EPIDEMIOLOGIA E RAZIONALE DI TRATTAMENTO DEI PRINCIPALI TUMORI UMANI

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1 EPIDEMIOLOGIA E RAZIONALE DI TRATTAMENTO DEI PRINCIPALI TUMORI UMANI Le neoplasie sono patologie in costante crescita negli ultimi anni in seguito all allungamento della vita media globale degli individui, alla esposizione a fattori ambientali e voluttuari, alla diffusione di tecniche di indagine diagnostico/radiologiche e al miglioramento della prognosi delle malattie croniche (cardiovascolari e non solo). La valutazione dell andamento epidemiologico di ogni tumore nel corso del tempo riveste pertanto una particolare importanza, sia per i clinici che per le autorità regolatorie. I registri tumore I Registri Tumori sono stati istituiti con il preciso scopo di raccogliere, aggiornare ed elaborare i dati epidemiologici delle diverse patologie neoplastiche. Esistono poi strutture aggregate al livello regionale, nazionale (AIRT: Associazione Italiana Registri Tumore), europeo (ENCR: European Network of Cancer Registries) e mondiale (IARC: International Agency for Research on Cancer). La procedura chiave di tutti i Registri Tumore è quella di associare le diagnosi tumorali dei servizi di Anatomia Patologica con i dati anagrafici dei pazienti (al fine di identificare tutti i casi verificatisi nell area demografica di pertinenza), la data e la causa di morte (sia determinata dal tumore che da altro). Grazie ai dati raccolti dai Registri Tumore è possibile eseguire importanti analisi descrittive per ipotizzare fattori eziologici o protettivi, confrontare i risultati di sopravvivenza dei diversi centri, pianificare la distribuzione delle risorse terapeutiche, nonché indirizzare i fondi per la ricerca scientifica. In Italia la nascita di questi organismi è avvenuta un po in ritardo rispetto ad altri Paesi, è progredita a macchia di leo- 191 OGIA.indb /05/

2 Vademecum di terapia oncologica pardo e, a tutt oggi, non consente una copertura uniforme di tutta la popolazione del territorio nazionale. I dati annualmente pubblicati nei rapporti dei Registri Tumori si riferiscono generalmente ad almeno cinque anni prima; la difficoltà di ottenere dati più recenti è dovuta alla laboriosità del processo di analisi, che prevede la raccolta e il controllo di dati relativi a milioni di pazienti. Gli indici più frequentemente usati in oncologia sono di seguito rappresentati. Prevalenza n casi affetti da specifico tumore presenti nella popolazione in un certo momento n di persone presenti in quel momento Come si può notare, la prevalenza rappresenta un dato (stima) puntuale; essa consente di eseguire valutazioni sul carico della patologia tumorale nella popolazione in studio e pertanto è utilizzata come strumento di programmazione sanitaria. Incidenza n di nuovi casi affetti da specifico tumore in un determinato intervallo temporale n di persone a rischio della stessa patologia nel medesimo intervallo temporale È l indice più importante per valutare l andamento nel tempo di una neoplasia e dell eventuale modifica dei suoi fattori di rischio. Sopravvivenza a 5 anni: n di casi ancora vivi dopo 5 anni dalla diagnosi n totale di casi registrati con quello specifico tumore 192 OGIA.indb /05/

3 Mortalità n di decessi per uno specifico tumore nell intervallo temporale (di solito 1 anno) n di persone a rischio di contrarre quel tumore nel medesimo intervallo Una parte in continua evoluzione è quella delle classificazioni, di seguito brevemente descritte. Classificazione ICD La International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems (ICD) è il sistema che codifica tutte le malattie umane, comprese i tumori. È proposto ed aggiornato dalla World Health Organization (WHO o OMS= Organizzazione Mondiale della Sanità). L ultima versione è la 10a revisione, identificata con la sigla ICD-10. In Italia abbiamo avuto in uso sin dal 1979 la ICD-9-CM (International Classification of Diseases, 9th revision, Clinical Modification). Oltre che ai fini classificativi, la ICD9-CM risponde all esigenza di definire un sistema di codifica delle informazioni cliniche contenute nella SDO (Scheda di Dimissione Ospedaliera), al fine di identificare i cosiddetti DRG (Diagnosis Related Groups). Gli aggiornamenti sono consultabili nel sito del ministero della salute: La decima revisione dell ICD, già pubblicata in Italia nel 2000, e al momento prevalentemente utilizzata a fini di elaborazione statistica. Il sistema ICD è molto preciso nello stabilire la sede del tumore (apparato, organo e parte dell organo coinvolta), ma non ne distingue i diversi istotipi ed è pertanto poco utile per quei tumori (come ad esempio i sarcomi) che possono insorgere in diversi organi. Pertanto un sarcoma della mammella viene registrato come tumore mammario, ma il suo trattamento sarà completamente diverso. Una classificazione usata dai registri tumori è l adattamento 193 OGIA.indb /05/

4 Vademecum di terapia oncologica 194 ICD-O-3 (Oncology- 3a edizione), che combina sia la topografia che la morfologia del tumore. Il codice di topografia descrive il sito di origine della neoplasia; il codice di morfologia descrive i tipi cellulari e l attività biologica che caratterizza il tumore. I codici ICD-O sono pertanto più precisi degli ICD- 10; quest ultimo infatti non distinguerebbe, ad esempio, fra un adenocarcinoma e un carcinoma a cellule squamose del polmone. Questi sistemi classificativi sono sottoposti a periodica revisione e consentono la rilevazione e l interpretazione delle cause di morbilità e di mortalità da tumore nelle popolazioni, pur con notevoli problemi di qualità dei dati. Per approfondimenti è utile consultare i siti dei registri tumori Associazione Italiana Registri Tumori (AIRTum): Sito OMS oncology/en/index.html Sito del National Cancer Institute USA: cancer.gov/icdo3/ European network of cancer registries: International Association of Cancer Registries: com.fr/iacr_icdo3.htm Principali tumori solidi Tumori polmonare In Italia nel triennio il tumore del polmone è stata la terza causa di morte nella popolazione di sesso maschile, e la quarta in quella di sesso femminile; è la prima fra le cause di morte da tumore in termini di frequenza nei maschi e la seconda nelle femmine. L incidenza di tumore polmonare è maggiore nei maschi (67,7 ) che tra le donne (14,1 ), come anche il tasso di mortalità (56,4 nei maschi e 10,4 nelle donne). Tuttavia esiste la tendenza alla riduzione di incidenza e mortalità nel sesso maschile, mentre è in costante aumento nelle donne, OGIA.indb /05/

