiaco. Ipotermia localizzata: Nelle lesioni locali si deve distinguere tra il congelamento, che si verifica quando la temperatura scende a tal punto che l acqua dei tessuti si ghiaccia, ed il raffreddamento, in cui non si forma ghiaccio. La prima condizione si può verificare quando si conservano delle cellule in azoto liquido o a 80 C senza trattarle con dimetilsuffossido o glicerolo. La formazione di ghiaccio è lesiva per le cellule, in quanto il congelamento dei liquidi intracellulari fa aumentare la concentrazione delle proteine, con un conseguente ingresso di acqua per osmosi e lisi cellulare; inoltre quando il ghiaccio si scioglie, i cristalli di ghiaccio danneggiano gli organelli intracellulari. Il raffreddamento interessa parti dell organismo più esposte, come il naso, le orecchie, le mani e i piedi. La presenza di indumenti bagnati accelera il raffreddamento. Le conseguenze del raffreddamento dipendono dalla intensità e dalla durata della variazione termica e se la cessione del calore è rapida o lenta. La prima reazione è la vasocostrizione (il tessuto è pallido), che può portare ad ischemia e a necrosi del tessuto, se la permanenza al freddo è prolungata. Segue poi il processo infiammatorio, per cui la parte interessata diventa rossa e gonfia per vasodilatazione, stasi ed edema. La stasi può portare alla formazione di trombi, che sono causa di ischemia e necrosi. Se la necrosi interessa tutto un arto si parla di gangrena, che può essere umida, secca o gassosa. La gangrena gassosa è data dalla presenza del Clostridium Perfrigens. Il raffreddamento può essere diviso in 4 gradi: I grado ischemia; II grado flogosi essudativa; III grado necrosi; IV grado gangrena. Alterazioni endogene: Le cause endogene di ipotermia sono: 1. diminuzione del metabolismo energetico per: 19

20 - mancanza di nutrienti e di ossigeno - presenza di farmaci o sostanze tossiche (arsenico, piombo, mercurio, monossido di carbonio) che inibiscono gli enzimi del metabolismo ossidativo. Ad esempio, il monossido di carbonio, presente nel sangue dei fumatori, blocca la citocromo ossidasi. - ipotiroidismo - cirrosi epatica. Questa condizione influenza l abbassamento della temperatura perché è nel fegato che si produce la maggior parte del calore. 2. paralisi dei muscoli 3. aumento della termodispersione per: - vasodilatazione da farmaci e da alcool - aumento della sudorazione da farmaci (antipiretici) 4. alterazione dei centri regolatori della temperatura nell ipotalamo per processi infiammatori, tumori, traumi. Ipertermia L ipertermia si verifica quando c è un aumento della temperatura esterna o per alterazioni endogene. Aumento della temperatura esterna: In questo caso l ipertermia è influenzata dal vestiario, dall umidità (un clima umido impedisce la sudorazione, per cui l acclimatazione risulta più difficile) e dallo stato del circolo. L acclimatazione ad un aumento della temperatura esterna avviene attraverso la sudorazione e la dilatazione dei vasi sanguigni della cute. La cessione di calore all uomo può avvenire per: - contatto. E importante la natura della sorgente, che può essere solida, liquida o gassosa; il tempo di contatto, l entità della temperatura e lo stato fisico (secco od umido) della superficie che riceve il calore. - Irradiazione. E importante la frequenza della radiazione e la distanza tra la sorgente e il corpo irradiato. Se l acclimatazione è insufficiente, si verifica l ipertermia, che può essere generalizzata o localizzata. Ipertermia generalizzata: - Colpo di calore. Sono interessati: 1) il sistema nervoso con emicrania, stato ansioso, irritabilità, turbe psichiche (stato confusionale, convulsioni, delirio), perdita della coscienza e coma; le cellule nervose vanno incontro a disidratazione. 2) il sistema cardiocircolatorio con aumento della frequenza cardiaca (tachicardia), diminuzione della pressione arteriosa per sudorazione e conseguente collasso e aumento della viscosità del sangue per diminuzione della parte liquida. In queste condizioni la cute diventa successivamente secca. 3) l apparato respiratorio con respirazione superficiale e rapida; 4) il sistema gastroenterico, con dolori addominali, nausea e vomito. Le cellule di questo apparato vanno incontro a disidratazione; l equilibrio acido-base, con alcalosi per l iperventilazione e acidosi per l aumento dell acido lattico. La morte può avvenire per shock ipovolemico o insufficienza renale. - Colpo di sole. E un caso particolare perché interessa solo il sistema nervoso centrale, in quanto viene colpito il cervello. L ipertermia determina un processo infiammatorio, che causa iperemia ed aumento della permeabilità dei vasi a livello delle meningi e dell encefalo, con conseguente edema cerebrale. Come conseguenza si avrà cefalea, delirio e allucinazioni per arrivare fino al coma. Ipertermia localizzata: Sono le ustioni, che vengono distinte in 4 gradi oppure se sono superficiali o a tutto spessore. Nell ustione di primo grado si verifica iperemia, per cui la cute appare arrossata e non ci sono danni ulteriori. Nell ustione di secondo grado si verifica iperemia, aumento della permeabilità dei vasi con formazione di edema (bolla subepidermica), necrosi delle 20

