Il sistema di sorveglianza degli eventi avversi post-vaccinali

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1 Sorveglianza degli eventi avversi occorsi dopo vaccinazione in età 0-17 anni segnalati in Regione Emilia-Romagna anni XVIII Seminario Nazionale LA VALUTAZIONE DELL USO E DELLA SICUREZZA DEI FARMACI: ESPERIENZE IN ITALIA Il sistema di sorveglianza degli eventi avversi post-vaccinali La sorveglianza degli eventi avversi post-vaccinali -come di tutti i farmaci- è fondata su un sistema passivo su base spontanea definito dalla Legge Finalità: individuare potenziali segnali di allarme (lotti reattogeni, reazioni avverse inattese o rare) valutare il rapporto rischio/beneficio dei singoli vaccini e delle strategie vaccinali intraprese fornire informazioni/conoscenze (anche locali) agli operatori sanitari (numerosi vaccini introdotti) permettere un informazione più corretta ai cittadini 1

2 Reazioni avverse pediatriche in emilia-romagna Dal 2006 la RER ha chiesto al Servizio di Epidemiologia della Ausl di Modena in collaborazione con il Servizio Politica del Farmaco regionale di occuparsi di un rapporto annuale sulle reazione avverse ai vaccini in ambito pediatrico Si tratta di analisi descrittive sulle segnalazioni in cui non esiste uno studio di correlazione (causa-effetto) Aiuto alla comprensione degli eventi è data da casereport Maggior correlazione per eventi immediati (4 ore) Sorvegliare cosa da Saluter Vaccino 2 mesi 4 mesi Età (mesi ed anni compiuti) mesi mesi 5-6 anni anni anni polio x x x x difterite-tetano x x x x x epatite B x x x pertosse x x x x emofilo x x x pneumococco x x x meningococco C x x morbillo, parotite, rosolia papilloma virus (HPV) varicella x x x x 2

3 Reazioni avverse pediatriche in emilia-romagna L analisi è stata compiuta considerando le schede cartacee di sospetta reazione avversa alle vaccinazioni pediatriche pervenute al Servizio Politica del Farmaco regionale negli anni 2006 e 2007 Il dataset informatizzato AIFA è stato utilizzato per correzioni e confronti Periodo N dosi " " 219 Maschi 119 Femmine " " Media 40 mm Segnalazioni 422 (Tasso 4,1/ dosi ) Sesso Età Mediana 15 mm 4 sesso non riportato Range 2 mm - 17 aa Rilevanza/gravità 285 lievi (53,5%) Reazioni 527 Rilevanza 245 rilevanti (46,5%) Segnalazioni Gravi Sintomi rilevanti: un insieme di eventi giudicati tali dalla letteratura internazionale e dagli autori, perché importanti per la valutazione della reattogenicità vaccinale 43 ricoveri (10%) 3

4 Gravità-Rilevanza Criteri di gravità per tutti i farmaci e vaccini ospedalizzazione o prolungamento del ricovero invalidità permanente danni al feto decesso pericolo di vita Criteri rilevanza per i vaccini Criteri di rilevanza individuati dalla Regione emiliaromagna Criteri di rilevanza individuati dalla Regione veneto Criteri di severità individuati in uno studio sulle reazioni avverse nei primi 2 anni di vita dall ISS* (*titolo) Definizioni di caso sintomi rilevanti Reazioni rilevanti suddivise per tipologia in base alla necessità di attribuzione di una "definizione di caso" 1 Reazioni che non necessitano di una definizione di caso perché già esplicite dal punto di vista diagnostico (reazioni neurologiche, reazioni petecchiali, edemi articolari, ematomi, artriti, tumefazioni scrotali, zoster, diabete, vasculite, alterazioni degli indici della funzionalità epatica e zoppia) Reazioni che necessitano di una definizione di caso per la loro precisazione come HHE e pianto persistente Reazioni che necessitano dell'individuazione di un cut-off temporale o di altra natura per esser definite rilevanti Tali sono la febbre, le ipersensibilità, le reazioni locali gravi, le trombocitopenie, le cutanee di non chiara natura e le reazioni vagali Reazioni ritenute rilevanti che risultano interessanti come casi aneddotici ma di difficile interpretazione diagnostica come le manifestazioni cutanee di non chiara natura e quelle definite "altro rilevanti" che necessitano di definizioni di caso "soggettive" 4

