FATTORI DI RISCHIO E PREVENZIONE DEL MELANOMA CUTANEO

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2 FATTORI DI RISCHIO E PREVENZIONE DEL MELANOMA CUTANEO Dott. Giorgio Delrosso Responsabile Servizio di Fototerapia, Clinica Dermatologica Azienda Ospedaliero -Universitaria Maggiore della Carità di Novara, Direttore Prof. Enrico Colombo

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4 Fattori di rischio per il melanoma Fattori genetici Elevato numero di nevi melanocitici comuni Presenza di nevi clinicamente atipici Presenza di nevi congeniti giganti Storia personale di tumori della pelle (melanoma e tumori cutanei non-melanoma) Storia familiare di melanoma Storia familiare di elevato numero di nevi Scottature solari importanti, soprattutto nell'infanzia Esposizione solare intermittente Fototipo I-II (incapacità di abbronzarsi) Capelli rossi o biondi Occhi chiari Tendenza alle lentiggini Stati di immunodepressione (soggetti trapiantati d'organo, HIV-positivi) Uso di lettini e/o lampade solari Precedente PUVA-terapia Età crescente Stato socio-economico elevato Xeroderma pigmentoso

5 FATTORI GENETICI Come per altre neoplasie, è stato possibile documentare il coinvolgimento di diversi geni nelle fasi iniziali di sviluppo e di progressione del melanoma. Alcuni di questi geni codificano per proteine che controllano direttamente il ciclo cellulare e che, se mutati a livello germinale, aumentano in modo altamente significativo il rischio dell individuo di sviluppare il melanoma (geni ad alta penetranza). Un rischio inferiore sembra invece conferito ad un altra classe di geni (geni a bassa penetranza), le cui variazioni sono frequenti nella popolazione e che sembrano modificare il rischio conferito dai geni ad alta penetranza, od agire anche attraverso l interazione con altri geni a bassa penetranza o l ambiente. Pertanto, il modello di suscettibilità ad oggi più accreditato, in particolare per i casi di aggregazione familiare del melanoma, può essere considerato quello di un eredità complessa: oltre al determinante contributo di un gene maggiore di suscettibilità ad alta penetranza, intervengono quelli non trascurabili di uno o più geni modificatori a bassa penetranza e dell esposizione (interazione GENE/gene(i)/ ambiente) Il melanoma familiare, che rappresenta circa il 10-12% dei casi totali, è generalmente definito in base alla presenza di 2 o più individui affetti distribuiti in 2 o 3 generazioni di uno stesso ramo familiare, ma questo criterio può variare in relazione all incidenza della neoplasia stessa, nella particolare regione geografica Per molte famiglie si è potuto accertare un modello di trasmissione ereditaria della suscettibilità di tipo autosomico dominante, a penetranza incompleta ed espressività variabile

6 FATTORI GENETICI Nelle famiglie con 3 o più affetti, una percentuale variabile compresa tra il 20% ed il 40% risulta positiva per mutazioni germinali a carico di CDKN2A al locus 9p21 (6), mentre una percentuale < 5% è portatrice di mutazioni a carico del gene CDK4(12q), che codifica per la proteina bersaglio di p16 (7). Il gene CDKN2A, localizzato nella regione 9p21, codifica per due proteine ad azione di oncosoppressore: - p16, coinvolta nella regolazione del ciclo cellulare come inibitore delle chinasi ciclino-dipendenti CDK4 e CDK6; - p14arf (prodotto di uno splicing alternativo con l esone 1 beta), coinvolta nella stabilizzazione di p53.

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8 Elevato numero di nevi melanocitici comuni

9 Presenza di nei clinicamente atipici

10 Presenza di nei congeniti giganti

11 Storia personale di tumore delle pelle (melanoma e tumori cutanei non melanoma)

12 Storia personale di tumore delle pelle (melanoma e tumori cutanei non melanoma))

13 Storia personale di tumore delle pelle (melanoma e tumori cutanei non melanoma)

14 Storia familiare di melanoma

15 Storia familiare di melanoma Distribuzione delle mutazioni missense nella casistica italiana Il numero e le frequenze sono indicate dopo il nome di ciascuna mutazione (mutazione missense: sostituzione di una base nel filamento dell acido nucleico, che determina un alterazione in una tripletta e l inserimento nella proteina di un amminoacido diverso da quello di partenza)

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17 Scottature solari importanti, soprattutto nell'infanzia Esposizione solare intermittente Fototipo I-II (incapacità di abbronzarsi) Capelli rossi o biondi Occhi chiari Tendenza alle lentiggini Uso di lettini e/o lampade solari Precedente PUVA-terapia

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19 SPETTRO SOLARE Il sole emette radiazioni elettromagnetiche caratterizzate da una specifica: LUNGHEZZA D ONDA