5 in relazione alla notevole diffusione del fumo anche nel sesso femminile negli ultimi tre decenni. È stato infatti stimato che in Italia muoiono annualmente persone per tumore del polmone, rispetto ai casi attesi qualora non ci fosse nessun fumatore nella popolazione. Il cancro polmonare ha un tasso di mortalità elevato in quanto i due terzi dei casi sono diagnosticati quando sono già diffusi localmente o a distanza, e quindi non più guaribili. I casi scoperti precocemente, se operati, hanno invece una sopravvivenza a 5 anni di circa il 75%.. I tumori polmonari sono classificati in funzione delle caratteristiche istologiche in due tipi principali: Carcinoma non a piccole cellule NSCLC (Non Small Cell Lung Cancer), a sua volta suddiviso in tre sottotipi - Adenocarcinoma - Carcinoma a cellule squamose - Carcinoma a grandi cellule Carcinoma a piccole cellule SCLC (Small Cell Lung Cancer) Il Mesotelioma pleurico è il tumore maligno delle membrane che avvolgono il polmone e il cavo toracico è più propriamente definita una neoplasia toracica e, di norma, viene seguita dagli stessi specialisti in tumori polmonari. I fattori eziologici che contribuiscono in maniera determinante all alta incidenza di queste patologie sono: il fumo di sigaretta e l esposizione a sostanze cancerogene (es.: amianto-asbesto, sia per il mesotelioma che per il tumore polmonare propriamente detto). Il trattamento del NSCLC negli stadi iniziali (I e II) si basa essenzialmente sulla chirurgia seguita o meno da chemioterapia o radioterapia adiuvante. Stadi localmente avanzati (III) vengono trattati con diverse combinazioni di chemioterapia neo-adivante o adiuvante, radioterapia e chirurgia oppure chemioradioterapia esclusiva. Lo stadio avanzato (IV) generalmente è trattato solo con farmaci sistemici, associati a radioterapia applicata a siti il cui coinvolgimento causa grave 195 OGIA.indb /05/

6 Vademecum di terapia oncologica sintomatologia (encefalo o scheletro). Ad oggi, i farmaci più comunemente usati sono: cisplatino e carboplatino, gemcitabina, taxani, vinorelbina, pemetrexed, erlotinib, bevacizumab Tumori della mammella È la neoplasia più frequente nelle donne occidentali anche se in zone notoriamente a minore incidenza, quali la Cina e Giappone, si sta assistendo a un graduale incremento della patologia. A questo dato contribuisce la diagnosi precoce della neoplasia con i programmi di screening (mammografia) e l aumento dell età media della popolazione. La mortalità tuttavia, dagli anni 90, mostra una progressiva riduzione (-7% in Europa Occidentale), frutto sia delle campagne di screening, ma anche di miglioramenti nelle tecniche chirurgiche, radianti e terapie mediche (chemioterapia e terapie endocrine). Fra le nuove acquisizioni in chemioterapia, merita sicuramente menzione il trastuzumab somministrato alle pazienti Her2+, poichè esso ha nettamente migliorato la prognosi di questo sottotipo più aggressivo di tumore mammario. L incidenza della patologia presenta un andamento bimodale, con un incremento iniziale nella fascia di età anni, una stabilizzazione in fase peri-menopausale, per poi riprendere a crescere nella fase postmenopausale. Questo andamento trova giustificazione nei diversi fattori eziopatogenetici riconosciuti responsabili. Più in particolare fattori genetici, ormonali e riproduttivi sono associati all aumentata incidenza della fase pre-menopausale, mentre fattori dietetici ed endocrini sembrano giustificare quella della fase postmenopausale. Nel sesso maschile il ca della mammella è molto meno frequente (rapporto 1:100 rispetto alle donne). Il carcinoma mammario viene generalmente suddiviso in duttale o lobulare, oltre a istotipi più rari come il midollare (con recettori negativi), il papillare, il tubulare, etc. Più raffinata è invece la distinzione in base all espressione genica 196 OGIA.indb /05/

7 Luminal A e Luminal B (recettori estrogenici positivi ed HER-2 negativo) HER-2 positivo (con o senza recettori estrogenici) Triple negative (recettori estrogenici ed HER-2 negativi) La prognosi del carcinoma mammario in fase iniziale è determinata dallo stadio e dalle diverse caratteristiche istologiche, immunoistochimiche e molecolari della patologia, e i vari sistemi classificativi vengono continuamente revisionati da una letteratura vastissima, la cui trattazione esula dagli scopi del presente manuale. I fattori principali che regolano la scelta dei trattamenti adiuvanti post-operatori (o a volte anche pre-operatori) sono un T 2 cm, un grading elevato, l invasione angio-linfatica, la positività dei linfonodi ascellari, un età inferiore a 35 anni, la positività per HER-2 e il grado di espressione dei recettori estrogenici e progestinici. Le pazienti con recettori estrogenici positivi fanno generalmente un trattamento endocrino (anti-aromatasici o tamoxifen) preceduto o meno da chemioterapia, mentre quelle con recettori estrogenici negativi eseguono solo una chemioterapia o nessuna terapia sistemica. In entrambi i casi si associa o meno radioterapia a seconda dello stadio e del tipo di intervento (quadrantectomia vs mastectomia). Le pazienti HER-2 positive possono ricevere trastuzumab in associazione alla chemioterapia oppure dopo averla terminata, sia in fase pre-operatoria che post-operatoria. Per quanto riguarda la malattia avanzata, i trattamenti possibili sono numerosi e generalmente consistono in diverse sequenze di terapia endocrina (nei tumori con recettori positivi), citotossiche oppure a bersaglio molecolare (trastuzumab o lapatinib se HER-2 +), ai quali si aggiungono una radioterapia, un eventuale procedura chirurgica o terapie loco-regionali (in radiofrequenza) sui siti metastatici. Particolarmente frequente è uso di bisfosfonati (soprattutto acido zoledronico) in caso di metastasi ossee. I farmaci citotossici più attivi attualmente utilizzati sono: an- 197 OGIA.indb /05/