5 Definizioni di caso sintomi rilevanti N Sintomi Definizione Origine a Febbre importante Temperatura 39,5 DL sul nuovo modello di segnalazione di reazione avversa a farmaci e vaccini (12/12/2003) b Ipersensibilità Sintomi correlabili a reazioni di ipersensibilità: sia immediate (insorte entro 4 ore) sia successive IOM (3), OMS (4), VAERS(5) + criterio soggettivo c HHE: Episodi di Ipotonia Iporesponsività Criteri di Inclusione: insorgenza entro le 48h, presenza di flaccidità o ipotonia, ridotta responsività o iporesponsività, pallore o cianosi, età<2aa e durata dell'episodio 1'-48h Definizione della PH (USA) (6) condivisa da OMS (4), VAERS (5) e Brighton Collaboration (rev.2007) (10) d Locali gravi e Trombocitopenie Plt<50.000/ml f Cutanee di non chiara natura Reazioni in sede di iniezione estese a tutto l arto o con aumento notevole del volume dell arto (es: volume raddoppiato). Con manifestazioni cutanee particolari: chiazze, papule, vescicole, croste, ascessi, flemmoni Manifestazioni cutanee inusuali non ben definibili che non rientrino nelle definizioni 2 e 4 Criterio soggettivo DL sul nuovo modello di segnalazione di reazione avversa a farmaci e vaccini (12/12/2003) Criterio soggettivo g Reazioni vasovagali rilevanti Casi definiti come tali o riconducibili ad una eziologia vaso-vagale occorsi in soggetti di età inferiore ai 2 anni Criterio soggettivo che non rientrino nella definizione N 3 o in soggetti di età superiore complicate da traumi h Pianto persistente Pianto continuo e persistente per più di 3 ore Brighton Collaboration (rev.2004) (18) i Altro-rilevanti Casi interessanti come casi anedottici di difficile interpretazione diagnostica ma non rientranti nella definizione di altro-aspecifici Criterio soggettivo Definizioni di caso sintomi lievi Sintomi Definizione Origine Locali lievi Reazioni in sede di iniezione che non rientrino tra le reazioni locali gravi Criterio soggettivo Attesi Sintomi non clinicamente gravi noti in letteratura per essere plausibimente correlati al vaccino e definiti tali in base a tipo di vaccino, tipo di sintomo, tempistiche di insorgenza come ad es. febbre < 39,5, sintomi in miniatura di morbillo, parotite, o rosolia Criterio soggettivo Altro-aspecifici Casi con eziologia verosimilmente estranea al vaccino oppure reazioni descritte in modo scarsamente preciso Criterio soggettivo 5

6 Trend N segnalazioni "% eventi rilevanti segnalati" ,3 66,7 0 Tasso 5x Tasso 3,4x Ausl Ausl Reaz.segnalate N.Dosi Tassi (X10.000) % Segn. Rilevanti Modena ,1 53,6 Bologna ,7 51,1 Ferrara ,6 17,5 Forlì ,0 24,5 Ravenna ,2 54,9 Reggio Emilia ,1 52,4 Parma ,3 60,9 Cesena ,2 47,4 Rimini ,5 92,3 Piacenza ,9 50,0 Imola ,9 25,0 Regione ,1 46,5 6

7 Ausl 5,00 4,00 3,00 2,00 1,00 0,00-1,00-2,00 Piacenza Parma Reggio Emilia Modena Bologna Imola Ferrara Ravenna Forlì Cesena Rimini Regione Segnalatori centro vacc pls ped hosp altro med hosp non def ped priv MMG 7