20 LUNGHEZZA Per via dell assorbimento atmosferico, lo spettro solare al suolo è composto da radiazioni di lunghezza d onda compresa tra 290 e 3000 nanometri

21 RADIAZIONI SOLARI ULTRAVIOLETTI UVA: nm UVB: nm, sono assorbiti dal vetro UVC: nm, sono assorbiti dall ozono atm. LUCE VISIBILE: nm INFRAROSSO: nm

22 IRRADIAZIONE L irradiazione varia qualitativamente in rapporto a: ALTITUDINE: ( gli UVB a 1500 metri sono il 20% in più rispetto al livello del mare) STAGIONE LATITUDINE ORA DEL GIORNO UMIDITA INQUINAMENTO ATMOSFERICO ( Alle nostre latitudini gli UVB sono massimi tra le e le e l irradiazione è massima in luglio; la quantità di UVA ricevuta è di gran lunga superiore, in quanto questi sono presenti dall alba al tramonto) N.B. Il rapporto UVA/UVB ricevuti su una spiaggia italiana è di 1/100

23 IRRADIAZIONE DIFFUSA AL SOGGETTO Si aggiungono: - le radiazioni diffuse del cielo: in atmosfera nuvolosa gli alto-cumoli assorbono gran parte degli UV; al contrario i cirri trasmettono gli UV quasi come un cielo sereno - L irradiazione riflessa dal suolo: riflessione pari all 82% della radiazione incidente in caso di neve; del 17% dalla sabbia; del 5% dall acqua; del 3% dall erba ombrellone su una spiaggia sabbiosa offre una protezione molto relativa. E possibile scottarsi nelle giornate nuvolose

24 La radiazione UV che raggiunge la superficie terrestre è influenzata dalle condizioni climatiche; per tenerne conto, è stato introdotto il fattore CMF (Cloud Modification Factor): una copertura totale di nuvole medie è in grado di attenuare il 50% della radiazione UV che raggiunge la superficie terrestre. Questa correzione della radiazione che raggiunge la superficie terrestre è stimata in base ad un modello matematico che prevede anche la valutazione dell'irradiazione a diverse altezze: UV = UVI0 x CMF x (1 +0,08 Dh)

25 Dopo aver ottenuto l'irradiazione delle località a cielo sereno (UVI0, dati Meteosat), l'irradiazione nelle altre zone (v. immagine Meteosat appresso) è ottenuta moltiplicandola per CMF in accordo con la corrispondente copertura nuvolosa. Per esempio, supponiamo che la previsione della irradiazione UV massima sia 10. Per una zona del nord (v. immagine Meteosat) che presenta una copertura 3 ottavi (3/8 = 37%), CMF = 0.8 (cielo parzialmente coperto, 3/8, nuvole basse) si ha una irradiazione al suolo pari a: UV = UVI0 x CMF x (1 +0,08 Dh) = 10 x 0,8 x ( x 0 ) = 8

26 UVA Il 70% di questi raggi penetra nel derma, ma hanno scarsa azione sui vasi sanguigni per cui non si determina eritema Agiscono sui melanociti che producono melanina e pigmentazione di breve durata ( tipica delle lampade artificiali) Sono responsabili del fotoinvecchiamento e dei tumori cutanei: melanomi ed epiteliomi basocellulari

27 UVB Solo il 20% arriva all epidermide e il 10% al derma. Stimolano i melanociti alla produzione di melanina stabile e quindi ad una abbronzatura duratura. Danneggiano le cellule dell epidermide e predispongono all insorgenza di epiteliomi spinocellulari; nel derma producono danni alle fibre elastiche e collagene e ristagno linfatico.

28 RAGGI VISIBILI stimolano i recettori dell occhio umano. Il nero assorbe tutte le radiazioni, il bianco le respinge tutte; ad. Es. il verde le assorbe tutte tranne il verde. Penetrano fino all ipoderma ( sottocute) e i loro danni eventuali sono sconosciuti RAGGI INFRAROSSI sono radiazioni calde che penetrano poco oltre lo strato corneo. Dilatano i vasi sanguigni non per azione diretta ma a causa del riscaldamento e non hanno effetto sui melanociti

29 I raggi solari

30 Effetti biologici delle radiazioni solari sulla cute (I) FENOMENI PRECOCI: In genere sono benefici: AZIONE CALORIFICA AZIONE ANTIRACHITICA PIGMENTAZIONE IMMEDIATA ( o fenomeno di Meierowski) AZIONE ANTIDEPRESSIVA FENOMENI TARDIVI: Eritema attinico o colpo di sole ; dovuto per l 80% agli UVB e al 20% agli UVA; può essere molto intenso e ad evoluzione bollosa: insorge dopo alcune ore. Pigmentazione tardiva: inizia dopo 2 giorni e raggiunge il massimo in capo a tre settimane Iperplasia epidermica Effetto immunosoppressivo