8 Vademecum di terapia oncologica 198 tracicline, taxani, vinorelbina, 5-FU o capecitabina, ciclofosfamide, metotrexate, gemcitabina, derivati del platino. Tumori dell esofago Si tratta di una neoplasia rara ma aggressiva, spesso diagnosticata in fase avanzata, che, nonostante i progressi terapeutici, presenta un alta mortalità e una cattiva qualità di vita per il paziente non operato o con recidiva di malattia. L incidenza di questa patologia presenta una notevole variabilità tra nazioni e varia anche all interno di una medesima regione geografica. Questo depone a favore di una multifattorialità eziologica. Il trattamento si basa spesso sulla somministrazione di chemioterapia neo-adiuvante associata o meno a radioterapia, allo scopo di ridurre la massa tumorale e facilitare l intervento oppure sull intervento iniziale seguito o meno da trattamenti citotossici e/o radioterapici. Tumori dello stomaco È dimostrato che l incidenza del carcinoma gastrico dipende sia da fattori dietetico-ambientali (es cibi mal conservati) che da predisposizione genetica (es nei giapponesi), perché lo studio dei flussi migratori ha evidenziato che popolazioni ad alto rischio presentano un parziale abbattimento dello stesso quando si trasferiscono in paesi a bassa incidenza. Anche l infezione da Helicobacter Pylori è stata riconosciuta svolgere un ruolo eziologico nel carcinoma gastrico. L istologia maggiormente rappresentata è quella dell adenocarcinoma, con un incidenza quasi doppia nell uomo rispetto alla donna. Le forme localizzate sono operate con successiva eventuale somministrazione di chemioterapia e/o radioterapia. Forme localmente avanzate possono essere affrontate con l uso di chemioterapia pre-operatoria, mentre le forme avanzate OGIA.indb /05/

9 sono generalmente trattate solo con terapie sistemiche. I farmaci attualmente utilizzati sono soprattutto: cisplatino e oxaliplatino, antracicline, 5-FU o capecitabina, taxani. Tumori del colon retto Il carcinoma del colon-retto rappresenta la terza neoplasia a maggiore incidenza nel mondo sia nell uomo (dopo prostata e polmone) sia nella donna (dopo mammella e polmone). Il trend di incidenza della neoplasia è generalmente considerato stabile o in lieve aumento, mentre la mortalità sta diminuendo, e questo anche grazie ai programmi di screening oggi in uso, alla sensibilizzazione della popolazione a riferire precocemente perdite ematiche e all introduzione di svariati farmaci nel trattamento adiuvante e della malattia metastatica. È una patologia maggiormente diffusa nei maschi (rapporto 2:1) e l incidenza aumenta proporzionalmente all età, soprattutto dopo i 60 anni. L eziologia vede una correlazione con fattori genetici (con o senza sindromi ereditarie) e allo stile di vita (attività fisica, alimentazione). La maggior parte dei tumori colon-rettali è istologicamente un adenocarcinoma. Per motivi anatomici, la diffusione ematica comporta per lo più la comparsa di lesioni epatiche, eventualmente seguite da metastasi in altri organi viciniori, salvo le forme rettali basse che possono diffondere subito ai polmoni. Il trattamento standard del carcinoma del colon in fase localizzata è la chirurgia seguita o meno da chemioterapia adiuvante, mentre nel caso di neoplasie rettali si preferisce una chemioradioterapia pre-operatoria, poi l intervento chirurgico con o senza successiva chemioterapia adiuvante. In fase metastatica le neoplasie del colon e del retto si trattano in modo sovrapponibile con chemioterapia associata o meno a resezione delle metastasi epatiche o a terapie locoregionali sul fegato. I farmaci più usati attualmente sono: oxaliplatino, irinotecan, 5-FU o capecitabina, bevacizumab, cetuximab, panitumumab. 199 OGIA.indb /05/

10 Vademecum di terapia oncologica 200 Tumori della prostata È una neoplasia sempre più frequente nelle popolazioni occidentali, in relazione all aumento dell età media ma anche alla diffusione del dosaggio del PSA (prostate specific antigen) che ha indubbiamente aumentato la probabilità di riscontrare la neoplasia in soggetti asintomatici. Rarissima prima dei 50 anni, il rischio aumenta progressivamente con l età ed è noto che casistiche autoptiche riportanto alte percentuali di focolai di carcinoma prostatico negli ultraottantenni. Esistono importanti variazioni di incidenza legati a fattori razziali, con i valori più alti nelle etnie di pelle scura (fino a 90/ ) e minima in quella asiatica (meno di 10/ ), mentre l Italia si attesta attorno a 20/ Altri fattori eziologici sono quelli ereditari e alimentari (dieta ricca di grassi e carenza vitamina E). I dati di mortalità invece sembrano sostanzialmente stabili negli ultimi anni, e ciò è in parte attribuibile al noto fenomeno che una quota di questi pazienti muore con il tumore prostatico e non a causa di esso. Esistono svariati algoritmi terapeutici per il carcinoma prostatico, che però presentano molte aree di sovrapposizione fra le diverse opzioni. A seconda dell età e condizioni generali del paziente, il trattamento può spaziare infatti dalla semplice attesa terapeutica, alla terapia endocrina (LH-RH analoghi o anti-androgeni o entrambi), alla prostatectomia radicale oppure al trattamento radiante a intento terapeutico. Nuove alternative sono rappresentate da terapie locali come l High- Intensity Focused Ultrasound-HIFU o la crioterapia. Pazienti operati ma con alto rischio di recidiva possono a volte ricevere una terapia radiante post-operatoria con o senza concomitante terapia endocrina, mentre i pazienti operati con linfonodi positivi ricevono spesso una terapia endocrina di durata variabile. L osso è la sede più frequente di metastatizzazione, per cui le terapie endocrine e poi la chemioterapia (principalmente docetaxel, mitoxantrone, estramustina) sono generalmente associate a tratta- OGIA.indb /05/

