Effetti delle esposizioni a cancerogeni ripetute e/o protratte, effetti della cessazione dell'esposizione a cancerogeni

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1 Effetti delle esposizioni a cancerogeni ripetute e/o protratte, effetti della cessazione dell'esposizione a cancerogeni Prof. Corrado Magnani Università del Piemonte Orientale 1

2 I temi della presentazione Relazione tra rischio di malattia ed esposizione. Variazione del rischio con il tempo dalla esposizione Variazione del rischio dopo la cessazione dell esposizione Interazione tra esposizioni a diversi agenti 2

3 Relazione tra rischio ed esposizione. Variazione con il tempo dalla esposizione Variazione del rischio dopo la cessazione dell esposizione Interazione 3

4 Il modello dell esposizione cumulativa. RR = 1+L*C C= esposizione cumulativa L= costante, specifica per tipo di esposizione T C = t=0 E t 4

5 Amianto e tumori del polmone Predicted exposure response relationship based on a linear and spline regression models fitted with and without intercept, shown over an exposure range of f-y/ml Van der BiJ et al. CCC

6 Amianto e tumori del polmone. Olsson et al. Epidemiology 2017 (Synergy) 6

7 OR 1,7 1,6 1,5 1,4 1,3 1,2 1,1 1 0,9 I II III IV Quartile Durata F-Anno Amianto e tumore del polmone, Confronto tra durata ed esposizione cumulativa Hauptmann et al. Am J Ind Med

8 RR Benzene 5 4,5 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 < >100 Livello esposizione cumulativa (ppm- anni) Exposure to benzene at work and the risk of leukemia: a meta-analysis Khalade et al. Environmental Health

9 RR Benzene - AML < >100 Livello esposizione cumulativa (ppm- anni) Exposure to benzene at work and the risk of leukemia: a meta-analysis Khalade et al. Environmental Health

10 Rushton et al. BJC

11 Benzene e leucemia Una metaanalisi Vlandereen et al,

12 OR Tumore del polmone tra le donne e fumo Never < Pack - year Papadopoulos et al,

13 Fumo e tumore del polmone. Le componenti della dose cumulativa. Papadopoulos et al,

14 14 Hodgson & Darnton, 2000

15 Mesotelioma ed amianto Iwatsubo et al

16 ff/ml - year OR and 95% CI >=10 >=1 - <10 >=0.1 - <1 All subjects Non Occ exp. Ref (<0,1) Odds Ratio Ferrante et al, OEM

17 OR CC studies on Mesothelioma Ferrante All Iwatsubo Lacourt-M Reid_W Ferrante non Occ Rodelsperger Lacourt-W ,005 0,05 0, ff/ml - y 17

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19 Relazione tra rischio ed esposizione. Variazione con il tempo dalla esposizione Variazione del rischio dopo la cessazione dell esposizione Interazione 19

20 Amianto e tumore del polmone Anni prima dell intervista Hauptmann et al. Am J Ind Med

21 Hauptmann et al. Am J Ind Med

22 Alcune formule dal modello multistadiale di Armitage-Doll applicato al mesotelioma (k secondo i diversi autori varia tra 2.5 e 4) I(t)=E(t-w) k Newhouse e Berry(1976) I(t)=K*E[(t-t 1 ) k (t-t 2 ) k ] Doll e Peto (1985) I(t)=K*E[(t-t 1-10) 3 (t-t 2-10) 3 ] Health Eff. Inst. (1991) I(t) = K 4 4 * E j [(t t1j) (t t2j) ] j II Consensus conf MM I(t) = k k K j * E j[(t t1j -10) (t t2j -10) ] j Price e Ware, 2005 I(t)=K*E(t-w) k Boffetta (1998) 22

23 (3) Health Eff. Inst. (1991) 23

24 Dose cumulativa Latenza Incidenza di mesotelioma maligno nella coorte dei residenti nella città mineraria di Wittenoom (Australia Occidentale) da Hansen et al, La dose cumulativa aumenta il rischio di mesotelioma, a parità di latenza. 24

25 Incidenza di mesotelioma attesa secondo il modello tradizionale (curva gialla) I(T)= C(T- w) K Tasso d incidenza Tempo trascorso dalla prima esposizione 25

26 Incidenza di mesotelioma attesa assumendo una graduale eliminazione delle fibre da parte dell organismo. I(T)= C(T- w) K exp(-λt) Tasso d incidenza Tempo trascorso dalla prima esposizione (anni) 26

27 Numero di mesoteliomi osservati nella coorte di Wittenoom e numero atteso da diversi modelli Nessuna eliminazione delle fibre Tasso eliminazione delle fibre: 6,8% annuo Dati osservati Tasso eliminazione delle fibre: 15% annuo Berry et al. BJC