31 Effetti biologici delle radiazioni solari sulla cute (II) EFFETTI A LUNGA SCADENZA Dermatoeliosi o invecchiamento cutaneo: responsabili UVA, UVB ma anche infrarossi e spettro del visibile formazione di SRO ( specie reattive dell ossigeno) impropriamente detti radicali liberi fotocarcinogenesi: UVB ma anche UVA

32 FOTODERMATOSI 1. DERMATOSI DIPENDENTI DA CARENZE DELLA FOTOPROTEZIONE NATURALE - albinismo - xeroderma pigmentoso 2. DERMATOSI AGGRAVATE O RIVELATE DALL ELIOESPOSIZIONE - lupus eritematoso sistemico o cronico - lupus eritematoso sistemico o cronico - dermatomiosite - herpes simplex - lichen planus attinico - granuloma anulare attinico - rosacea - malattia di Darrier - cloasma - porocheratosi attinica - alcuni casi di dermatite atopica - sindrome di Bloom - sindrome di Cockayne - sindrome di Rothmund Thomson

33 3. DERMATOSI DA FOTOSENSIBILIZZAZIONE ( luciti) a. Fotosensibilizzante noto: - endogeno: luciti conseguenti a turbe metaboliche - esogeno: giunto a livello cutaneo per via interna (FARMACI), o per applicazione locale ( topici, cosmetici, vegetali) b. Fotosensibilizzanti non identificati allo stato attuale delle conoscenze: - luciti idiopatiche

34 FOTOTIPO Il fototipo di ogni individuo rispecchia il tipo di cute nei riguardi della sua reattività alle radiazioni solari

35 CLASSIFICAZIONE DEI FOTOTIPI ( Fitzpatrick). FOTOTIPO 1: sempre scottatura e mai abbronzatura ( cute molto chiara) FOTOTIPO 2: facile scottatura e abbronzatura minima ( soggetti con capelli rossi o biondi e cute chiara) FOTOTIPO 3 : scottatura più rara e abbronzatura dopo adeguata fotoesposizione FOTOTIPO 4: scottatura pressochè inesistente, abbronzatura costante ( capelli e cute scuri) FOTOTIPO 5 e 6: razze con cute iperpigmentata ( orientali e neri)

36 FOTOTERAPIA La fototerapia è una branca scientifica della dermatologia attraverso la quale si curano alcune dermatosi attraverso l uso di radiazioni ultraviolette ottenute da fonti artificiali. La prima testimonianza ufficiale sull uso di sorgenti artificiali per terapie dermatologiche si deve a Niels Finsen nel 1890

37 PUVA terapia L irradiazione con UVA avviene dopo l uso di sostanze fotosensibilizzanti della famiglia degli psoraleni, usati per os ( PUVA terapia classica), dopo un bagno contenente la sostanza ( balneo PUVA terapia) o dopo l applicazione di gel o creme contenenti gli psoraleni ( cream o gel PUVA terapia). Le lampade sono tubi fluorescenti di mercurio a bassa pressione (tipo Philips TL 09, Philips CLEO-UVA, F 85 Sylvania) da 320 a 450 nm, con un picco di emissione a 352 nm. Si utilizzano cabine per irradiare tutto il corpo o moduli parziali di irradiazione per mani, gambe, piedi.

38 PUVA terapia Il dosaggio si esprime in J/cm². L intensità delle lampade decresce del 20% alle estremità ( testa e gambe ricevono meno UVA del resto del corpo ) e le apparecchiature devono essere dotate di un dosimetro che consente di valutare tutte le variabili ( tempo di utilizzazione delle lampade, temperatura e umidità ambientale, polvere, grassi depositati), consentendo di erogare sempre la dose voluta, che si calcola in: J/ cm² IL TEMPO DI ESPOSIZIONE E CONSEGUENTE AI J PREVISTI ED ALLE VARIABILI SOPRA ESPOSTE

39 PUVA terapia EFFETTI SECONDARI TARDIVI Cataratta ( opportuna visita oculistica pre, durante e post-fototerapia, con giudizio iniziale di idoneità oculistica al trattamento) Distrofie melanocitarie ( efelidi, lentiggini, macule grigio-blu, melanonichia longitudinale): in tal caso si sospende la fototerapia. Carcinogenicità: cheratosi attiniche ( pre-cancerosi) epiteliomi spino e baso cellulari, melanomi.