11 mento con bisfosfonati. Vaccini e nuovi farmaci sono in fase di valutazione. Tumori del pancreas L Adenocarcinoma pancreatico rappresenta la 4 causa di morte per patologia neoplastica sia nell uomo che nella donna, con una sopravvivenza a 5 anni molto bassa. La diagnosi avviene spesso quando la neoplasia è già localmente avanzata o metastatizzata al fegato, pertanto le opzioni di trattamento sono limitate. Comunque, i pazienti nei quali è stata possibile una resezione chirurgica completa presentano ad oggi una sopravvivenza a 5 anni attorno al 30%, con un rischio di ripresa di malattia elevato. L intervento viene seguito o meno da chemioterapia associata a eventuale radioterapia. Le forme avanzate si trattano con chemioterapia che generalmente comprende gemcitabina, oxaliplatino, 5-FU o capecitabina, eventualmente associata a procedure loco-regionali per disostruire le vie biliari (stent o derivazioni). I tumori neuroendocrini del pancreas sono invece neoplasie a comportamento biologico variabile, originate dalle cellule a secrezione endocrina interposte al tessuto ghiandolare pancreatico. Essi possono permettere lunghe sopravvivenze, anche dopo la formazione di metastasi epatiche; sintomi sistemici sono associati alla loro capacità di causare secrezione endocrina. La prima opzione terapeutica, ove possibile, è rappresenta dalla chirurgia di resezione sia del pancreas che delle eventuali lesioni epatiche. Pazienti inoperabili o recidivati sono spesso trattati con analoghi della somatostatina, associati o alternati a chemioterapia con derivati del platino, 5-FU o capecitabina, antracicline, o i nuovi inibitori di m-tor, che sembrano molto promettenti in questi istotipi tumorali. Molto usati sono anche gli interventi loco-regionali sulle metastasi epatiche. Tumori del sistema nervoso centrale Si tratta di patologie abbastanza rare, con incidenza stimata attorno a 5 casi/ abitanti. 201 OGIA.indb /05/

12 Vademecum di terapia oncologica 202 La maggior parte è localizzato a livello intracranico, mentre solo il 15% ha una localizzazione nel midollo spinale. A questo gruppo appartengono diversi tipi istologici: Meningiomi gliomi (glioblastomi, astrocitomi e oligodendrogliomi, forme miste) Adenomi pituitari Ependimomi Tumori embrionali (medulloblastomi) Tumori a cellule germinali Altri istotipi Il trattamento è essenzialmente chirurgico, ove possibile in base alla sede. Neoplasie a bassa aggressività biologica possono anche essere solo osservati per la loro evoluzione (es: meningiomi). La radioterapia può essere aggiunta in fase post-operatoria,oppure essere l unico trattamento locale possibile se sono coinvolte strutture vitali. La chemioterapia viene applicata nei gliomi e in altri tipi istologici (es.: medulloblastomi e tumori a cellule germinali). I farmaci più attivi nelle neoplasie cerebrali (variabili per istotipo) sono: derivati del platino, nitrosouree, procarbazina, ciclofosfamide, temozolomide, etoposide, vincristina. Tumori dell utero Nella donna questi tumori sono al quarto posto per frequenza, dopo mammella, polmone e colon-retto. L adenocarcinoma dell endometrio si manifesta prevalentemente in età menopausale, con un picco tra i 60 e i 79 anni. L intervento chirurgico è il trattamento iniziale delle forme localizzate, eventualmente seguito da radioterapia. La chemioterapia viene riservata alle forme localmente avanzate o recidivate, con o senza radioterapia, seguite eventualmente dalla chirurgia. I farmaci più attivi nell adenocarcinoma sono: OGIA.indb /05/

13 derivati del platino, antracicline, taxani, ciclofosfamide, oltre che gli agenti endocrini ad azione progestinica. Tumori della cervice uterina I tumori della cervice sono in maggioranza carcinomi a cellule squamose e coinvolgono pazienti in giovane età sessualmente attive. A seguito dell ampia diffusione di programmi di screening (PAP-test, visite periodiche, ricerca di positività per Papilloma virus), è oggi possibile eseguire una diagnosi precoce delle forme pre-invasive e intervenire precocemente in sede locale/regionale. Le neoplasie localmente avanzate si giovano invece di programmi di radio-chemioterapia. Tumori del fegato La neoplasia primitiva epatica o carcinoma epatocellulare (HCC) è una neoplasia poco frequente nell emisfero occidentale (meno del 5% dei casi di tumore), però è molto frequente nell Africa centrale e nel Sud-est asiatico. La sua insorgenza è legata principalmente a condizioni di preesistente cirrosi, a infezione da virus dell epatite B o C, all uso di alcool e a contaminazione dei cibi con aflatossine di origine fungina o da muffe. Questo tipo di tumore tende generalmente a rimanere localizzato però, anche nei casi dove è stato possibile eseguire una resezione chirurgica, il rischio di recidiva locale è molto elevato. Possono comparire anche metastasi a distanza, di solito nei polmoni. Il trattamento è l asportazione chirurgica o l uso delle tecniche loco-regionali (chemioembolizzazione, alcolizzazione, termoablazione con radiofrequenze, etc). I farmaci sono di solito utilizzati in infusione intrarteriosa e sono: antracicline, mitomicina C, 5-fluorouracile, 5-fluorodeossiuridina, cisplatino. Nella malattia avanzata il sorafenib per os ha dimostrato di migliorare, seppur di poco, la sopravvivenza globale dei 203 OGIA.indb /05/