8 Sintomi Locali lievi Attesi Ipersensibilità sintomi cutanei/respiratori Febbre 39,5 Altro-ASPEC Locali gravi Neurologici HHE Pianto persistente Altro rilevanti Manif. cutanee di non chiara natura rilevanti Piastrinopenie-Petecchie(+-pltpenie) Reazioni vaso-vagali rilevanti Edemi articolari ed ematomi, artriti Sintomi gastro-enterici Cefalea Tumefazione scrotale Sintomi infezioni vie aeree Zoppia Alterazioni indici funz epatica o epatocorrelati Vasculite Strabismo Diabete Ipersensibilità ipotensione-collasso Zoster Sintomi rilevanti-tassox dosi Sintomi N Tasso N 2006 N LIIC LSIC Ipersensibilità sintomi cutanei/respiratori ,7 5,4 8,6 Febbre 39, ,1 4,9 8,0 Neurologici ,9 2,1 4,2 Locali gravi ,9 2,1 4,2 HHE* ,9 0,4 1,6 Pianto persistente ,9 0,4 1,6 Altro rilevanti ,9 0,4 1,5 Manif. cutanee di non chiara natura rilevanti ,8 0,4 1,6 Piastrinopenie-Petecchie(+-pltpenie) ,5 0,2 1,1 Edemi articolari ed ematomi, artriti ,4 0,1 0,9 Reazioni vaso-vagali rilevanti ,3 0,1 0,8 Tumefazione scrotale ,2 0,0 0,6 Zoster ,1 0,0 0,5 Diabete ,1 0,0 0,5 Vasculite ,1 0,0 0,5 Alterazioni indici funz epatica o epatocorrelati ,1 0,0 0,5 Zoppia ,1 0,0 0,5 Ipersensibilità ipotensione-collasso ,1 0,0 0,5 Totale ,0 21,6 27,7 8

9 Sintomi rilevanti e vaccini Vaccini-nome Vaccini tipo Neurologici Ipersensibilità Episodi vaso-vagali HHE Pianto Piastrinopeniepersistente Petecchie Diabete Edemi articolari, ematomi, artriti Vasculite Altro Febbre 39,5 Locali gravi Totale ANATOXAL DI TE BERNA dt DIF-TET-ALL dt DITANRIX adulti dt HAVRIX bambini EpA ped HEXAVAC Esa IMOVAX POLIO IPV INFANRIX DTPA DTPa INFANRIX HEXA Esa MMR II MPR PREVENAR PCV PRIORIX MPR VAXIGRIP Influ AGRIPPAL S1 Influ Menjugate MenC Meningitec MenC Morupar MPR Varivax Var Infanrix Penta DTPa,IPV,Ep B Hiberix Hib Boostrix dtpa Rorvax MPR Imovax Tetano TT Procomvax Hib,EpB Tetravac DTPa,IPV Tassi X dosi di reazione rilevante per vaccino Vaccini tipo Reazioni Dosi Tasso LIIC LSIC Esa ,6 3,8 5,5 PCV ,1 3,3 5,0 MPR ,3 2,6 4,1 MenC ,7 1,8 3,7 DTPa ,1 4,5 8,2 dt ,4 1,3 4,0 influ ,2 0,5 2,7 IPV ,3 0,4 3,4 EpA ped ,5 0,0 2,5 Hib ,8 0,3 13,0 Penta con EpB ,7 2,1 34,3 DTPa,IPV ,0 0,5 28,2 Hib,EpB ,1 0,8 42,7 Var ,9 0,8 41,3 TT ,8 0,7 36,5 dtpa ,9 5,9 302,7 9