40 PUVA terapia CONTROINDICAZIONI ASSOLUTE Sindrome degli amartomi basocellulari Sindrome del nevo displasico ereditario Antecedenti personali di melanoma LES Dermatomiosite Malattie delle turbe riparative del DNA ( xeroderma pigmentoso, tricotiodistrofia, S. di Bloom, S. di Cockayne)

41 PUVA terapia CONTROINDICAZIONI RELATIVE MAGGIORI Età inferiore a 10 anni Gravidanza e allattamento Antecedenti di carcinomi cutanei Esposizioni precedenti a radiazioni ionizzanti o arsenico Presenza di cheratosi attiniche Trattamenti immunosoppressivi concomitanti Porfiria

42 PUVA terapia CONTROINDICAZIONI RELATIVE MINORI Età inferiore a 16 anni cataratta pemfigo e pemfigoide trattamenti anteriori o concomitanti con MTX o ciclosporina Alterazioni epatiche Insufficienza renale Fotosensibilità cutanea legata o non a medicamenti fotosensibilizzanti Fototipo 1

43 Fototerapia UVB a banda stretta Di recente introduzione, utilizza tubi fluorescenti ( lampade Philips TL01), con uno spettro stretto di emissione centrato sui 313 nm +/- 2 nm EFFETTI SECONDARI A CORTO TERMINE: sono limitati al rischio di eritema fototossico EFFETTI SECONDARI A LUNGO TERMINE: il rischio carcinogenico è dimostrato nel topo, ma probabilmente inferiore a quello della PUVA e degli UVB a largo spettro: mancano ancora studi prospettici nell uomo.

44 Fototerapia UVA-UVB Utilizza uno spettro vicino a quello solare: -Tubi Wolff-Helarium che emettono UVB lunghi e UVA corti - Irradiazione simultanea con UVB a spettro largo e UVA a spettro largo: cabina equipaggiata con entrambe le lampade - La tolleranza è soddisfacente e limitata agli effetti secondari da UVB - Indicazioni: psoriasi, dermatite atopica ( spesso ottimi risultati), prurigo

45 Fototerapia UVA ad alta pressione o UVA 1 di recente sviluppo, utilizza lampade a vapori di mercurio ad alta pressione ( lampade Heraeus o Philips) con elevata irradiazione ( 75 mw/cm2). Il loro spettro si limita agli UVA 1 lunghi, a condizione di essere accuratamente filtrati Gli effetti secondari a lungo termine sono : eliodermia, fotocarcinogenicità; inoltre si sono rivelati mutageni su cellule animali o umane. Indicazioni: dermatite atopica, sclerodermie localizzate ( aumentano l espressione collagenasi), orticaria pigmentosa

46 Precauzioni e sorveglianza nei pz sottoposti a trattamenti fototerapici PROTEZIONE OCULARE visita oculistica pre, post o se necessario durante il trattamento, soprattutto per la PUVA terapia Protezione oculare durante la seduta ( occhialini protettivi), da continuarsi nelle successive 24 ore nei trattamenti in cui il farmaco è assunto per os. Per gli altri trattamenti UV i rischi oculari sono bassi a condizione di utilizzare durante la seduta occhialini schermanti PROTEZIONE CUTANEA Protezione dei genitali maschili ( indumento o materiale radiopaco protettivo) Fotoprotezione nelle 24 ore successive ad una seduta con PUVA per os, meglio se proseguita anche nei giorni successivi. Fotoprotezione delle labbra durante le sedute

47 TANORESSIA MA NON TACHIFILASSI

48 Una particolare attenzione, va posta, non solo per la Balneo-PUVA, ma in gene- rale per i pazienti da sotto- porre a sedute fototerapiche, al fenomeno della TANORESSIA, recentemente descritta da alcuni psichiatri americani, che consiste in una sorta di dipendenza psicologica all esposizione a raggi UV.

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50 In tutto il mondo aumentano i casi di melanoma maligno gli studi confermano che è colpa dell'abbronzatura artificiale Allarme Oms contro lettini solari

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52 In Italia, è stato promulgato un decreto del Ministero dello Sviluppo Economico (n.110 del 12 maggio 2011), con il quale sono state normate le apparecchiature di tipo estetico, e tra queste anche quelle abbronzanti, in cui si esplicita il divieto d uso di queste apparecchiature per i minori di 18 anni, le donne in gravidanza, soggetti che soffrono o hanno sofferto di tumore della cute e quelli che si abbronzano con difficoltà o che si scottato con facilità.

