Studi Epidemiologici sugli effetti della Esposizione Lavorativa e sull Evoluzione Temporale del rischio di Mesotelioma ed Altri Tumori

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1 Studi Epidemiologici sugli effetti della Esposizione Lavorativa e sull Evoluzione Temporale del rischio di Mesotelioma ed Altri Tumori C. Magnani Università del Piemonte Orientale e CPO Piemonte Novara

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4 Mortalità Coorte Eternit Uomini (solo cause di morte con RSM statisticamente significativo) Causa di morte OSS ATT RSM IC 95% Tutte le morti ,8 1,3 ** 1,3-1,4 Tumori maligni (TM) ,0 1,8 ** 1,7-2,0 T.M. del peritoneo 46 1,7 27,3 ** 20,0-36,4 T.M. polmone ,5 2,3 ** 2,0-2,5 T.M. pleura 124 3,9 32,0 ** 26,6-38,2 Asbestosi 197 0,4 545,9 ** 472,4-627,7 **p<0,01

5 Mortalità Coorte Eternit Donne (solo cause di morte con RSM statisticamente significativo) Causa di morte OSS ATT RSM IC 95% Tutte le morti ,2 1,5 ** 1,4-1,6 Tumori maligni (T.M.) ,4 2,3 ** 2,0-2,6 T.M. del peritoneo 23 0,9 26,2 ** 16,6-39,3 T.M. del polmone 14 7,1 2,0 ** 1,1-3,3 T.M. della pleura 53 0,8 63,0 ** 47,2-82,4 Asbestosi 37 0, ,7 ** 995,4-1948,7 *p<0,05 ; **p<0,01

6 Coorte Mogli: MORTALITA Mortalità nel periodo OSS SMR Tutte le morti ( ) Tumori Maligni ** ( ) TM peritoneo ( ) TM pleura **( ) TM polmone ( ) Incidenza nel periodo OBS SIR IC 95% TOT ** (10,15 31,14) **p<0.01

7 1,5 Km

8 Studio caso controllo Rischio ambientale (ambiente esterno ) OR c 95% CI Occupazione nel cemento amianto Residenza a Casale, a distanza da stabilimento Eternit (in metri): < > Comuni limitrofi Nessuna delle precedenti 1 (rif.) Magnani C. et al. Environ Health Persp 2001.

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12 Val Limite : 0,1 f/ml Da 1 a 10 * VL Val Limite : 0,002 f/ml 2 f/l Da 50 a 500 * VL Ferrante et al. OEM, 2015

13 Dose cumulativa Variazione del rischio di MM con la Latenza Ripartizione del rischio tra diverse esposizioni Anticipazione della diagnosi

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15 Ruolo dell esposizione cumulative nella relazione dose-risposta.. Il Gruppo di lavoro ha concluso che non sussistono dubbi relativamente alla relazione proporzionale tra dose cumulativa e frequenza di mesotelioma. L esposizione cumulativa ad amianto è usata da molto tempo e l esposizione cumulativa è una stima della esposizione efficace. III Consensus Conference Italiana sul Mesotelioma Maligno. Med Lav 2015

16 L esposizione cumulativa è un valido indicatore di rischio? L esposizione cumulativa è un utile indice sintetico, usato con successo in diversi ambiti della ricerca sul cancro (inclusa la ricerca eziologica e la valutazione del rischio) poichè consente di risolvere le difficoltà che si incontrano nel trattare analiticamente complesse sequenze di esposizione. Si riconosce che l esposizione cumulativa non consente di distiguere quale delle due componenti, durata ed intensità, svolga eventualmente il ruolo principale e neppure di stabilire se la sequenza temporale delle esposizioni sia importante. Relativamente all analisi separata di durata ed intensità, sono stati individuati 6 studi con una ricerca di letteratura e, complessivamente essi offrivano evidenza del fatto che durata ed intensità sono determinanti indipendenti della frequenza di mesotelioma. III Consensus Conference Italiana sul Mesotelioma Maligno. Med Lav 2015

17 Dose cumulativa Variazione del rischio di MM con la Latenza Ripartizione del rischio tra diverse esposizioni Anticipazione della diagnosi

18 Mesotelioma I t = c (t-w) k, Newhouse and Berry (1976) This (simplified) formula applies to constant exposure of limited duration Where: I is the incidence rate, c is the cumulative exposure, t is time since first exposure - TSFE, w is the lag time (usually 5 or 10 years), and k is estimated (usual estimates around 3). This model predicts that the rate of mesothelioma starts to increase 5 10 years after the beginning of exposure and continues to increase subsequently, even after termination of exposure.