21 cellule epiteliali. In questo caso come nel primo si avrà la guarigione completa con rigenerazione dell epitelio. Nell ustione di terzo grado si verifica iperemia, aumento della permeabilità dei vasi con formazione di edema (bolla subepidermica), necrosi delle cellule epiteliali e del derma. In questo caso la guarigione dipende dall estensione in largo e in profondità della lesione e dal fatto se gli annessi cutanei siano andati o meno in necrosi: se questo non è avvenuto, si ha rigenerazione dell epitelio e cicatrice nel derma, viceversa si ha guarigione per cicatrice sia nell epitelio che nel derma. In quest ultimi caso vengono eseguiti trapianti cutanei. Nell ustione di quarto grado si verifica la carbonizzazione del tessuto. In relazione con l estensione della ustione si possono avere delle ripercussioni sull organismo, quali: - Shock neurogeno e possibile morte; - Alterazioni vasali, con edema, ipovolemia e shock ipovolemico; - Disidratazione per perdita di liquidi oltre che dai vasi anche dalla cute alterata. Oltre all acqua si perde anche calore, per cui l organismo deve compensare con l ipermetabolismo. Le persone ustionate si trovano in una situazione simile al digiuno. - Lo stesso aumento della temperatura determina un aumento del metabolismo. - L ipovolemia causa ipoperfusione tessutale con danno ai tessuti, processo infiammatorio e liberazione di sostanze tossiche. - Facilmente si possono avere infezioni batteriche. (Figura 1.18) ipertermia alterazioni vasali danno tessutale ipermetabolismo vasodilatazione e aumento della permeabilità processo infiammatorio tossicosi infezioni edema ipovolemia ipermetabolismo ipermetabolismo shock ipoperfusione tessutale danno tessutale FIGURA 1.18: conseguenze delle ustioni diffuse. Alterazioni endogene: Le cause endogene di ipertermia sono: 1. La mancanza di sudorazione in conseguenza dell assunzione di farmaci (sedativi, ipnotici, antidepressivi), della displasia ectodermica anidrotica, malattia genetica legata al cromosoma X, che porta alla mancanza di ghiandole sudoripare nell uomo e ad un mosaicismo nella donna, e della sclerodermia, malattia autoimmune, caratterizzata 21

22 dalla progressiva sclerosi del derma e quindi dalla distruzione delle ghiandole sudoripare. Nella sclerodermia probabilmente esiste un alterazione dei linfociti T helper, i quali vengono attivati nei confronti di antigeni presenti sulle cellule del derma. I T helper producono citochine, che a loro volta producono PDGF o FGF, fattori di crescita per i fibroblasti. 2. L insufficienza congestizia del circolo. La diminuzione della portata cardiaca, la diminuzione dell irrorazione cutanea, l azione isolante dell edema portano a una diminuzione della dispersione del calore. 3. L alterazione del centro ipotalamico per tumori, infezioni, degenerazioni, lesioni vascolari). L aumento della produzione di calore endogeno nell ipertiroidismo, nello sforzo muscolare o nel caso dell ipertermia maligna. L ipertermia maligna è una sindrome ereditaria, scatenata da anestetici (etere,ciclopropano, alotano), da miorilassanti (succinilcolina) e da stress. In questa malattia si ha un alterazione nelle proteine dei canali del calcio del reticolo sarcoplasmatico, il cui gene si trova sul cromosoma 19, per cui i canali si aprono, ma trovano difficoltà nel richiudersi. Pertanto la maggiore liberazione di calcio mantiene attive le ATPasi con produzione di calore. FARMACI Prenderemo in considerazione il paracetamolo (tachipirina), un farmaco molto utilizzato nelle malattie accompagnate da febbre. Il paracetamolo esercita l effetto antipiretico senza essere metabolizzato e può anche essere eliminato come tale. Se, però, viene assunto in quantità superiore a quella consigliata, una parte di paracetamolo è modificata dalle monoossigenasi a funzione mista del reticolo endoplasmatico e si trasforma in un composto con un gruppo epossidico altamente reattivo, che può reagire con il glutatione o con le proteine contenenti gruppi sulfidrilici (Figura 1.19). Il legame con il glutatione induce una deplezione di quest ultimo all interno della cellula, con aumento dei radicali liberi dell ossigeno. Il legame con le proteine può alterare l omeostasi del calcio, se sono interessati gli enzimi che mantengono il calcio all interno degli organuli subcellulari: pompa del calcio a livello della plasmamembrana e del reticolo endoplasmatico; enzimi della catena respiratoria a livello dei mitocondri. La fuoriuscita di calcio è probabilmente la maggiore responsabile della morte cellulare in seguito all assunzione di paracetamolo. 22

