Il Fingolimod modula i recettori della sfingosina-1-fosfato (S1P) e ha forti caratteristiche

Transcript

1 Fingolimod Il Fingolimod modula i recettori della sfingosina-1-fosfato (S1P) e ha forti caratteristiche immunomodulanti. Il lisofosfolipide S1P svolge un ruolo cruciale in molti processi cellulari, inoltre S1P1, S1P2 e S1P3 abbondano in diversi tipi di tessuto. S1P4 si trova sulle cellule emopoietiche e linfoidi, mentre S1P5 è principalmente espresso nel SNC. Fingolimod viene fosforilato immediatamente dopo somministrazione orale e fosforilato interagisce con tutti i sottotipi di recettori S1P ad eccezione del S1P2. Come la forma fosforilata del fingolimod eserciti i suoi effetti specifici nella sclerosi multipla non è stato pienamente chiarito. Tuttavia, l internalizzazione del recettore S1P1dei linfociti sembra sia la fase cruciale, in quanto questo processo non riduce l uscita ma inibisce l'attivazione sia dei linfociti T che delle cellule B dai linfonodi. Inoltre il Fingolimod riduce il numero di cellule T circolanti di memoria, incluso l interleuchina-17 prodotte dalle cellule T (cellule Th17) di oltre 90%. Vale la pena segnalare che le cellule Th17 si pensa possano essere mediatori essenziali del processo di infiammazione nella MS e che i livelli di interleuchina 17 potrebbero essere elevati negli individui che non rispondono alla terapia con interferone beta. Inoltre un altra caratteristica importante del fingolimod è la lipofilia, pertanto il farmaco entra facilmente nel SNC, ove esistono diversi sottotipi di recettori S1P sui differenti tipi di cellule, favorendo l ipotesi di un suo possibile effetto neuro-protettivo o riparativo. Anche se molto attivo nel migliorare l encefalite autoimmune, il fingolimod è inefficace nei topi geneticamente modificati privi dei recettori S1P1 (presenti sugli astrociti), suggerendo che i benefici nella SM potrebbero essere mediati da un effetto del farmaco sugli astrociti. Dati provenienti da studi clinici hanno indicato il fingolimod come trattamento altamente efficace per le forme RR-SM; un esempio di ciò è dato da uno studio randomizzato di fase 2 della durata di 6 mesi costituito da 281 partecipanti con SM recidivante attiva (255 hanno completato lo studio) ai quali è stata data una singola dose di placebo o fingolimod alla posologia di 1,25 mg/die o di 5,0 mg/die. I risultati di tale studio hanno permesso di evidenziare come il numero di lesioni che assumevano contrasto al potenziamento con gadolinio (GDE) alla Risonanza Magnetica erano ridotti nei pazienti che assumevano fingolimod

2 rispetto al placebo (1,25 mg,p <0,001; 5,0 mg, p = 0,006). La riduzione relativa di ARR era del 53% nel gruppo ad alto dosaggio e del 55% nel gruppo a basso dosaggio dei pazienti che assumevano fingolimod. I risultati di due studi di fase 3 in pazienti con SM (LIBERTÀ 14, un placebocontrollato di 24 mesi di prova e TRANSFORMS, 12 mesi di prova in comparazione con l interferone beta-1a) ha mostrato un profilo accettabile di efficacia e di sicurezza. La FDA ha approvato il fingolimod come trattamento di prima linea per l RR-SM, mentre l EMA ha limitato il suo utilizzo per il trattamento di seconda linea o di malattia attiva pazienti con SM recidivante hanno partecipato allo studio LIBERTÀ 14 e 1033 hanno completato il follow-up. Rispetto al placebo, ARR (l'endpoint primario) è stata ridotta del 60% nel gruppo fingolimod 1,25 mg (P <0,001) e del 54% nel gruppo 0,5 mg (p <0,001). Più di 24 mesi, il fingolimod ha significativamente rinviato il tempo della prima ricaduta ed ha portato in una proporzione maggiore dei restanti pazienti liberi da recidive rispetto al gruppo placebo. Fingolimod ha anche significativamente ridotto la probabilità cumulativa di progressione a 3 mesi confermata secondo la Expanded Disability Status Scale (EDSS; hazard ratio 0,68 vs placebo nel settore alta dose fingolimod gruppo e 0,70 nel gruppo a basso dosaggio di fingolimod). Inoltre la superiorità di entrambe le dosi di fingolimod rispetto al placebo è stata confermata in tutti gli endpoint secondari correlati alla Risonanza Magnetica. Non c'erano differenze nel numero di pazienti di eventi avversi nei differenti gruppi di studio. Tuttavia gli eventi avversi che portavano all interruzione del farmaco in studio erano più comuni con la dose più alta di fingolimod rispetto alla dose più bassa o al placebo. Gli eventi avversi legati al fingolimod includevano bradicardia e blocco della conduzione atrioventricolare durante l'inizio della terapia, edema maculare, elevati livelli degli enzimi epatici, linfocitopenia e ipertensione. In totale 1292 pazienti affetti da RR-SM attiva sono stati arruolati nello studio di fase 3 denominato TRANSFORMS; in cui i partecipanti sono stati randomizzati in doppio cieco per fingolimod alla posologia di 1,25 mg/die o 0,5 mg/die o interferone beta-1a una volta alla settimana (per via intramuscolare). L ARR (considerato come la misura di outcome primario) è stato 0,33 nel gruppo che assumeva Interonferone beta-1a; 0,20 nel gruppo ad alto