19 Incidenza di mesotelioma attesa secondo il modello tradizionale (curva gialla) Tasso d incidenza Tempo trascorso dalla prima esposizione

20 Tumori pleurici 8 Rates (per 1000 py) Time since first exposure (years) Selikoff cohort Eternit cohort Barone Adesi et al, 2008

21 Tumori peritoneali 8 6 Rates 4 (per 1000 py) Time since first exposure (years) Selikoff cohort Eternit cohort Barone Adesi et al, 2008

22 Eliminazione di fibre dai polmoni al trascorrere del tempo dalla cessazione dell esposizione. Analisi del contenuto polmonare di fibre in soggetti della coorte di produttori maschere antigas, Nottingham, esposti a crocidolite Berry et al Inhal Toxicol 2009;21:168-72

23 Incidenza di mesotelioma attesa assumendo una graduale eliminazione delle fibre da parte dell organismo. Rappresentazione grafica della formula alla diapositiva precedente (n. 30) Tasso d incidenza Tempo trascorso dalla prima esposizione (anni)

24 In a modified model proposed by Berry (1991), the increase in mesothelioma rate with TSFE was attenuated by a factor that represents the clearance of asbestos fibers from the lung. I t = c (t-w) k e (-jt)

25 Coorte Eternit, Barone Adesi et al, 2008

26 Numero di mesoteliomi osservati nella coorte di Wittenoom e numero atteso da diversi modelli 1: Nessuna eliminazione delle fibre 2: Tasso eliminazione delle fibre: 6,8% annuo 3: Tasso eliminazione delle fibre: 15% annuo Dati osservati Berry et al. BJC 2013

27 Progetto coorti amianto 9 regioni - 43 coorti Regione Campania Regione Emilia Romagna Regione Lazio Regione Lombardia Regione Marche Regione Piemonte Regione Puglia Regione Toscana Regione Veneto 1 coorte 13 coorti 2 coorti 1 coorte 1 coorte 3 coorti 1 coorte 13 coorti 8 coorti soggetti

28 VE - Portuali VE - OGR VE - Stanga VE - Cittadella VE - Fincantieri VE - Fervet VE - Edilit VE - Blue asbestos TO - Veronit TO - Siri TO - Signani TO - Santa Lucia TO - Saivo TO - Sacfem TO - OGR TO - Fibronit TO - Fervet TO - Cantieri Navali TO - Breda TO - Borma TO - Baraclit PU - Fibronit PI - Saca PI - Mogli PI - Eternit MA - Sacelit LO - Broni LA - Fds LA - Cemamit EM - Uprocem EM - Superlit EM - Sidercam EM - Maranit EM - Itamiant EM - Gallinari EM - Fibrotubi EM - Eternit EM - Derbit EM - Cemiant EM - Cemental EM - Casaralta EM - Artclit CA - Bagnoli Soggetti per coorte

29 Settore Maschi Femmine Totale Cemento amianto Riparazione e costruzione FS Cantieri navali Vetreria Isolamenti termici Arredi navali Lavoratori portuali Manti asfaltati Forni industriali Minatori Esposizione domestica ad amianto Totale

30 Percentuale di soggetti per stato in vita Vivi: ,4 Deceduti: ,6 Vivi Deceduti Emigrati estero Persi: 1320 Emigrati estero: Persi ,4 2,5 Percentuale di soggetti per stato in vita - maschi Percentuale di soggetti per stato in vita - femmine ,1 42,5 Vivi Deceduti Emigrati estero ,1 43,7 Vivi Deceduti Emigrati estero 20 Persi 20 Persi ,4 2, ,5 6,7 Deceduti senza causa = 1256 (5.7% dei deceduti)

31 CAUSA DECESSO N T.m. trachea, bronchi e polmoni 2548 T.m. pleura 748 T.m.laringe 152 T.m.apparato digerente e peritoneo 2626 T.m. peritoneo 173 T.m. stomaco 607 T.m. colon e sigma 471 T.m. retto 204 T.m. ovaio 46 Asbestosi 434 Cause mancanti 1256 (5.7%) Totale deceduti 22147

32 MORTALITY Mortality in the period MEN WOMEN OBS SMR (CI95%) OBS SMR (CI95%) All causes ( ) ( ) Malignant neoplasm ( ) ( ) MN pleura ( ) ( ) MN peritoneum ( ) ( ) MN lung ( ) ( ) Asbestosis ( ) ( ) MN ovary ( ) *All p<0.01 except p<0.05