23 Figura 1.19: reazioni del paracetamolo con il GSH e con le proteine contenenti gruppi SH. DIETA Etanolo L etanolo è introdotto per via gastroenterica, è metabolizzato in parte a livello della mucosa gastrica, dove un alcool deidrogenasi lo trasforma in acetaldeide, è assorbito a livello intestinale in modo preferenziale rispetto alle altre sostanze, attraverso il circolo è portato ai vari organi (fegato, SNC, pancreas ecc ). Parte dell etanolo viene eliminato con il respiro e la quantità eliminata è proporzionale alla quantità presente nel sangue (su questo si basa l esame del palloncino; il limite in Italia per il ritiro della patente è molto basso, 50 mg/100 ml di sangue). La maggior quantità di etanolo viene metabolizzata nel fegato. Metabolismo: 1. nel citosol l alcool deidrogenasi in presenza di NAD forma acetaldeide + NADH; 2. nei perossisomi la catalasi in presenza di H 2 O 2 forma acetaldeide + acqua; 3. nel reticolo endoplasmatico, il sistema metabolizzante l etanolo (MEOS, metabolizing ethanol oxidizing system) in presenza di NADPH e ossigeno forma acetaldeide e acqua. L etanolo è in grado di causare un ipertrofia di questo sistema del reticolo endoplasmatico. Questo fatto è importante nel caso in cui si debba somministrare farmaci, che normalmente sono metabolizzati a livello del reticolo endoplasmatico, ad un alcoolista. Se è presente etanolo, quando il farmaco viene assunto, esso è preferito al farmaco dal sistema metabolico, aumentando in questo modo l efficacia del farmaco. Questo è il principale motivo per cui l assunzione contemporanea di alcool e farmaci è dannosa. Se l etanolo non è presente al momento dell assunzione del farmaco, ma è assunto abitualmente, il farmaco si troverà ad essere metabolizzato più attivamente con perdita della sua efficacia. L acetaldeide è una sostanza tossica per il nostro organismo, in quanto, come le aldeidi che derivano dalla perossidazione lipidica, si lega a proteine, lipidi e DNA, causando seri danni. Il suo effetto tossico è bloccato dall acetaldeide deidrogenasi, enzima presente nel citosol e soprattutto nei mitocondri, che in presenza di NAD trasforma l acetaldeide in acido acetico. Quest ultimo trasformato in acetil-coenzima A può entrare nel ciclo di Krebs, dove viene trasformato in CO 2 ed acqua oppure entra nella via di sintesi degli acidi grassi, se si forma in quantità tale da superare la capacità dei mitocondri. L acetaldeide deidrogenasi può presentarsi in forma mutata in alcune popolazioni, come gli indiani d America, i giapponesi e i cinesi, i quali si ubriacano più facilmente. Nella donna, inoltre, l attività dell acetaldeide deidrogenasi è inferiore a quella degli uomini. Effetti acuti dell etanolo 10 mg di etanolo sono contenuti in 30 ml di una bevanda con 43 di gradazione alcolica. Gli effetti acuti si esplicano principalmente a livello del sistema nervoso centrale mg / 100 ml di sangue causano uno stato di euforia mg / 100 ml di sangue causano una modesta alterazione motoria e alterazioni cognitive mg / 100 ml di sangue causano grossolane scoordinazioni mg / 100 ml di sangue causano confusione e sonnolenza mg / 100 ml di sangue causano il coma mg / 100 ml di sangue causano insufficienza respiratoria e morte. L etanolo ha effetto inibitorio sul sistema nervoso centrale, perché agisce in maniera simile al GABA (acido γ-amino-butirrico), neurotrasmettitore inibitorio. Questo effetto inibitorio è 23