28 Tasso (per 1000 AP) Confronto tra i tassi di mortalità per tumore pleurico osservati nella coorte Eternit e quelli attesi da diversi modelli di cancerogenesi multistadiale 8 Eternit Tempo trascorso dalla prima esposizione Tassi osservati Tassi attesi dal modello con eliminazione Tassi attesi dal modello tradizionale Tassi attesi dal modello tradizionale limitato ai primi 40 anni. Barone-Adesi et al,

29 Eternit Tumore pleurico Tumore peritoneale Parametro Valore stimato ( IC 95%) Valore stimato (IC 95%) K 3,03 (1,42 ; 4,65) 0.79 (-1,23 ; 2,81) Modello con eliminazione λ 0,05 (0,01 ; 0,10) -0,05 (-0,11 ; 0,02) Intercetta -17,4 (-21,1 ; -13,7) -14,5 (-19,2 ; -9.85) Modello tradizionale K 1,49 (1,13 ; 1,84) 2,33 (1,66 ; 2,99) Intercetta -14,1 (-15,3 ; -12,8) -17,9 (-20,4 ; -15,5) Confronto tra i due modelli (Likelihood Ratio test) p= 0,03 p=0,17 Barone-Adesi et al,

30 Relazione tra rischio ed esposizione. Variazione con il tempo dalla esposizione Variazione del rischio dopo la cessazione dell esposizione Interazione 30

31 Fumo e tumore del polmone Papadopoulos et al,

32 Metaanalisi su cessazione del fumo e rischio di tumore polmonare. Fry et al

33 Leucemie e benzene Richardson. EHP

34 Richardson. EHP

35 Magnani et al,

36 Il periodo precedente la diagnosi deve essere considerato nella stima dell esposizione? 36

37 Rhomberg et al, JOEM

38 Rhomberg et al, JOEM

39 HR Lung cancer and silica 1,9 1,7 1,5 1,3 1,1 0,9 not exp. 1 Q 2 Q 3 Q 4 Q Esposizione a silice no lag 15 y lag 25 y lag Liu et al, AJE 2015 (modificato) 39

40 Relazione tra rischio ed esposizione. Variazione con il tempo dalla esposizione Variazione del rischio dopo la cessazione dell esposizione Interazione 40

41 Significantly different from both the multiplicative (p= 0.009) and additive (p=0.001) models. Tomasek; Radiat Prot Dosimetry

42 Interazione. Un esempio con due esposizioni. Amianto NO SI F U M O NO 1 RR(A) SI RR(F) RR(AF) 42

43 Nel caso di un modello additivo ci aspettiamo che RR(AF) =RR(A)+RR(F)-1. Nel caso di un modello moltiplicativo ci aspettiamo che RR(AF) =RR(A) x RR(F). 43

44 Interazione Dal punto di vista biologico, il modello moltiplicativo corrisponde a due fattori che esercitano indipendentemente un effetto cancerogeno, agendo su fasi diverse di cancerogenesi. Corrisponde al concetto di relazione concausale Il modello di regressione logistica assume una relazione moltiplicativa tra le diverse variabili. 44

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46 OR Tumore polmone OR per fumo e silice non fumo si fumo non esp silice esp silice RERI=1,89 Indice moltiplicatività= 0,999 a) RERI= 0 se additivo b) Indice moltiplicatività=1 se moltiplicativo Lai et al,

47 Metanalisi su amianto e fumo (Wright et al, 2009) I risultati sono sintetizzati con due indici: l indice di interazione additiva S, che vale 1 se i dati sono perfettamente aderenti al modello additivo l indice di interazione moltiplicativa V, che vale 1 se i dati sono perfettamente aderenti al modello moltiplicativo. I risultati della metanalisi sono stati: S = 1,70 (IC95%: 1,09 2,67) V = 0,86 (IC95%: 0,52 1,14) [trad:... la relazione è più vicina al modello moltiplicativo che a quello additivo ]. 47

48 Frost et al Ann Occ Hyg

49 Menvielle et al. OEM

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51 Riepilogo e conclusioni L esposizione cumulativa è una metrica appropriata per la valutazione della relazione tra esposizione e rischio di neoplasia. Il rischio si riduce con il tempo dopo la cessazione dell esposizione. Nel caso del mesotelioma dopo esposizione ad amianto, la latenza ha un ruolo maggiore ma le osservazioni più recenti osservano un rallentamento dell aumento del rischio con latenze molto lunghe. Le osservazioni sull interazione tra diversi cancerogeni sono relativamente poche ma indicano nella maggioranza degli studi interazioni tra additive e moltiplicative. 51

52 Grazie per l attenzione 52