53 Lo stato dell arte in fototerapia offre sicuramente ampi orizzonti nella scelta dei trattamenti più consoni per tipologia di paziente spesso soddisfacenti per medico e paziente e duraturi nel tempo Si evince da quanto sopraesposto che maneggiare UV non è compito derogabile a personale non sanitario senza specifica e adeguata competenza e che rimane sempre un atto medico qualsiasi valutazione e decisione per tutto ciò che riguarda la fototerapia

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55 Altri fattori di rischio: Stati di immunodepressione (soggetti trapiantati d'organo, HIVpositivi)

56 Come nasce il cancro della pelle in condizioni di immunosoppressione? Nell organismo vi sono sempre singole celle che degenerano. Normalmente il sistema immunitario le individua e le distrugge. Gli immunosoppressori inibiscono questa difesa. Il tumore cutaneo si forma soprattutto sulle parti di pelle esposte al sole come il volto, il collo, il décolleté, le orecchie e i dorsi delle mani. La luce solare, in particolare i raggi ultravioletti, danneggia il materiale genetico delle cellule cutanee alterandolo. In condizioni di immunosoppressione il sistema immunitario dell organismo fa più fatica a combattere queste cellule degenerate. Pertanto, in condizioni di immunosoppressione il tumore cutaneo compare diversi anni prima, spesso già nei primi anni dopo il trapianto di un organo. Nelle persone che vivono a latitudini più assolate o che hanno la pelle chiara, il tumore cutaneo è ancora più frequente.

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58 Altri fattori di rischio: Frequenza. Secondo i dati d incidenza del , il melanoma cutaneo rappresenta il 2,1% di tutti i cancri incidenti (escluso cute non melanoma) nella popolazione maschile (2,6% in quella femminile) e l 1,1% di tutti i decessi per cancro in entrambi i sessi. Il melanoma cutaneo è al terzo posto per numero di nuovi casi nella fascia di età 0-44 anni, sia nella popolazione maschile sia in quella femminile, e negli uomini è al settimo posto (al nono nelle donne) tra le cause di morte neoplastica nella stessa classe di età.

59 La prevalenza del melanoma aumenta con l età arrivando ad oltre 300/ dopo i 60 anni ed è del 30% superiore nel sesso femminile

60 Altri fattori di rischio: In una recente review della letteratura viene mostrato come più elevato è lo stato socioeconomico più aumenta il rischio di melanoma maligno cutaneo, tumori più sottili, aumento di sopravvivenza e riduzione della mortalità, soprattutto tra le donne. Esiste evidenza che lo stato socioeconomico elevato è associato a vacanze al sole, mentre quello più basso all uso di lettini abbronzanti. Lo stato socioeconomico elevato è inoltre associato a visite dermatologiche per nei e macchie della pelle, probabilmente per una maggiore conoscenza e comprensione del melanoma cutaneo. Gli autori concludono che si è verificato un reale aumento di melanoma cutaneo tra gli appartenenti allo stato socioeconomico elevato in Nord Europa probabilmente per l intensa e intermittente esposizione agli UV del passato, soprattutto durante le vacanze. Comunque il rischio incrementato di melanoma e gli esiti migliori tra tali individui possono essere condizionati anche dal ricorso più frequente ai medici, dovuto ad una maggiore conoscenza della malattia anche se sono necessari ulteriori studi. Tumori più sottili e mortalità aumentata tra i ceti socioeconomici più bassi negli ultimi decenni possono riflettere un esposizione intermittente agli UV da lettini abbronzanti così come da diagnosi ritardata. Idorn LW, Wulf HC. Br J Dermatol 2013 Dec 20

61 Altri fattori di rischio: Lo xeroderma pigmentoso è una genodermatosi ad ereditarietà autosomica recessiva caratterizzata da elevata fotosensibilità, predisposizione allo sviluppo di neoplasie cutanee, prematuro invecchiamento della pelle ed alterazioni nella riparazione del DNA. La causa che comporta la nascita di tale anomalia è l alterazione del meccanismo di riparazione del DNA quando vi è la creazione di un legame (dimero) fra molecole di timina, durante le quattro fasi addette alla ricostruzione. Questo si verifica per carenza di endonucleasi

62 : Tipo Gene Mappatura Nome Type A, I, XPA XPA 9q22.3 Type B, II, XPB XPB 2q21 Type C, III, XPC XPC 3p25 Type D, IV, XPD XPD ERCC6 19q13.2-q13.3, 10q11 Type E, V, XPE DDB2 11p12-p11 Type F, VI, XPF ERCC4 16p13.3-p13.13 Type G, VII, XPG RAD2 ERCC5 13q33 Type V, XPV POLH 6p21.1-p12 Xeroderma pigmentoso gruppo A Xeroderma pigmentoso gruppo B Xeroderma pigmentoso gruppo C Xeroderma pigmentoso gruppo D o sindrome di De Sanctis Xeroderma pigmentoso gruppo E Xeroderma pigmentoso gruppo F Xeroderma pigmentoso gruppo G Xeroderma pigmentoso gruppo variante

63 Lo xeroderma pigmentoso mostra un'elevata variabilità clinica correlata sia al gene mutato che al tipo di mutazione presente. I pazienti del gruppo A tendono a sviluppare problemi neurologici nella prima infanzia mentre quelli di gruppo D nella tarda infanzia. I pazienti di gruppo C invece non sviluppano problemi di questo tipo. I sintomi e i segni clinici presentano una fotosensibilità estrema, cheratosi, gran numero di lentiggini, comparsa di tumori della cute. Nel gruppo D si mostrano bambini di bassa statura, capelli fragili, gran numero di lentiggini e scarsa intelligenza, nel gruppo C si arriva all atassia.