14 Vademecum di terapia oncologica 204 pazienti, risultato che con la chemioterapia convenzionale con antracicline e svariati altri farmaci non era mai stato ottenuto. Tumori dell ovaio I tumori epiteliali dell ovaio costituiscono circa il 5% delle neoplasie nelle donne, con un incidenza stimata attorno a 10/ Essi occupano il primo posto come causa di mortalità rispetto a tutti i tumori dell apparato genitale femminile poichè l asintomaticità e l assenza di programmi di screening efficaci fanno sì che la diagnosi, in buona parte dei casi, avvenga solo in fase avanzata. I principali elementi di rischio sono la familiarità e i fattori endocrini (menarca precoce e menopausa tardiva), mentre i contraccettivi orali hanno un effetto protettivo. Le forme epiteliali ovariche sono operate e seguite spesso da una chemioterapia adiuvante. In quelle localmente avanzate s inizia subito una chemioterapia, seguita da un intervento chirurgico o viceversa. I farmaci più attivi sono: derivati del platino, paclitaxel, doxorubicina convenzionale e liposomiale, gemcitabina, topotecan, ciclofosfamide, melfalan ed etoposide. Poiché il peritoneo è la sede principale di progressione o di recidiva della malattia, la chemioterapia è spesso eseguita per infusione diretta nel cavo peritoneale. I tumori germinali ovarici sono molto meno frequenti, ma hanno un decorso più favorevole. A un intervento chirurgico generalmente segue una chemioterapia, i cui schemi sono simili a quelli delle neoplasie testicolari. I farmaci più attivi sono: derivati del platino, etoposide, bleomicina, ifosfamide, vinblastina, gemcitabina, paclitaxel. Tumori renali Rappresenta il 2% di tutti i tumori, con incidenza attorno a 7/ e predilezione per il sesso maschile. Principali fattori eziologici sono quelli ereditari (sindrome Von Hippel Lindau e altre sindromi rare), i fattori ambientali (cadmio) e OGIA.indb /05/

15 voluttuari (fumo di sigaretta), e la coesistenza di una malattia cistica renale acquisita dopo trattamenti dialitici prolungati. Il tumore renale si presenta con diverse tipologie istologiche, la più frequente è la forma a cellule chiare. La localizzazione retroperitoneale del rene fa sì che, alla comparsa dei sintomi, questo tipo di neoplasia sia spesso già in fase localmente avanzata. È frequente il rilievo di masse renali asintomatiche nel corso di ecografia o altro esame radiologico eseguito per altre cause. Il tumore renale localizzato è operato senza ulteriori trattamenti in adiuvante, perchè è notoriamente resistente alla chemioterapia convenzionale e alla radioterapia. L intervento chirurgico è comunque consigliato anche nelle forme avanzate e metastatiche, sia per ridurre la massa tumorale che per evitare il rischio di emorragie urinarie. I nuovi farmaci a bersaglio molecolare (sunitinib, sorafenib, pazopanib, everolimus) e il bevacizumab associato ad interferone sono oggi i trattamenti preferiti nella fase metastatica e sostituiscono i citotossici, precedentemente utilizzati con scarsi benefici (5-FU, gemcitabina, vinblastina, etc.). Trattamenti con interleuchina-2 ad alte dosi possono risultare efficaci in una piccola frazione di pazienti con malattia metastatica, ma i rischi elevati di tossicità ne limitano l utilizzo. Tumori della vescica Ha un incidenza del 5% nell uomo e 3% nella donna e compare con maggior frequenza nei fumatori e/o nei lavoratori esposti alle amine aromatiche (es.:coloranti) o ad altri composti cancerogeni, fra cui anche la ciclofosfamide. Esistono forme superficiali (una volta definiti papillomi, oggi carcinomi superficiali papillari), che tendono a recidivare localmente e forme muscolo-invasive a maggior rischio di infiltrazione di altri tessuti e successiva diffusione metastatica. La diagnosi avviene spesso in fase precoce a seguito della comparsa di ematuria. Le forme superficiali vengono resecate per via trans uretrale e, in seguito, sottoposte a chemiote- 205 OGIA.indb /05/

16 Vademecum di terapia oncologica 206 rapia intravescicale con epirubicina o mitomicina-c, oppure instillazioni di vaccino BCG (specie in caso di carcinoma in situ, per il suo elevato rischio di recidiva anche pluricentrica). Le forme muscolo-invasive vengono sottoposte a cistectomia radicale (con o senza chemioterapia adiuvante) oppure a radiochemioterapia esclusiva. In caso di recidiva a distanza, viene utilizzata la polichemioterapia con o senza eventuale chirurgia sui residui tumorali. I farmaci più attivi sono: derivati del platino, gemcitabina, taxani, ifosfamide, metotrexate, vinblastina, antracicline. Tumori del testicolo e tumori a cellule germinali extra-gonadici I tumori del testicolo rappresentano l 1% di tutte le neoplasie, con maggiore incidenza negli uomini in età compresa tra 15 e 35 anni. Un pregresso criptorchidismo, la disgenesia gonadica o un precedente tumore a un testicolo rappresentano i più rilevanti fattori di rischio. Questi tumori si distinguono in seminomi (40%) e non seminomi (60%); questi ultimi, a loro volta, si distinguono in carcinoma embrionale, corioncarcinoma, tumori del sacco vitellino, teratoma e forme miste. Molto rari sono i tumori a cellule interstiziali o delle cellule di sertoli o sarcomi. Ad eccezione del coriocarcinoma (che può metastatizzazione precocemente a polmone, cervello e altri organi), l evoluzione naturale dei tumori testicolari prevede un iniziale diffusione linfonodale a livello retroperitoneale e, solo successivamente, una diffusione per via ematica (soprattutto al polmone). Il trattamento delle forme localizzate è l asportazione del testicolo, seguito o meno da una chemioterapia o una radioterapia nel distretto linfonodale retroperitoneale (solo seminomi). La presenza di linfadenopatie retroperitoneali è indicazione alla chemioterapia, spesso seguita da resezione chirurgica dei residui linfonodali. Grazie all elevata chemiosensibilità, le forme avanzate alla diagnosi o recidivate a distanza hanno ottime probabilità OGIA.indb /05/

