NEOLACTOFLORENE: UNA PROPOSTA PER L AREA GINECOLOGICA

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1 NEOLACTOFLORENE: UNA PROPOSTA PER L AREA GINECOLOGICA Il prodotto Neolactoflorene (fiale, bustine oro-solubili e capsule) è un integratore alimentare notificato presso il Ministero della Sanità, sviluppato in accordo alle Linee Guida Europee sui food supplements e il cui utilizzo è finalizzato ad integrare e ripristinare una giusta e bilanciata flora intestinale piogena, residente e commensale depauperata da eventi diarroici (a possibile eziologia infettiva, chemioterapica, tossinica o altro), dalla terapia antibiotica, dallo stress e dalle cattive abitudini alimentari. Tale reintegro, oltre ad avere evidenti ricadute positive sull equilibrio intestinale, è capace di influenzare positivamente il benessere dell area vaginale contrastando la colonizzazione di ceppi patogeni soprattutto se a provenienza endogena (intestinale/anale/perineale). La formula qualitativa Lattobacillus acidophylus, bulgaricus, sporogenes Bifido batterium bifidum S. thermophylus Beta-glucani da lisato di saccaromiceti Niacina Pantotenato Vitamine B1, B2, B6, B12 Consigli per l uso 1-2 dosi al giorno subito dopo i pasti principali.

2 Avvertenze Non superare la dose giornaliera consigliata. Tenere fuori dalla portata dei bambini al di sotto dei 3 anni. L uso del prodotto durante l allattamento non è consigliato, a meno di diverso parere del medico curante, in quanto non vi sono dati sufficienti riguardo l escrezione di metaboliti nel latte materno. L uso del prodotto durante la gravidanza deve essere totalmente sotto la supervisione del medico curante. Gli integratori alimentari non vanno intesi come sostituti di una dieta variata e di un corretto stile di vita. Conservare a T ambiente controllata (15-25 C) o in frigorifero (4-8 C). Evitare l esposizione a fonti di calore localizzate, ai raggi solari e il contatto con l acqua. Effetti collaterali Non noti. Controindicazioni L uso del prodotto è controindicato in soggetti allergici a qualcuno degli ingredienti del prodotto, nell allattamento al seno (a meno di diverso parere medico), in gravidanza, nei bambini sotto i 3 anni.

3 Impiego clinico, potenziale, per i probiotici Esiste una crescente evidenza scientifica a sostegno dell impiego dei probiotici nel prevenire, o trattare, alcune malattie, siano esse di ambito gastroenterologico, ginecologico, immunitario o dermatologico. Si stima che in un intestino di un soggetto sano ci siano circa 100 trilioni di batteri, che intervengono nei processi digestivi, nell assorbimento di nutrienti, e svolgono un importante ruolo a livello del sistema immunitario. Una deplezione di questi batteri intestinali, a causa di malattie, stress, dieta insufficiente, o uso di farmaci quali gli antibiotici, può comportare l insorgenza di numerosi disordini e malattie, dai più ai meno comuni. L applicazione più comune della terapia probiotica è ovviamente rappresentata dalla diarrea. Esistono però anche molti studi che dimostrano come i probiotici siano molto utili anche nei soggetti con malattia di Crohn e sindrome dell intestino irritabile. Più recentemente numerosi autori si sono pronunciati in merito ai potenziali vantaggi che una terapia probioica può esercitare in ambito vaginale. I probiotici infatti possono anche essere di aiuto nel ripristinare la microflora a livello vaginale e possono essere utili nel trattamento dei disturbi urogenitali femminili (vaginosi batteriche, vaginiti micotiche, infezioni conseguenti a disturbo vaginale su base atrofica, infezioni da protozoi, cistiti e infezioni del tratto urinario). Tali vantaggi possono giocarsi in sede vaginale non solo, ovviamente, pensando ad un applicazione locale dell elemento probiotico. Anche perseguendo un utilizzo orale, la terapia probiotica può avere infatti evidenti ricadute sul benessere delle vie vaginali sia riequilibrando le varie popolazioni intestinali a favore dei piogeni che limitando il passaggio intestino/vagina (ma anche quello più semplice perineo/vagina) certamente presente soprattutto in condizioni di elevato dismicrobismo intestinale. Fisiologica e patologia legata alla componente microbica piogena e patogena. La definizione di Ecosistema Vaginale ha trovato, dalla sua coniugazione alle più recenti acquisizioni, uno spazio tematico affascinante e ricco dove poter poggiare nuovi studi e ricerche di interesse ginecologico. Il fatto che il disturbo derivante da alterazione microbica vaginale sia uno dei più importanti fattori determinanti la necessità di visita ginecologica nei Paesi Occidentali, richiede una rinnovata attenzione alla prevenzione e al trattamento dell area vaginale.