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66 Alcune buone abitudini volte al rispetto della cosiddetta igiene solare riguardano le modalita di esposizione al sole e l uso di lampade artificiali UV, e rappresentano dei tasselli importanti per la prevenzione dei tumori cutanei melanoma e non melanoma. La durata dell esposizione ai raggi solari durante l arco della giornata riveste un ruolo fondamentale. Si consiglia pertanto un esposizione non prolungata e che eviti gli orari di massima incidenza dei raggi UV sul pianeta terrestre (12:00-16:00). Di grande importanza anche il ruolo svolto dai fotoprotettori topici(creme solari) e sistemici. Il fotoprotettore dovra avere un fattore di protezione solare adeguato al fototipo del paziente e alla presenza o meno di fattori di rischio per la comparsa di tumori cutanei, ed essere applicato durante ogni esposizione solare. E necessario inoltre rinnovare l applicazione almeno ogni due ore o ripetutamente in caso di sudorazione importante o ingresso in acqua. In casi particolari (bambini,anziani, fattori di rischio) puo essere necessario anche l utilizzo di magliette e cappelli. E sconsigliato l uso di lampade artificiali UV, soprattutto se tali presidi vengono utilizzati frequentemente in presenza di fattori di rischio.

67 Fotoprotezione solare

68 Fotoprotezione solare Nel passato l attenzione del formulatore di prodotti solari protettivi e' stata posta sulla protezione UVB in quanto questa fascia dello spettro ( nm) e' responsabile di un danno immediato ed evidente come l eritema. Al contrario, il danno biologico generato dalle lunghezze d onda piu' lunghe appartenenti all UVA ( nm) e' silente ma tende ad accumularsi nel tempo mostrando i suoi effetti a distanza di anni. L UVA e' in grado di penetrare nel derma, dove agisce causando il rilascio di radicali liberi, in particolare dell ossigeno singoletto, i quali poi a loro volta danneggiano il Dna nucleare e mitocondriale, le membrane, gli enzimi e le fibre proteiche strutturali delle cellule cutanee, portando a fotoelastosi e anche a possibili trasformazioni cancerose. L UVA e' inoltre il principale co-responsabile dei fenomeni di fotosensibilizzazione e fototossicita'.

69 Fotoprotezione solare Essendo la radiazione incidente composta per la maggior parte (circa il 95%) da UVA, si intuisce l importanza di proteggere efficacemente le zone di cute esposte da questa componente dello spettro. La radiazione UVA non e' schermata ne' dalla plastica ne' dal vetro, per cui si risulta fotoesposti anche negli ambienti chiusi, come ad esempio in ufficio o in auto, attraverso vetri e finestre. Sarebbe buona norma quindi adoperare protezioni moderate anche in citta'.

70 Fotoprotezione solare Negli ultimi anni i prodotti solari topici si sono ovviamente adeguati a queste nuove esigenze, proponendo formulazioni piu' complete che proteggano efficacemente anche nella banda UVA. In questo senso si sta muovendo anche la legislazione, che punta nel prossimo futuro a informazioni in etichetta che oltre a una categoria di SPF evidenzino un fattore legato non solo all intensita' della protezione, ma anche al rapporto tra la protezione UVB e UVA. Questo indice viene basato su un insieme di valutazioni sperimentali in vitro e in vivo combinate. Per ora, le ultime linee guida della European Cosmetic Toiletry and Perfumery Association (Colipa) hanno introdotto variazioni nella scala di classificazione dei prodotti solari: la volonta' e' quella di fare chiarezza sui numeri di SPF e di valorizzare maggiormente le protezioni elevate

71 Fotoprotezione solare Queste linee guida sono sempre basate sui valori di SPF, ma al posto delle definizioni generiche precedentemente in uso che racchiudevano un range di valori (protezione alta, media, bassa) individuano alcuni valori scalari ben definiti che devono essere utilizzati per inquadrare il posizionamento del prodotto. Viene abolita la vecchia dicitura sunblock, in favore della protezione ultra, che e' stabilita in 50+, poiche' 50 e' il piu' alto valore di SPF che puo' essere calcolato secondo le metodiche ufficiali approvate, prendendo in considerazione le esigenze massime di fotoprotezione che possono verificarsi per un fototipo II, alle latitudini europee

72 Fotoprotezione solare Nella scelta del prodotto protettivo occorre tuttavia ricordare che la quantita' applicata sulla pelle e' in media molto piu' bassa (anche il 50%) dei 2 mg/cm2 utilizzati in laboratorio per il calcolo dell SPF, per cui e' buona regola utilizzare sempre prodotti piu' protettivi rispetto a quanto necessario, o applicare il prodotto piu' volte sull area esposta.