33 MORTALITY ASBESTOS CEMENT Mortality in the period MEN WOMEN OBS SMR (CI95%) OBS SMR (CI95%) All causes ( ) ( ) Malignant neoplasm ( ) ( ) MN pleura ( ) ( ) MN peritoneum ( ) ( ) MN lung ( ) ( ) Asbestosis ( ) ( ) MN ovary ( ) *All p<0.01 except

34 Risultati preliminari dello studio pooled delle coorti italiane di esposti ad amianto. Magnani et al, IMIG 2016

35 Trad: L incidenza di mesotelioma aumenta indefinitamente con l aumento della latenza? Il modello matematico che predice l incidenza di mesotelioma nell uomo dopo esposizione ad amianto e che è stato adottato dalla II conferenza di consenso è stato discusso sulla base della letteratura scientifica e delle rassegne. Il modello predice che l incidenza aumenti indefinitamente con l aumento del tempo dall esposizione, ma è stato rilevato che studi con tempi di osservazione superiori a anni dalla prima esposizione suggeriscono che, con tali latenze, le predizioni del modello non sono più corrette e che esistono differenze tra i mesoteliomi della pleura e del peritoneo. Una recente analisi di dati pooled (Reid et al, 2014) ha mostrato che nel mesotelioma della pleura, dopo circa 45 anni dalla prima esposizione il trend di aumento dell incidenza (o mortalità) rallenta, mentre lo stesso non si osserva per per il mesotelioma del peritoneo. Ulteriori studi sono appropriati. III Consensus Conference Italiana sul Mesotelioma Maligno. Med Lav 2015

36 Dose cumulativa Variazione del rischio di MM con la Latenza Ripartizione del rischio tra diverse esposizioni Anticipazione della diagnosi

37 Anticipazione e aumento della frequenza di malattia con l aumento dell esposizione sono aspetti inscindibili dello stesso fenomeno

38 Anticipazione e aumento della frequenza di malattia con l aumento dell esposizione sono aspetti inscindibili dello stesso fenomeno A quale età tra i non esposti si raggiunge lo stesso livello di rischio degli esposti? Anticipazione = HR 1/γ

39 C. Zocchetti

40 C. Zocchetti

41 Nel caso di mesotelioma ed asbesto, con rischi relativi (vs. non esposti) dell ordine di 10-30, nello scenario controfattuale di assenza di esposizione viene stimata un epoca di insorgenza che si colloca al di là dell arco di vita. Zocchetti interpreta questi valori come conseguenza della non validità delle assunzioni (Distribuzione dei Weibull e parametri stimati). Un altra interpretazione è che ciò indichi che il tumore non sarebbe insorto, mentre sarebbero intercorse cause competitive di morte. In assenza di esposizioni ad amianto il mesotelioma ha incidenza estremamente bassa.

42 L esposizione influisce sulla latenza? Anche se l analisi della latenza dei casi è intuitivamente attrattiva, secondo l ipotesi di una più breve latenza per i maggiormente esposti, essa è fallace poichè il risultato non dipende dalla relazione tra esposizione e malattia ma dai limiti esterni dell osservazione. Negli studi di coorte il tempo all evento può essere misurato solo per una minoranza dei soggetti a rischio, a causa dell effetto combinato del limite del tempo di osservazione e della mortalità competitiva. Un aumento dell esposizione che causa un aumento di incidenza necessariamente causa un anticipazione del tempo all evento (tempo di latenza), poichè la relazione tra aumento dell incidenza e anticipazione del tempo all evento è determinata matematicamente. Contrariamente a quanto l intuito potrebbe suggerire, però la latenza media non è modificata. III Consensus Conference Italiana sul Mesotelioma Maligno. Med Lav 2015

43 Conclusioni La valutazione, anche in ambito giudiziario, deve basarsi su Rassegne sistematiche e Conferenze di consenso, con il supporto di Singoli studi per specifici approfondimenti. Il rischio di tumore polmonare e di mesotelioma aumentano con l aumento dell esposizione a fibre di amianto, e la dose cumulativa è una metrica adeguata Le esposizioni più recenti hanno un peso inferiore, non un peso nullo Studi recenti suggeriscono un rallentamento dell incremento del rischio dopo latenze molto lunghe e dopo la cessazione dell esposizione Aumento della frequenza di malattia e riduzione della latenza sono due aspetti non separabili dell aumento del rischio di malattia.