Test per la diagnosi di iperadrenocorticismo nel cane

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1 Test per la diagnosi di nel cane Dott.ssa Ilaria Di Candia, DVM Lo studio della funzionalità surrenalica si rende necessario ogniqualvolta il clinico si trovi di fronte ad un paziente con sintomatologia compatibile con iperfunzionalità surrenalica supportata da un'accurata raccolta anamnestica, esame obiettivo generale ed esami collaterali (esame emocromocitometrico, profilo biochimico, esame urine, esame ecografico). Valutazione del rapporto tra cortisolo urinario/ creatinina urinaria Questo è il test di più facile attuazione, che reca meno stress al paziente. Ha un'elevata sensibilità ed una bassa specificità (quindi i risultati nella norma escludono quasi sicuramente la possibilità di ). Metodica Le urine vengono raccolte al mattino dal proprietario e quindi, se non prontamente inviate al laboratorio, refrigerate. Idealmente il test andrebbe effettuato al mattino su tre campioni distinti di urina prelevati per tre giorni consecutivi, per escludere la sindrome di Cushing è spesso sufficiente una sola determinazione. Risultato del test: Cortisolo ur/creatinina ur nella norma: altamente improbabile Cortisolo ur/ Creatinina ur aumentato: patologia stressante non surrenalica o. Test di stimolazione con ACTH È la metodica più diffusa, identifica più del 50% dei casi di primario (surrenalico) e circa l'85% di quelli secondari (ipofisari), anche se non differenzia le due forme. Le informazioni ottenute con questo test sono inoltre utili nel monitoraggio terapeutico effettuato con trilostano o mitotano. Metodica del test Prelievo di almeno 2ml di sangue (T0) per la determinazione del cortisolo basale che viene effettuata su siero o plasma in litio-eparina. Somministrazione endovenosa (preferibile) o intramuscolare (dolorosa) di ACTH sintetico (nel nostro Paese si è soliti utilizzare il Tetracoseide, Synacthen ) alla dose di 250μg nei cani di peso superiore a 5kg, mentre nei cani fino a 5 kg si utilizza il dosaggio di 125μg. La seconda determinazione del cortisolo (T1) si effettua ad una distanza di minuti se la stimolazione è stata effettuata per via endovenosa, mentre se il farmaco è stato iniettato per via intramuscolare il prelievo ematico deve essere eseguito in un tempo compreso tra 1-2 ore dalla stimolazione. Il siero o il plasma andrebbero separati dalla parte corpuscolata prima dell'invio in laboratorio. Valutazione dei risultati Nei cani sani la concentrazione del cortisolo basale (T0) va tra 0,7 6,0 mg/dl (Mooney-Peterson, 2004). Nei cani sani la concentrazione del cortisolo dopo stimolazione (T1) è compresa tra 7,2-16,3mg/dl.

2 Nei cani con sintomatologia compatibile e senza segni clinici riferibili a patologie da stress non surrenaliche, come diabete mellito e piometra, per esempio, si può confermare la diagnosi di quando il valore post-acth (T1) del cortisolo è >22,0 mg/dl. Valori compresi tra 16,3-22,00 suggeriscono un danno alla corticale del surrene ma non forniscono indicazioni specifiche circa la causa, cioè se è presente o stress. Se la determinazione della concentrazione del cortisolo post-acth rientra nella normalità, ma vi sono segni compatibili con la sindrome di Cushing, si deve procedere con ulteriori accertamenti diagnostici. Si rende sospetta la presenza di una forma iatrogena nel caso in cui il valore del cortisolo post- ACTH, in pazienti con sintomatologia riferibile a, è <1,5 mg/dl. Vantaggi Semplicità Rapidità Specificità Fornisce linee guida per il monitoraggio della terapia con trilostano o mitotano Svantaggi Non differenzia tra forme primarie e secondarie Possibili falsi negativi Se è presente uno stress cronico dovuto a patologie non surrenaliche, si possono ottenere falsi positivi Meno sensibile rispetto al test di soppressione con desametasone a basse dosi. Test di soppressione con desametasone a basse dosi Metodologia Prelievo, al mattino, di almeno 2ml di sangue per la determinazione del cortisolo basale (T0). Somministrare per via endovenosa una dose pari a 0,01-0,015 mg/kg di desametasone. Prelievo di ulteriori due campioni di sangue a distanza rispettivamente di 3-4 ore (T1) e 8 ore (T2) dalla somministrazione di desametasone. Il siero o plasma, dovrebbero sempre essere separati prima del trasporto al laboratorio. Il prelievo basale e quello a 8 ore sono i più importanti per l'interpretazione del test; i prelievi a tempo zero e a 4 ore possono essere molto utili nella differenziazzione tra forma primaria e secondaria. Risultati del test nei cani normali [cortisolo] 3-4 ore (T1) diminuto del 50% rispetto al basale (T0) [cortisolo] 8 ore (T2) inferiore a 1,5 mg/dl La diagnosi è confermata se, in soggetti con segni compatibili, la determinazione della concentrazione del cortisolo eseguita a 8 ore dalla somministrazione del desamentasone è > 1,5 mg/dl. Esito in caso di forma pituitaria [cortisolo] 3-4 ore (T1) 1,5 mg/dl [cortisolo] 8 ore (T2) > 1,5 mg/dl La mancata soppressione dei livelli di cortisolo a 3-4 ed a 8 ore dalla somministrazione del desametasone è indicativa di ma non stabilisce l'origine della patologia.