17 di guarigione con 3-4 cicli di chemioterapia, eventualmente associata a chirurgia dei residui tumorali o radioterapia (se seminoma). Protocolli di chemioterapia di induzione ad alte dosi, con successivo auto-trapianto di cellule staminali, aumentano le probabilità di guarigione, soprattutto dopo eventuali ricadute. Neoplasie a cellule germinali possono insorgere anche in altre sedi corporee (mediastino principalmente, encefalo, etc) e, generalmente, si trattano con gli stessi programmi di chemioterapia delle forme testicolari. I farmaci più attivi nei tumori a cellule germinali sono: cisplatino, etoposide, bleomicina, ifosfamide, vinblastina, paclitaxel, gemcitabina, carboplatino ed oxaliplatino. Tumori testa-collo (Head and Neck) Sono neoplasie a prevalente istologia squamosa che interessano la cavità orale, i seni paranasali, la laringe, il nasofaringe, le ghiandole salivari e altri distretti minori della regione testa-collo. I maggiori fattori di rischio sono rappresentati dal fumo di sigaretta e dall uso di alcolici, cui recentemente si è aggiunta anche l infezione da HPV. Le forme localizzate sono resecate chirurgicamente ed eventualmente sottoposte a radioterapia adiuvante. Le forme localmente avanzate sono spesso aggredite con chemioradioterapia seguita o meno dall intervento chirurgico. Nelle sedi irradiate insorgono spesso recidive locali deturpanti e possono causare limitazioni all alimentazione. Le forme avanzate si localizzano prevalentemente nei linfonodi e ai polmoni. I farmaci più attivi sono: derivati del platino, 5-FU, metotrexate, bleomicina, taxani, vinorelbina, Melanoma È la neoplasia maligna dei melanociti, costituisce circa il 3% di tutte le neoplasie e insorge generalmente nella cute e più raramente nelle mucose. I principali fattori di rischio sono 207 OGIA.indb /05/

18 Vademecum di terapia oncologica 208 genetici (alto rischio nelle popolazioni australiane, basso nei giapponesi, rarissimo nelle popolazioni nere africane e nordamericane), l aspetto fenotipico (carnagione chiara, capelli biondi/rossi e occhi chiari, cute che non si abbronza facilmente), ereditarietà (5-10% di forme familiari) e l esposizione ai raggi ultravioletti solari (soprattutto se intensa e intermittente). La sua incidenza è progressivamente aumentata negli ultimi decenni, anche a causa della progressiva diffusione dell abitudine nella popolazione all esposizione estetica al sole; al tempo stesso, l aumento trova giustificazione anche nella diffusione di programmi di screening cutaneo che permette diagnosi di molti più casi in fase iniziale. Infatti, la mortalità per questa neoplasia non è in aumento. Le forme con limitata invasività locale hanno ottime probabilità di guarigione con la sola chirurgia, che deve però essere eseguita con escissione ampia dei margini. Il trattamento standard nei pazienti con forme localmente più aggressive o con dimostrata positività linfonodale si avvale anche di trattamenti adiuvanti a base di interferone alfa. Il melanoma in fase metastatica è poco sensibile alle terapie sistemiche attualmente disponibili e ha una prognosi infausta, anche se i pazienti nei quali è possibile eseguire metastasectomie possono a volte sopravvivere a lungo. I farmaci generalmente utilizzati sono: deticene, fotemustina, derivati del platino e temozolomide (metastasi cerebrali), taxani. L elevata tossicità tende oggi a limitare l uso di interleuchina-2 da sola o in programmi di chemio-immunoterapia. Sono in corso svariati studi clinici su nuovi farmaci a bersaglio molecolare, anticorpi monoclonali e vaccini anti-tumorali. In caso di localizzazioni epatiche, possono essere utili programmi loco-regionali, come ad esempio la chemioembolizzazione. Sarcomi dei tessuti molli e dell osso I sarcomi sono tumori molto rari, rappresentando circa l 1% OGIA.indb /05/

19 di tutti i tumori dell adulto. Presentano invece un incidenza relativamente maggiore nella popolazione infantile e adolescenziale. Buona parte dei sarcomi, soprattutto quelli pediatrici, si caratterizza per la comparsa di alterazioni cromosomiche specifiche per un determinato istotipo (es traslocazione fra i cromosomi 11 e 22 nel sarcoma di Ewing). Il trattamento dei sarcomi prevede spesso interventi di chirurgia, radioterapia e polichemioterapia, fra loro variamente combinati a seconda dell istotipo e della sede di malattia. Per gli arti si utilizzano anche approcci loco-regionali (es: perfusione ipertermico antiblastica). I farmaci più attivi sono: antracicline, actinomicina D, ifosfamide, etoposide, vincristina, taxani, gemcitabina, deticene, topotecan ed irinotecan, metotrexate, derivati del platino. A questa tipologia di tumori appartengono anche i GIST (tumori stromali gastrointestinali) una variante di sarcoma relativamente frequente secondo gli ultimi dati epidemiologici, con incidenza fino a 3/ Il GIST è resistente alla chemioterapia ma presenta risposte di lunghissima durata alle terapie a bersaglio molecolare (imatinib, sunitinib e nilotinib). Principali tumori ematologici Queste patologie possono essere riscontrate sia in età pediatrica che nell adulto. Come accennato in precedenza, si distinguono principalmente in leucemie (acute e croniche), linfomi e mieloma multiplo. Leucemie acute Sono neoplasie biologicamente molto aggressive che però presentano alti tassi di guarigione con la chemioterapia, soprattutto nelle forme che insorgono in età infantile. L incidenza varia da circa 3 a 10 casi/ e i principali fattori predisponenti sono: l esposizione a radiazioni ionizzanti e a sostanze tossiche (solventi organici derivati dal benzene, alcuni chemiote- 209 OGIA.indb /05/