73 Fotoprotezione solare Metodo in vivo per la determinazione dell'spf I test vengono eseguiti su volontari e l'spf viene valutato attraverso la MED (dose minima eritematosa), espressa come quantità di energia richiesta per provocare un rossore con confini chiaramente definiti, che si manifesta dalle 16 alle 24 ore dopo l'esposizione alla radiazione. Il rapporto tra la MED su cute protetta (l'applicazione del filtro deve avere una concentrazione di 2mg/cm2) e quella su cute non protetta indica il valore numerico del SPF: Per esempio, un filtro solare con SPF 2, indica che una persona può esporsi alla radiazione solare il doppio del tempo, rispetto l'assenza di protezione, prima che si verifichi l'insorgenza dell'eritema cutaneo; di fatto è un valore rapportato alla MED caratteristica di ciascun individuo.

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75 Fotoprotezione solare:schermi fisici e filtri chimici organici Schermi UV fisici di natura inorganica (biossido di titanio e ossido di zinco). Gli schermi fisici sono peraltro indispensabili nelle protezioni elevate per avere una copertura ottimale dello spettro, ma sono oggi disponibili pigmenti micronizzati e predispersi in matrici lipofile che rendono senz altro possibile la formulazione di prodotti a elevato scorrimento e che non causano l effetto bianco.

76 Fotoprotezione solare:schermi fisici e filtri chimici organici La protezione ottimale e' senz altro data dall associazione di schermi fisici, che riflettono le radiazioni e filtri chimici organici. Questi ultimi sono molecole contenenti anelli aromatici, in grado di assorbire le lunghezze d onda della banda UV in zone precise dello spettro. Miscelando opportunamente questi due tipi di molecole, si possono ottenere prodotti con protezione ad ampio spettro, piu' o meno intensa.

77 Fotoprotezione solare:schermi fisici e filtri chimici organici Un altro parametro molto importante per quanto riguarda le formulazioni e' la sostantivita', la capacita' cioe' del preparato di permanere sulla pelle e di non essere facilmente asportato dall acqua o dal sudore. Le formule con olio esterno sono ovviamente molto adatte a questo scopo, ma ottimi risultati possono essere raggiunti anche con piu' moderne e gradevoli formule olio in acqua impiegando siliconi e polimeri reticolanti.

78 Fotoprotezione solare:schermi fisici e filtri chimici organici La sostantivita' dei filtri solari e' massima nelle alte protezioni che contengono anche pigmenti inorganici. Questo fattore e' da tenere in considerazione dal punto di vista tossicologico anche per il fatto che, paradossalmente, tra le sostanze che inducono fotosensibilizzazioni e fotodermatiti da contatto, le piu' frequenti sono proprio alcuni filtri solari, come l acido para-ammino benzoico e i suo esteri o l ossibenzone, seguiti per importanza da alcuni ingredienti dei profumi.

79 Fotoprotezione solare:schermi fisici e filtri chimici organici Laddove il filtro non venga assorbito attraverso la cute, anche il rischio di fotoreazioni e' drasticamente ridotto. Gli effetti fototossici possono essere evitati sottoponendo sperimentalmente in via preliminare il prodotto a un test in vitro apposito regolamentato dalla CEE, il test 3T3 NRU. Il saggio di fototossicità in vitro 3T3 NRU è basato sul confronto della citotossicità di una sostanza chimica saggiata con e senza esposizione a una dose non citotossica di luce UVA/visibile.

80 Fotoprotezione solare:schermi fisici e filtri chimici organici Oggi molti prodotti recano in etichetta, oltre al valore di protezione come SPF calcolato nella banda UVB, anche il valore di protezione nei confronti dell UVA, calcolato con il metodo PPD (Persistent Pigment Darkening) o IPP (Immediate Persistent Pigmentation). Queste metodiche non sono ancora ufficiali, tuttavia, abbinate a test spettrofotometrici in vitro, permettono senz altro di verificare l efficienza di protezione del prodotto anche in questa zona dello spettro.

81 Fotoprotezione solare:schermi fisici e filtri chimici organici La protezione solare elevata: il prodotto topico ideale. Per ottenere il risultato ottimale di sicurezza d'impiego e di efficacia, il prodotto topico solare deve quindi essere formulato con precisi criteri. In particolare deve preoccuparsi di: 1) utilizzare filtri chimici fotostabili e in quantita' calibrata; 2) utilizzare filtri chimici e fisici in abbinamento per avere il massimo della protezione; 3) Informare correttamente il consumatore in etichetta circa il grado di protezione UVB e UVA;

82 Fotoprotezione solare:schermi fisici e filtri chimici organici 4) utilizzare eccipienti che limitino o rendano nullo l'assorbimento percutaneo dei filtri, trattenendoli nello strato esterno dell'epidermide, dove devono esercitare la loro funzione; 5) escludere tra gli eccipienti quelle sostanze, come profumi e alcuni conservanti, che sono note dalla letteratura avere effetti fototossici; 6) Contenere principi attivi antiossidanti in grado di combattere i ROS fotoindotti; 7) garantire una buona resistenza all'acqua e al sudore della formula; 8) essere facilmente applicabile in maniera omogenea sull'epidermide e avere un buon grado di piacevolezza cosmetica.