4 Come è noto, nell ambiente vaginale, analogamente a quanto si verifica nel cavo orale e nell intestino, convivono in equilibrio tra loro e con l ospite un ampia gamma di microrganismi. E noto inoltre che l ecosistema vaginale possiede una efficiente difesa del suo equilibrio: lattobacilli in grado di favorire l acidità dell ambiente vaginale, competere direttamente coi patogeni, rilasciare batteriocine ad azione antibiotica. Alla fisiopatologia dell ecosistema vaginale partecipano però attivamente anche altre 2 componenti: 1. le cellule epiteliali e quelle ghiandolari che tappezzano la vagina e che secernono localmente; 2. l insieme di batteri che in maniera fisiologica ( complesso di Doderlein ) o patologica (Candide, E. coli, etc.) vengono ospitati nell ambito vaginale. Nell insieme, batteri lattici lattato-producenti, tessuti ricchi in glicogeno e muco-secernenti e microflora pio-patogena ospite determinano il grado di salute vaginale. Lattobacilli e lattato Storicamente fu A. Doderlein a descrivere per la prima volta la flora vaginale come costituita da bacilli Gram +, successivamente identificati con il suo nome, identificati pe ceppo a partire dagli anni 60 vennero poi catalogati nelle diverse specie (1) di cui i batteri lattici occupano un ruolo preminente. L equilibrio dell ecosistema vaginale, dove quindi i lattobacilli rappresentano il caposaldo principale, risulta un elemento essenziale in quanto costituisce il principale strumento di difesa contro le infezioni dell apparato genitale femminile. A questo proposito numerosi studi hanno dimostrato la complessità e la variabilità della flora vaginale nel corso del ciclo mestruale e nelle diverse fasi della vita della donna, principalmente a causa delle variazioni ormonali e fisiologiche (2-3). Per una donna sana, di età post-puberale e pre-menopausale, la flora vaginale è principalmente rappresentata da lattobacilli che compongono la flora di Doderlein, dove le specie dominanti sono costituite da L. acidophilus, L. fermentum, L. plantarum, L. brevis, L. jensenii, L. casei, L. cellobiosus, L. leichmanii, L. delbrueckii e L. salivarius (4-8). Ma non sono solo i lattici a determinate la positiva ecologia dell ambiente vaginale. Come detto in precedenza, il glicogeno è una risorsa importante: esso è presente nell epitelio vaginale e grazie all attivazione ormonale operata dagli estrogeni viene in maniera opportuna idrolizzato a glucosio libero e acido lattico. La sua presenza, è il conseguente destino metabolico che lo porta a trasformarsi in lattato, contribuisce all ottimizzazione dei valori di ph. Ovviamente la capacità di produrre lattato a partire dal glicogeno epiteliale è