20 Vademecum di terapia oncologica 210 rapici), i fattori genetici (es sindrome di Down) i fattori ereditari (sindrome atassia-teleangectasia), infezioni virali (HTLV-II e leucemia acuta a cellule T) alcune alterazioni del sistema immunitario. Si distinguono due forme principali: la leucemia linfatica acuta (LLA, più frequente nel bambino) la leucemia mieloide acuta (LMA, più frequente nell adulto), che presentano complesse sottoclassificazioni, a seconda degli antigeni espressi dalle cellule tumorali e delle diverse traslocazioni cromosomiche o altre alterazioni genetiche recentemente caratterizzate. Le cellule neoplastiche sostituiscono il midollo empoietico sano (causando anemia e piastrinopenia) e invadono poi il circolo sistemico e altri organi linfatici o extra-linfatici, comprese a volte le meningi. Il trattamento si basa sull utilizzo di programmi di polichemioterapia ad alta intensità di dose, che richiedono spesso trasfusioni di globuli rossi e piastrine, in genere seguiti da trapianto autologo o allogenico di midollo. I farmaci più attivi nelle forme linfoidi sono: vincristina, antracicline (daunomicina), L-asparaginasi, metotrexate, ciclofosfamide, 6- mercaptopurina, etoposide ed i cortisonici in genere. Le forme mieloidi invece ricevono principalmente Citosina arabinoside, 6-Tioguanina, antracicline (idarubicina, daunomicina). Sindromi mielodisplastiche Con questo termine si intende una varietà di patologie che si caratterizzano per una alterazione clonale specifica del midollo osseo, con conseguenti alterazioni dell emopoiesi. Queste si manifestano con gradi variabili di anemia o pancitopenia periferica. L incidenza tende ad aumentare progressivamente con l età, soprattutto al di sopra dei anni. Le alterazioni che si riscontrano con più frequenza nel midollo OGIA.indb /05/

21 osseo sono la comparsa di sideroblasti, di precursori eritroidi megaloblastici, l iper/ipogranulazione dei granulociti e i micro-megacariociti. Le radiazioni ionizzanti e il precedente impiego di farmaci carcinogeni sembrano essere i principali fattori eziologici. Queste anomalie hanno un decorso cronico e possono evolvere in leucemia acuta. Nei casi asintomatici spesso non è possibile eseguire una diagnosi. A seconda del grado di compromissione dell empoiesi e delle condizioni generali del paziente, le mielodisplasie possono essere solo tenute sotto osservazione clinica, oppure ricevere fattori di crescita eritrocitari, supporti poli-vitaminici o trasfusionali, oppure rientrare in programmi di chemioterapia sistemica. Leucemie mieloidi croniche È una patologia che origina da un difetto genetico del clone di cellule staminali pluripotenti. La caratterizzazione è legata alla presenza nelle cellule eritroidi, mieloidi, megacariociti, alcune cellule B e T del cromosoma Philadelphia, che risulta dalla traslocazione tra il cromosoma 9 e il cromosoma 22. Questa traslocazione porta alla formazione del gene BCR- ABL che ha un ruolo attivo nella proliferazione tumorale. Rappresenta il 15% di tutte le leucemie dell adulto e il 3% di quelle in età pediatrica. La sua incidenza cresce con l aumentare dell età, con un età media di diagnosi tra i anni. Esiste una leggera predominanza nel sesso maschile. L eziologia risulta ancora poco nota, anche se le radiazioni rappresentano fattori di rischio documentati. Fattori ereditari, infezioni, esposizioni ad agenti chimici non sembrano invece costituire fattori di rischio. Può rimanere in fase cronica a lungo e poi evolvere in una fase definita accelerata, fino a una leucemia mieloide acuta. Il trattamento si basa sull utilizzo di inibitori del trascritto BCR-ABL (imatinib e più recentemente nilotinib), di programmi di monochemioterapia o polichemioterapia (idrossiurea, interferone alfa, citosina arabinoside, alchilanti) e della possibilità di trapianto di midollo. 211 OGIA.indb /05/

22 Vademecum di terapia oncologica 212 Leucemie linfoidi croniche È la forma di leucemia più comune nella popolazione adulta, appena più frequente nel sesso maschile. Non sono stati identificati particolari fattori di rischio, salvo un ipotesi di predisposizione genetica in rare forme familiari. È una malattia a decorso generalmente lento e a lungo asintomatica, che viene diagnosticata spesso occasionalmente per il riscontro di linfocitosi durante un emocromo. Col tempo possono comparire linfadenopatie, splenomegalia, piastrinopenia e anemia (a volte su base autoimmunitaria). Il trattamento può essere la sola osservazione clinica, la monochemioterapia con clorambucile o ciclofosfamide o analoghi purinici (fludarabina, pentostatina, 2-clorodeossiadenosina), o programmi di polichemioterapia comprendenti anche etoposide e antracicline, anticorpi monoclonali (rituximab) fino a regimi intensivi con trapianto di midollo osseo. Linfomi di Hodgkin (LH) Anche se in passato definita impropriamente Morbo o Malattia di Hodgkin, si tratta di una patologia tumorale a tutti gli effetti, che presenta una distribuzione di incidenza bimodale, con un primo picco in età giovanile (20-40 anni) e un secondo picco dopo i 60 anni, e rappresenta complessivamente circa l 1-2% di tutte le neoplasie. Ha una leggera prevalenza nei maschi rispetto alle femmine e nella popolazione di razza bianca rispetto a quelle del sud-est asiatico, e può insorgere anche in età pediatrica. Le cause eziopatogenetiche sono ancora poco conosciute così come anche l origine della cellula di Reed-Sternberg, patognomonica di questa malattia; l infezione da virus di Epstein-Barr aumenta il rischio di incidenza di LH, ma i meccanismi molecolari sono ancora poco chiari. Si manifesta con la comparsa di linfadenopatie in una o più sedi corporee, in assenza (A) o con presenza di sintomi sistemici (B) tipo febbre, sudorazioni notturne, calo ponderale. La prognosi è funzione allo stadio della malattia al momento della diagnosi; tuttavia la sua elevata chemiosensibilità fa sì che la percentuale di guarigione si attesti dal 95% nei OGIA.indb /05/