10 Sintomi e vaccini-tassix dosi Vaccini tipo Dosi Febbri Tassi Ipersensibilità Tassi Neurologiche Tassi Locali gravi Tassi Esa , ,5 11 4,8 1 0,4 MPR , ,2 10 4,9 2 1,0 PCV , ,6 8 3,7 0 0,0 MenC ,0 11 9,1 2 1,7 1 0,8 DTPa , ,9 0 0, ,4 E apparso significativo l eccesso di reazioni locali gravi segnalate in seguito alla somministrazione di DTPa, (antidifterite con tetano e antipertosse acellulare) (p<0,001 e PRR=) evento già segnalato in letteratura Per quanto riguarda le nuove co-somministrazioni si sono evidenziati eccessi significativi (p<0,001 e PRR=) nella presentazione di febbre a 39 5 dopo vaccinazione associata di antipneumococco e vaccino esavalente rispetto alle vaccinazioni somministrate separatamente Neurologici (Tassox ) Sintomi N Tasso Convulsioni febbrili 15 1,5 Neurologici altro* 6 0,6 Convulsioni non febbrili 4 0,4 Meningiti-meningoenecefaliti-encefaliti 3 0,3 Strabismo 1 0,1 Neuropatie 1 0,1 Totale 30 2,9 *In questa categoria sono state riunite le descrizioni meno chiare con diagnosi incerte I casi di meningiti ed encefalopatie: in 2 casi è stata descritta dagli ospedalieri una eziologia estranea al vaccino, in un caso è risultato per i clinici difficile attribuire una causa Tra le convulsioni non febbrili un caso solo (dopo 12 hh da esa e PCV7) ha presentato soluzione con postumi non ulteriormente accertati (f-u, analisi correlazione causale?) Altro: 1 Cefalea, 1 Narcolessia, 4 episodi di irrigidimento (forme di tipo epilettico, altro?), Esiti benigni 10

11 Neurologici Neuropatia, case report: in una bambina di 15 mesi è stata segnalata la comparsa di neurite brachiale dopo 4 giorni dalla somministrazione di Infanrix Hexa (il numero della dose non è indicato), preceduta da edema del labbro superiore (comparso 24 ore dopo la vaccinazione) e rialzo termico non specificato, comparso 72 ore dopo la vaccinazione. Sappiamo che per la neurite brachiale - nell adulto - l evidenza è favorevole alla correlazione per l anti-diftotetanica (7) mentre per l antiepatite B esistono solo segnalazioni aneddotiche. In questo caso, l età e il quadro clinico complicato dall insorgenza di altri sintomi forse attribuibili a infezione intercorrente, impediscono una ipotesi attendibile di correlazione al vaccino Ipersensibilità tasso X Tempi di insorgenza N % entro 30 min tra i 30 min e le 4 hh 5 7 oltre le 4 ore Totale Ipersensibilità sintomi cutanei Angioedema Ipersensibilità sintomi respiratori Ipers. cutanea Ipersensibilità e resp ipotensionecollasso N=69 Tasso=6,7/ dosi E apparso statisticamente significativo l eccesso di reazioni da ipersensibilità immediata (insorte entro 4 ore) in seguito alla somministrazione di DTPa ed MPR (circa un terzo dei casi) (antimorbillo con parotite e rosolia) (PRR=2,1 e chi²=4,08) 11

12 Ipersensibilità immediata, DTPa-MPR Ipotesi: Diversa estrinsecazione delle reazioni di ipersensibilità per età, maggiormente frequenti reazioni di tipo gastroenterico nel 1 di vita e maggiori reazioni cutanee e respiratorie nei 5-6 anni IgE mediate? Sensibilizzazione a componenti vacciniche? Ipersensibilità-Shock anafilattico Caso del 2007: un bimbo di 6 anni, 5 minuti dopo la somministrazione di DTPa (Infanrix DTPa) ed MPR (MMRII) ha presentato pallore, dolore al petto tosse stizzosa e polso periferico poco palpabile. Il bimbo è stato subito trattato con Adrenalina e Bentelan I.M. e ricoverato in ospedale, dove il caso si è risolto. Gli studi attribuiscono prevalentemente reazioni anafilattiche correlate all uso di MPR in particolare dovute alla gelatina presente come stabilizzante nel vaccino (18) ma si sa che tale reazione è possibile con tutti i vaccini, uno studio del 2006 della PH Norvegese (19) riporta la frequenza di un caso ogni milione di dosi vaccinali, nonché la frequente risoluzione positiva di tali situazioni. Anche nella nostra analisi la frequenza è stata calcolata pari a 0,1 ogni dosi ossia 1 su di dosi 12