5 sotto la spinta estrogenica e come tale varia nell arco del ciclo femminile e si abroga, esponendo la donna ia comuni ben noti disordini, durante la menopausa. Infatti, la flora di Doderlein, composta dai come detto in precedenza da lattobacilli, utilizza il glicogeno prima e il glucosio (prodotto dall idrolisi del glicogeno a livello dell epitelio o dai lattobacilli o da altri micro-organismi) poi, al fine di mantenere un ph vaginale basso, vicino al 4, attraverso la fermentazione in acidi organici costituiti prevalentemente dall acido lattico (9,10). Il glicogeno può quindi venire trasformato in acido lattico attraverso e all interno le cellule dell epitelio vaginale. L origine definitiva di tale lattato è ancora dibattuta. E alcuni autori ne sottolineano l origine epiteliale e altri l origine batterica. Uno studio recente ha dimostrato che più del 50% dell acido lattico reperito nell ambiente vaginale è della forma isomerica D: siccome le cellule umane sono in grado di sintetizzare solamente la forma isomerica L dell acido lattico, mentre i batteri possono produrre entrambe le forme D ed L, ne consegue che i batteri rappresentano forse la principale fonte di acido lattico nell ecosistema vaginale (11). I lattobacilli sono inoltre acido-tolleranti mentre la maggior parte dei patogeni vaginali sono sensibili al ph acido: ii ph è quindi un buon indicatore dell equilibrio della flora vaginale (9, 10, 12). L azione killer del perossido di idrogeno Non è però solamente il lattato di produzione batterica ad influenzare positivamente l ecosistema vaginale. Molti lattobacilli sono infatti anche produttori di perossido di idrogeno (H2O2) e giocano un ruolo essenziale nell equilibrio della flora vaginale: il 96% delle donne sane possiede lattobacilli produttori di H2O2 (specialmente L. crispatus e L. jensenii), mentre questi stessi lattobacilli vengono isolati solamente nel 3.5% delle donne affette da vaginosi batterica (6). La tossicità del perossido di idrogeno è dovuta ad un azione ossidativa della molecola medesima o dei suoi metaboliti (OH, O2). La conversione dell H2O2 nei composti citotossici può venire determinata dagli agenti riduttivi e dalle perossidasi presenti nel fluido vaginale: questi prodotti determinano la morte cellulare per azione sugli acidi nucleici, sulle proteine e sulle altre molecole biologiche (13). Il perossido di idrogeno prodotto in eccesso dai lattobacilli, viene escreto e può così inibire la crescita di altri batteri, specie le cellule non dotate del sistema catalasiperossidasi (6). L azione inibitrice dell H2O2 prodotta dai lattobacilli è particolarmente evidente in vitro su Gardnerella, E. coli e S. aureus.

6 Le batteriocine Le batteriocine invece sono sostanze di natura proteica ad attività antimicrobica, sintetizzate dai batteri, che hanno la caratteristica di agire mediante il legame con un recettore specifico della cellula, determinando una destabilizzazione della membrana citoplasmatica attraverso la formazione di pori e la conseguenza fuoriuscita del materiale citoplasmatico e morte cellulare. Numerose sono le sostanze peptidiche ad azione antimicrobica proprie dei lattobacilli: la lactolina, l acidolina, la lactocidina., la lattobacillina e l acidofillina del L. acidophilus; la lactobrevina del L. brevis, la bulgarichina del L. bulgaricus. Molte di quste batterio cine sono realmente antibiotiche. Alcuni autori hanno potuto isolare da un ceppo di L. casei spp rhamnosus una sostanza con un potente effetto inibitore su alcuni ceppi di Escherichia coli, dimostrando una riduzione del numero di colonie nelle urine fino al 97% (14). Un altro studio ha dimostrato l effetto di una batteriocina isolata da L. salivarius su E. fecalis dove la batteriocina stessa provocava la vescicolazione del protoplasma e la formazione di pori nella parete, con la fuoriuscita del materiale protoplasmatico (15). Certi lattobacilli produttori di perossido d idrogeno, sintetizzano una batteriocina che inibisce la catalasi dei gonococchi a ph acido, rinforzando così l attività perossidasica. Pertanto, questi lattobacilli, grazie alla combinazione del perossido d idrogeno, dell acidificazione dovuta all acido lattico e all attività inibitoria sulla catalasi, presentano un elevato potere anti-gonococco (16). Il danno da poliamine Il disturbo infettivo vaginale è ascrivile quasi totalmente alle vaginiti da Candida e alle vaginosi generalmente batteriche. Queste, siano essa sostenuta da Gardnerella vaginalis, da anaerobi o, in alcuni casi, da micoplasmi, sono notoriamente caratterizzate da secrezioni maleodoranti dovute alla sintesi di poliamine e trimetilamine (17,18). Queste poliamine (dette spermina, spermidina, putrescina e cadaverina) sono prodotti dalla decarbossilazione degli acidi amminici corrispondenti: l arginina, per esempio, viene trasformata in putrescina attraverso il sistema enzimatico costituito dall arginina decarbossilasi. Le poliamine sono all origine di diversi effetti negativi quali la rottura dell integrità della mucosa vaginale e l esfoliazione delle cellule dell epitelio vaginale (19). I lattobacilli, possedendo l enzima arginino deaminasi, inibiscono la crescita e la proliferazione dei batteri anaerobi patogeni associati alla vaginosi. Uno studio su donne