23 casi di malattia localizzata (stadio I e II) al 70-80% negli stadi più avanzati (III e IV). Pazienti con interessamento di molte stazioni linfatiche, masse voluminose (Bulky) mediastiniche, interessamento di organi extralinfatici, sintomi B, possono avere una prognosi meno favorevole, soprattutto nel caso di progressione durante la prima linea chemioterapica. Il trattamento si basa generalmente sulla polichemioterapia associata alla radioterapia. In caso di malattia recidivata, possono essere nuovamente utilizzati schemi di polichemioterapia con o senza l aggiunta di programmi di chemioterapia di condizionamento ad alte dosi seguite da trapianto di midollo. Farmaci più attivi sono: antracicline, deticene, vinblastina e vincristina, bleomicina, mecloretamina, procarbazina, ciclofosfamide ed ifosfamide, etoposide, BCNU, citosina arabinoside, e i cortisonici. Linfomi non-hodgkin (LNH) Si tratta di un insieme di patologie fra loro diverse per presentazioni cliniche, patogenesi molecolare, decorso clinico e risposta alla chemioterapia, accomunate dalla proliferazione neoplastica di cellule originate dal sistema linfoide. La classificazione è molto complessa e continuamente aggiornata, basterà qui ricordare che i sottotipi più frequenti nell adulto sono il linfoma diffuso a grandi cellule B (a rapida crescita) e il linfoma follicolare (a comportamento generalmente più indolente). Il linfoma linfoblastico e il linfoma di Burkitt sono più tipici dell età pediatrica. L incidenza globale di tutti i LNH si aggira attorno a 15/ e aumenta progressivamente con l età, soprattutto dopo i 50 anni. Molti fattori ezipopatogenetici sono stati identificati per il LNH: soppressione/stimolazione del sistema immunitario (malattie autoimmuni, immunosoppressione farmacologia in pazienti trapiantati, sindrome da immunodeficienza ac- 213 OGIA.indb /05/

24 Vademecum di terapia oncologica 214 quisita- AIDS) infezioni da virus (HTLV-II, virus di Epstein-Barr) e infezione da Helicobacter Pylori (linfoma gastrico) esposizione a pesticidi e altre sostanze tossiche (fra cui molti chemioterapici). I LNH insorgono generalmente in organi linfoidi (linfonodi, milza, tessuto linfatico del tratto gastro-intestinale e del cavo oro-faringeo, etc) oppure in organi extra-nodali (es linfoma cerebrale, linfoma cutaneo, etc), con o senza coinvolgimento del midollo osseo e sintomi sistemici B. La prognosi è influenzata da parametri clinici (principalmente età, performance status, livelli di LDH), dallo stadio e numero di siti extranodali, oltre che dal sottotipo istologico. Il trattamento dei LNH si basa generalmente sulla combinazione di diversi programmi di polichemiotrapia e/o radioterapia, con approcci particolari per alcuni istotipi, come ad esempio: splenectomia nelle forme con esteso coinvolgimento della milza chemioterapia intratecale e radioterapia profilattica ai testicoli per il rischio di recidiva in queste sedi, non facilmente raggiungibili dalla chemioterapia sistemica terapia eradicante per Helicobacter pylori nei linfomi gastrici terapie topiche e fototerapia nei linfomi cutanei Il farmaco rituximab ha modificato in modo importante il trattamento di tutti i linfomi della linea B, che esprimono l antigene CD20 contro cui questo anticorpo monoclonale è diretto. Procedure di trapianto di midollo vengono spesso impiegate in molte varianti di LNH. I farmaci citotossici più impiegati sono: antracicline, etoposide, ciclofosfamide ed ifosfamide, vinblastina e vincristina, citosina arabinoside, cisplatino, BCNU e mecloretamina, bleomicina, alchilanti orali (clorambucile, melfalan), fluda- OGIA.indb /05/

25 rabina, 2-clorodeossiadenosina, metotrexate, interferone alfa, vinorelbina, corticosteroidi. Mieloma multiplo È causato dalla proliferazione neoplastica di un clone di plasmacellule che invade diffusamente il midollo empoietico, con conseguente comparsa di lesioni osteolitiche, fratture patologiche, ipercalcemia ed anemia. Sono possibili anche infiltrazione di organi e tessuti molli da parte delle plasmacellule. Inoltre, questi pazienti presentano con maggiore frequenza infezioni ricorrenti e insufficienza renale. L incidenza è circa 4/ , con predilezione per il sesso maschile, le cause eziologiche sono ancora poco note, anche se l esposizione ad alcune sostenze tossiche sembra correlare con un aumento nell incidenza di questa neoplasia. Caratteristico aspetto di questo tumore è che il clone neoplastico produce un anticorpo monoclonale ( componente monoclonale ), che può essere quantificato nel plasma e seguito prospetticamente come marcatore della quota di malattia presente. Il trattamento si basa su programmi di polichemioterapia con o senza trapianto di midollo (autologo o allogenico), associati a infusione di bisfosfonati, per contrastare il riassorbimento osseo. I farmaci più attivi sono melfalan, antracicline, ciclofosfamide, talidomide, lenalidomide, bortezomib, interferone alfa, vincristina, BCNU, corticosteroidi. 215 OGIA.indb /05/