24 esplicato a livello della sottocorticale, per cui le cellule della corteccia cerebrale possono agire senza essere controllate dalla sottocorticale. Effetti cronici dell etanolo - Tolleranza. L assunzione continua di alcool innalza i livelli ematici, ai quali insorgono i sintomi sopra descritti. Non è stato ancora chiarito come si instauri la tolleranza: le cellule del sistema nervoso si adattano alle nuove condizione variando la composizione lipidica oppure l attivazione del MEOS permette il metabolismo di maggiori quantità di alcool. - Dipendenza. Un alcoolista non riesce a non iniziare a bere e non riesce a smettere a causa di alterazioni del sistema nervoso centrale. Il GABA e la dopamina sembrano essere importanti a questo riguardo. - Sindrome da astinenza. Un alcoolista cronico, se smette di bere per più di 24 ore, va incontro al delirium tremens, caratterizzato da irritabilità, tremito, allucinazioni, convulsioni, nausea e vomito. - Pancreas. A livello del pancreas si ha un infiammazione cronica ed acuta (pancreatite). In genere si ha dapprima quella cronica, su cui si può instaurare una situazione di acuzie. Il pancreas è costituito da una parte esocrina, che secerne enzimi digestivi (amilasi, lipasi, proteasi), che vengono immessi nell intestino, e una parte endocrina, che produce ormoni (insulina, glucagone), che vengono immessi nel circolo ematico. La parte esocrina è la parte maggiormente colpita: l etanolo stimola la produzione degli enzimi digestivi, con formazione di un secreto denso, che tende a ristagnare nei dotti pancreatici e non riesce a defluire nell intestino. Il ristagno di questo secreto fa aumentare la pressione intraduttale, favorendo la fuoriuscita degli enzimi nello spazio interstiziale (Figura 1.20). 24

25 FIGURA 1.20: meccanismi che portano alla pancreatite acuta in seguito all assunzione cronica di etanolo. Gli enzimi sono inattivi finché si trovano nei tubuli, ma al di fuori di essi vengono attivati, esercitando la loro azione a livello del pancreas e alterando la matrice extracellulare. La matrice, non più riconosciuta come propria, richiama linfociti, i quali producono citochine che funzionano da fattori chemiotattici per i fibroblasti. Questi proliferano e producono fibre collagene che vanno a sostituire la matrice, causando atrofia dei dotti. Se durante questa 25

26 situazione di cronicità, si sovrappongono episodi di iperassunzione di alcool, si possono instaurare degli episodi di pancreatite acuta. L episodio acuto è scatenato dall effetto dell alcool sulle membrane delle cellule dei dotti. Essendo un solvente dei lipidi, l alcool può distruggere le membrane facendo fuoriuscire gli enzimi digestivi, i quali causano necrosi del tessuto pancreatico seguita poi dal processo infiammatorio acuto. Il processo infiammatorio potrà guarire con la rigenerazione dei dotti danneggiati oppure con la deposizione di tessuto fibroso al posto dei dotti stessi. Il pancreas perde progressivamente la sua funzione e non produce più enzimi a sufficienza per il processo digestivo. - Apparato gastro-enterico. A) Denutrizione. L assorbimento intestinale di sostanze nutritizie e di vitamine è ridotto perché l etanolo viene assorbito in modo preferenziale. B) Esofagite. L etanolo causa reflusso gastro-esofageo, che comporta a livello dell esofago diminuzione del ph per la presenza di acido gastrico e danno a carico della mucosa. La mucosa esofagea, a differenza di quella dello stomaco, non è idonea ad un ph acido. Il danno è seguito da un processo infiammatorio, che può guarire con metaplasia di tipo gastrico, lesione considerata precancerosa. C) Ulcera peptica. L etanolo stimola la secrezione di enzimi gastrici, come la pepsina, causa di ulcera. - Tumori. L etanolo è responsabile del carcinoma esofageo ed epatico. Per quanto riguarda il primo, forse non sarebbe l agente iniziante, ma favorirebbe l azione di sostanze cancerogene, contenute ad esempio nel fumo, in quanto ipertrofizza il sistema delle monoossigenasi a funzione mista del reticolo endoplasmatico. - Pressione. Uno o due bicchieri di vino a pasto abbassano la pressione, aumentano le HDL in circolo e danno una minore aggregazione piastrinica. Se si supera questa quantità, si ha tendenza all ipertensione, diminuzione delle HDL con un aumento relativo delle LDL e possibile evoluzione verso l aterosclerosi. - Sistema nevoso centrale. Sindrome di Wernicke-Korsakoff, dovuta a una mancanza di vitamina B1 (tiamina o fattore anti beri-beri), è caratterizzata da alterazioni nella temperatura e nella visione, da amnesia retrograda e da confabulazione, in quanto il danno si verifica soprattutto a livello dei corpi mammillari, dell ipotalamo e del talamo. Atrofia della corteccia e del cervelletto sono da attribuirsi all effetto diretto dell etanolo e alla denutrizione. - Cuore. Va incontro a miopatia con dilatazione di tutte e quattro le cavità. Le fibre possono essere normali, in ipertrofia o in ipotrofia. Ci può essere anche steatosi. - Fegato. (Figura 1.21) 26