7 trattate con L. brevis avente una forte attività di arginino deaminasi, ha dimostrato un netto declino della concentrazione di poliamine vaginali e quindi un ristabilimento del corretto equilibrio dell ecosistema vaginale. Inoltre, l utilizzo di L-Arginina influenza la sintesi di ossido nitrico (mediatore dell immunità) e causa così la riduzione dell infiammazione (19). Adesività e fibronectina L adesione alla mucosa è un altro fattore essenziale a controllo della colonizzazione e dell equilibrio della flora dell ospite (20). Sono riconosciuti due tipi di meccanismi che risultano implicati nell adesione dei microrganismi: 1) un adesione specifica che coinvolge le strutture esterne dei batteri (adesine) e dell epitelio (i siti recettoriali); 2) un adesione non specifica basata su differenti interazioni fisico-chimiche (forze di Van Der Waals, forze elettrostatiche, ponti idrogeno, etc.). Anche altre molecole sono poi collegate al benessere vaginale in quanto mediatori di adesività. La fibronectina, molecola ad alto peso molecolare ( kda), lo è in questo senso. Può essere presente nella sua forma fibrillare nella matrice extracellulare che ricopre la superficie delle cellule e delle mucose o in forma solubile nel contesto dei fluidi fisiologici come per esempio nel fluido vaginale. La principale proprietà della fibronectina è di modulare le interazioni tra la matrice extracellulare e le cellule, attraverso la formazione di un complesso di adesione con le integrine cellulari. La fibronectina gioca così un ruolo nell adesione della flora batterica alle superfici mucose, formando una struttura di base per l adesione dei microrganismi. Essa pertanto favorisce l insediamento della flora endogena normale. I ceppi di lattobacillo isolati dalla vagina di donne sane hanno infatti mostrato la capacità di aderire in modo specifico alla fibronectina. Questa adesione è tanto maggiore quanto più basso è il ph, e risulta ottimale a valori di 4-4,5 (valore corrispondente alle condizioni vaginali fisiologiche (4). I biosurfactanti Inizialmente, i biosurfattanti sono stati definiti come delle molecole detergenti prodotte da alcuni microrganismi. Si tratta soprattutto di glicolipidi o di lipopeptidi (22). Diversi sono invece i ruoli attribuiti oggi ai biosurfattanti (23): stimolazione della crescita su substrati organici; partecipazione al fenomeno dell adesione e creazione di una barriera competitiva nei confronti dell adesione dei patogeni.