83 Fotoprotezione solare L ottimale: topico piu' sistemico. In aggiunta alla protezione topica, si conferma l utilita' della protezione sistemica con specifici integratori alimentari a base di antiossidanti. Per essere efficaci questi prodotti devono contenere una studiata miscela di principi attivi in grado di intervenire su piu' aspetti metabolici: vitamine, beta-carotene e altri carotenoidi, oligoelementi, inibitori dei radicali liberi, protettori dei lipidi di membrana e stimolatori delle difese immunitarie.

84 Fotoprotezione solare:schermi fisici e filtri chimici organici Miscele dosate efficacemente di queste sostanze si sono rivelate sperimentalmente in grado di innalzare la MED, e quindi la difesa biologica intrinseca, nei confronti dell irradiazione UV. Questo effetto e' risultato piu' marcato con i fototipi bassi, che sono quindi in grado di trarre il maggior beneficio da questa preparazione sistemica all esposizione solare. Gli integratori vanno assunti generalmente da uno a due mesi prima dell inizio dell esposizione, non presentano effetti collaterali e spesso sono formulati in modo da poter essere assunti anche da bambini, adolescenti, anziani e donne in gravidanza.

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86 PREVENZIONE DEL MELANOMA CUTANEO L esame autoispettivo è una delle norme di prevenzione secondaria raccomandate al paziente a rischio e a cui deve sottoporsi con una frequenza variabile dai 2 ai 4 mesi. E opportuno riuscire ad ispezionare il proprio corpo nelle zone esplorabili ma anche in quelle di piu difficile accesso. Tale pratica e necessaria allo scopo di rilevare qualsiasi cambiamento a livello delle lesioni pigmentate già presenti sul nostro corpo o per identificare l insorgenza di lesione sospette mai viste prima. Il melanoma infatti, come si evince da quanto sovra menzionato, è una neoplasia che può insorgere in qualsiasi sede corporea e non necessariamente su un nevo preesistente. Lo scopo principale dell autoesame non è naturalmente quello di diagnosticare da soli un melanoma, ma e quello di avvertire la comparsa di mutazioni su lesioni pigmentate presenti sul proprio corpo o la comparsa di nuove lesioni su cute apparentemente sana. In tali casi e raccomandato un controllo dermatologico tempestivo.

87 REGOLA DELL ABCDE A=Asimmetria Cambiamenti nella forma, che diventa irregolare e asimmetrica B=Bordi Cambiamento delle caratteristiche dei bordi che diventano irregolari e frastagliati C=Colore Cambiamenti di colore con acquisizione di differenti sfumature (marrone, nero o comparsa dei colori rosso, bianco, blu). D=Dimensioni L aumento del diametro e delle dimensioni del neo, sia in larghezza che in spessore, possono rappresentare segni di trasformazione E=Evoluzione o Elevazione Evoluzione: cambiamenti di colore, dimensioni, forma della lesione e comparsa di prurito e sanguinamento Elevazione: la lesione da piana diviene rilevata e palpabile (elevazione sul piano cutaneo)

88 Riteniamo comunque, che al di là di raccomandazioni di massima che si prestano comunque a discutibili considerazioni, sia necessario che il Medico di famiglia contempli nello screening oncologico dei propri pazienti una «Visita dermatologica per controllo nei», a iniziare dall età pediatrica. Le successive cadenze di controllo saranno stabilite dal Dermatologo in base alle valutazioni effettuate. Inoltre, ricordiamo che l uso del dermatoscopio non si considera ormai più indagine di II livello,ma ASSOLUTAMENTE INDEROGABILE nell ambito di una visita specialistica dermatologica

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90 ALCUNI AFORISMI Fin quando il medico ci proibisce qualcosa, tutto va bene. La situazione diventa seria quando improvvisamente ci permette tutto. (Robert Emil Lembke) Le due parole che uno desidera di più sentirsi dire Ti amo? Assolutamente no. E benigno. ((Woody Allen) Una mela al giorno toglie il medico di torno. Basta avere una buona mira. (Sir Winston Churchill) L arte della medicina consiste nel divertire il paziente mentre la natura cura la malattia. (Voltaire) Una gran parte di quello che i medici sanno, è insegnata loro dai malati. (Marcel Proust)

91 GRAZIE!