13 Ricoveri/accessi PS Non ricoverato PS Non spec. Ricoverato Visita pls Tp. servizi vaccinali Tp domiciliare Visita spec. Nessun intervento Visita MMG-GM Sintomi N Reazioni locali 15 Ipersensibilità sintomi cutanei e respiratori 15 Febbre superiore a 39,5 10 Convulsioni febbrili 8 Attesi 6 HHE 4 Piastrinopenie-Petecchie 4 Altro-ASPEC 4 Locali gravi 6 Neurologici altro 3 Altro rilevanti 3 Meningiti-meningoenecefaliti-encefaliti 3 Convulsioni non febbrili 3 Tumefazione scrotale 2 Episodi vaso-vagali 1 Ipersensibilità ipotensione-collasso 1 Sintomi gastro-enterici 1 Diabete 1 Manif. cutanee di non chiara natura rilevanti 1 Edemi articolari ed ematomi, artriti 1 Vasculite 1 Alterazioni indici funz epatica o epatocorrelati 1 Cefalea 1 Totale 95 Rilevanza/gravità Rilevanti Sintomi N Tasso N 2006 N Ipersensibilità sintomi cutanei/respiratori ,7 Febbre 39, ,1 Neurologici ,9 Locali gravi ,9 HHE* ,9 Pianto persistente ,9 Altro rilevanti ,9 Manif. cutanee di non chiara natura rilevanti ,8 Piastrinopenie-Petecchie(+-pltpenie) ,5 Edemi articolari ed ematomi, artriti ,4 Reazioni vaso-vagali rilevanti ,3 Tumefazione scrotale ,2 Zoster ,1 Diabete ,1 Vasculite ,1 Alterazioni indici funz epatica o epatocorrelati ,1 Zoppia ,1 Ipersensibilità ipotensione-collasso ,1 Ricoveri/accessi PS Sintomi N Reazioni locali 15 Ipersensibilità sintomi cutanei e respiratori 15 Febbre superiore a 39,5 10 Convulsioni febbrili 8 Attesi 6 HHE 4 Piastrinopenie-Petecchie 4 Altro-ASPEC 4 Locali gravi 6 Neurologici altro 3 Altro rilevanti 3 Meningiti-meningoenecefaliti-encefaliti 3 Convulsioni non febbrili 3 Tumefazione scrotale 2 Episodi vaso-vagali 1 Ipersensibilità ipotensione-collasso 1 Sintomi gastro-enterici 1 Diabete 1 Manif. cutanee di non chiara natura rilevanti 1 Edemi articolari ed ematomi, artriti 1 Vasculite 1 Alterazioni indici funz epatica o epatocorrelati 1 Cefalea 1 Totale 95 13

14 Esiti non definito 18% esiti permanenti 1% I casi con esiti permanenti non guarito 13% guarito 68% sono in tutto 4 2 casi fanno riferimento a cisti nella zona di inoculo un caso alla patologia diabetica un caso ad una forma neurologica di tipo epilettico Conclusioni L intervento vaccinale per il momento risulta sicuro (supporto importante dato da casereport) Necessità di confronto a livello nazionale sulle definizioni di caso Considerazioni interessanti possono scaturire anche da studi descrittivi post-marketing con basso dispendio di risorse Buon esempio di collaborazione con il servizio politica del farmaco regionale 14

15 Vi ringrazio per l attenzione! link /assistenza_territoriale/dipartimento_sanita_ pubblica/documentazione/lk_prevenzione/pa ge/lk_malattie_infettive/page/lk_documenti/ Eventi_avversi_ pdf 15