8 La prima descrizione dei biosurfattanti è stata fatta a proposito di Streptococcus mitis. Recentemente, la produzione di biosurfattanti da parte dei lattobacilli, e in particolare della surlactina, è stata descritta per L. acidophilus e L. fermentum (22). La surlactina dimostra un effetto inibitorio sull adesione di E. faecalis, E. coli, C. albicans e per la maggior parte dei germi responsabili delle infezioni urogenitali (23, 24). Il meccanismo della aggregazione Definibile anche come co-aggregazione, l aggregazione batterica è un interazione tra due microrganismi di ceppo o di specie differente. A livello dell ecosistema vaginale, la coaggregazione dei lattobacilli con i patogeni può impedire l accesso di questi ultimi ai recettori tessutali e la loro adesione all epitelio, determinando da ultimo un inibizione della colonizzazione dei ceppi patogeni (21, 25). Il processo di co-aggregazione è specifico per certi ceppi: è dimostrato ad esempio che L. acidophilus, L. gasseri e L. jensenii, isolati dall ambiente vaginale, co-aggregano con C. albicans, E. coli e G. vaginalis (26). L uso di Neolactoflorene in ginecologia Tutti gli aspetti e le proprietà caratterizzanti i lattobacilli, ma più in generale i probiotici, sopra enunciati, portano a sostenere la possibilità di un approccio di prevenzione e trattamento per la vaginosi e le vaginiti. O anche solo in conseguenza di un trattamento antibiotico. È infatti ampiamente dimostrato come la maggior parte dei trattamenti antimicrobici impiegati nelle affezioni vaginali presentino un impatto estremamente negativo sulla flora vaginale, complicando così la rigenerazione dei lattobacilli costituenti la flora batterica vaginale normale. Da questo punto di vista l uso di probiotici come Neolactoflorene, caratterizzato da una formula ricca in elementi probiotici, attivi a valenza immunitaria (beta-glucani) e vitamine, e formulato con una opportuna tecnica galenica tale da rendere utili e disponibili i principi attivi, è in grado di incidere positivamente sulla microbiologia dell ambiente vulvo-vaginale, è determina teoricamente il potenziamento del sistema immunitario vaginale. Appare infatti evidente che l arrivo in area intestinale di elementi probiotici agisca direttamente sul dismicrobismo intestinale fonte di malattia vaginale e indirettamente tramite il rilascio di bioprodotti del metabolismo lattobacillare che sono in grado di antagonizzare i patogeni a livello anche urinario e vaginale. I biosurfattanti inibiscono infatti l adesione batterica. Gli acidi, le bacteriocine e il perossido di idrogeno inibiscono la

9 crescita dei patogeni. L aggregazione batterica, giocata a livello molecolare, blocca il diffondersi dei patogeni. Dalla pubertà alla menopausa, però, l ecosistema non è statico. Subisce, anzi, continue modificazioni legate sia alle naturali variazioni ormonali che l organismo subisce, sia a fattori esterni che ne influenzano l equilibrio (uso di contraccettivi orali o di antibiotici, igiene intima, abitudini sessuali). In particolare, i rapporti qualitativi e quantitativi tra microrganismi residenti variano in funzione dell età e soprattutto dell attività ormonale della donna. Nelle neonate da esempio, la transitoria presenza dei lattobacilli, con conseguenti bassi valori di ph, è determinata dalla presenza di estrina di origine materna, cui segue il deposito di glicogeno nella mucosa vaginale. Nell età prepuberale, i bassi livelli di estrogeni favoriscono l instaurarsi di un ambiente povero di glicogeno, scarso di microrganismi residenti e con un ph che si avvicina alla neutralità. La menopausa è caratterizzata infine da una situazione ormonale e da un ecosistema vaginale sovrapponibili a quelli dell età prepuberale. Nell ecosistema vaginale, la drastica riduzione dell attività antagonista dei lattobacilli nei confronti dei germi patogeni determina un ovvia un alterazione dell equilibrio, che favorisce l intervento di tipo opportunistico da parte di microrganismi anche di derivazione gastroenterologica. Potranno cioè instaurarsi patologie vulvo-vaginali, quali la vaginosi batterica e la vaginite, la cui insorgenza non è dovuta all infezione con germi patogeni, ma ad una super colonizzazione di alcune specie batteriche endogene provenienti dal serbatoio intestinale. Il mantenimento della omeostasi vaginale è quindi di fondamentale importanza per la prevenzione di tutte le patologie vulvo-vaginali è può essere raggiunto controllando l omeostasi del bacino microbico enterico.

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