3 Vantaggi Maggior sensibilità rispetto al test di stimolazione con ACTH per la diagnosi di Può permettere di confermare la diagnosi di pituitario. Svantaggi Meno specifico del test di stimolazione con ACTH, è quindi più probabile che fornisca falsi positivi soprattutto se usato in pazienti sottoposti a stress o patologie croniche Tempi di esecuzione lunghi Non fornisce informazioni pre-trattamento. Test di soppressione con desametasone ad alte dosi La metodologia ricalca appieno quella del suddescritto test di soppressione a basse dosi, eccetto che per il dosaggio del desametasone che viene somministrato IV a 0,1 mg/kg (alcuni Autori Mooney- Peterson indicano un dosaggio di 1,0 mg/kg IV) Non può essere utilizzato per discriminare cani sani e cani affetti da ipercortisolismo. Può essere utilizzato dopo esito positivo con il test di stimolazione con ACTH per discriminare tra forma primaria e secondaria. Il risultato è compatibile con una forma pituitaria se la [cortisolo]è inibita a 3-4 ore (T1) ed a 8 ore (T2); ma se non si verifica, non si può escludere l'. In tutti i casi di surrenalico e nel 20-30% dei casi di forma pituitari, non c'è soppressione della produzione del cortisolo che quindi rimane in concentrazioni >1,5 mg/dl. Possibili interferenze nei risultati dei test I principali fattori responsabili di inaccuratezza nella determinazione del valore del cortisolo ematico risiedono principalmente nell'aspetto del siero; in particolare la lipemia ( concentrazione di trigliceridi >3000 mg/dl) e l'intensa emolizzazione del siero rendono il campione inadeguato per il test. Alcuni farmaci, in particolare i corticosteroidi quali prednisone, prednisolone e idrocortisone crossreagiscono con gli anticorpi utilizzati nella valutazione della concentrazione del cortisolo, determinandone quindi un falso aumento. D'altra parte, altri corticosteroidi, in primis il desametasone, non esitano in una cross-reazione, ma inibiscono il rilascio di ACTH da parte dell'ipofisi e possono perciò causare una diminuzione della concentrazione di cortisolo ematico. Si raccomanda quindi di non somministrare mai, nelle 24 ore precedenti l'esecuzione di un test sulla funzionalità surrenalica, farmaci corticosterodei.

4 Tabelle riassuntive Rapporto cortisolo:creatinina urinario Cortisolo ur/ Creatinina ur Normale Aumentato Aumentato patologie da stress Stimolazione con ACTH patologie non surrenaliche o con Iperadrenocorticismo Cortisolo basale (T0) 0,7-6,0 mg/dl Normale o aumentato Normale o aumentato Cortisolo post-acth (T1) 7,2-16,0 mg/dl > 22,0 mg/dl 16,0-22,0 mg/dl Test di soppressione con desametasone a basse dosi (surrenalico o pituitario) Iperadrenocorticismo ipofisario patologie non surrenaliche Cortisolo basale (T0) 0,7-6,0 mg/dl Normale o aumentato Normale o aumentato Normale o aumentato Cortisolo a 3-4 ore (T1) <1,5 mg/dl (il valore del cortisolo deve essere inferiore al 50% del basale) > 1,5 mg/dl, non si verifica soppressione 1,5 mg/dl 1,5 mg/dl Cortisolo a 8 ore (T2) <1,5 mg/dl > 1,5 mg/dl > 1,5 mg/dl Possibile > 1,5 mg/dl Test di soppressione con desametasone ad alte dosi Da utilizzare dopo aver eseguito il test con ACTH con esito positivo per discriminare tra una forma pituitaria ed una surrenalica. primario (raramente nella forma secondaria) ipofisario Cortisolo basale (T0) 0,7-6,0 mg/dl Normale o aumentato Normale o aumentato Cortisolo a 3-4 ore (T1) < 1,5 mg/dl > 1,5 mg/dl < 1,5 mg/dl Cortisolo a 8 ore (T2) < 1,5 mg/dl > 1,5 mg/dl < 1,5 mg/dl

5 Bibliografia Ettinger Feldman Textbook of Veterinary internal medicine Elsevier Saunders, 2010 Feldman EC Comparison of ACTH response and dexamethasone suppression as screening tests in dogs with hyperadrenocorticism J Am Vet Med Assoc 182: Feldman EC Evaluation of a combinade dexamethasone suppression/acth stimulation test in dogs with hyperadrenocorticism J Am Vet Med Assoc 187: Feldman EC Nelson RW Feldman MS Use of low and high-dose dexamethasone tests for distinguishing pituitary-dependent from adrenal tumor hyperadrenocorticism in dogs, J Am Vet Med Assoc 209: Kaplan AJ, Peterson ME, Kemppainen RJ. Effects of disease on the results of diagnostic test for use in detecting hyperadrenocortism in dogs J Am Vet Med Assoc 207: Mooney - Peterson, BSAVA manual of Canine and Feline Endocrinology, 2004 BSAVA Nelson Couto Medicna interna del Cane e del Gatto, 2011, Elsevier Rijnberk Kooistra, Clinical Endocrinology of Dogs and Cats, 2010 Schlütersche Stockham Scott, Fundamentals of Veterinary Clinical Pathology, 2008 Blackwell Publishing Villiers-Blackwood, Gli esami di laboratorio,2005 UTET