3 dosaggio fingolimod e 0,16 nel gruppo a basso dosaggio fingolimod (entrambi p <0.001 rispetto a interferone beta-1a). Misure secondarie di outcome, prese in considerazione attraverso uno studio di risonanza magnetica, sono state sia il numero di lesioni che assumevano contrasto, che le lesioni nuove o più grandi in T2 assieme al volume totale del cervello, tutti questi indicatori erano a favore del fingolimod. Nessuna differenza nel numero di eventi avversi sono stati osservati tra i differenti gruppi di studio. Tuttavia gli eventi avversi gravi compresi quelli che portavano alla interruzione del trattamento, ricorrevano più frequentemente nel gruppo che assumeva il fingolimod ad alto dosaggio. Due pazienti sono deceduti durante il trattamento con alte dosi di fingolimod: un paziente per una encefalite da varicella zoster e l altro paziente per un encefalite da herpes simplex. I risultati derivati dalla proroga di un 1 anno dello studio TRANSFORMS hanno riportato nei 882 partecipanti, che hanno completato i 24 mesi di follow-up, riduzioni persistenti di ARR nei pazienti trattati continuamente con fingolimod, mentre in coloro che sono stati inizialmente trattati con interferone beta-1a l'arr risultava significativamente più basso dopo il passaggio a fingolimod rispetto ai dati del primo anno dello studio. Il fingolimod si è dimostrato un promettente trattamento per i pazienti con sclerosi multipla recidivante avendo effetti reversibili sui linfociti circolanti poiché la conta cellulare ritorna alla normalità entro 4-6 settimane dopo l'interruzione del trattamento. Anche se il fingolimod risulta molto migliore rispetto ai trattamenti di prima linea, specifici problemi di sicurezza sono stati identificati come ad esempio il rischio di diffusione del virus herpetico, l edema maculare, conseguenze a lungo termine della pressione arteriosa elevata e il rischio di cancerogenesi. Questi potenziali rischi devono essere attentamente valutati soprattutto quelli a lungo termine, per tale motivo altri studi sono tuttora in atto e i risultati in merito a ciò sono attesi per i primi mesi del Cladribina La cladribina è un analogo nucleosidico delle purine (2-cloro-2'-deossiadenosina) sintetico che entra nelle cellule tramite i trasportatori nucleosidici delle purine ed è fosforilata dalla

4 deossicitidina chinasi. I linfociti hanno alte concentrazioni di questi enzimi e bassi livelli di 5' nucleotidasi, portando ad un accumulo preferenziale nei linfociti. L accumulo del nucleotide cladribina disturba la sintesi del DNA e meccanismi di riparazione con conseguente deplezione dei linfociti e linfopenia. Il farmaco svolge la sua azione principalmente sulle cellule T CD4+, CD8 + e sulle cellule B. Inoltre, poiché la cladribina riesce a penetrare a livello del sistema nervoso centrale, interagisce sia con il sistema circolatorio periferico sia con il sistema circolatorio del sistema nervoso centrale. La sua efficacia terapeutica e il suo profilo di sicurezza è stato valutato in varie patologie autoimmuni basti pensare che la formulazione parenterale della cladribina viene attualmente utilizzata come trattamento di prima linea per la leucemia a cellule capellute. Nel 1990, uno studio condotto nei pazienti affetti da SM progressiva l utilizzo della cladribina ha dimostrato una riduzione significativa della scala di progressione della disabilità EDSS e una riduzione del numero di lesioni che assumevano contrasto alla Risonanza Magnetica. La formulazione parenterale della cladribina è stata ulteriormente valutata e in generale i risultati di questi studi hanno mostrato un effetto significativo sull attività della malattia in risonanza magnetica, a prescindere dalla via di somministrazione o dal regime di somministrazione. Lo studio CLARITY è stato il primo studio randomizzato e controllato completato di fase 3 di un farmaco orale per il trattamento della SM di tipo RR ed ha incluso 1326 pazienti. La cladribina sommistrata a due dosaggi diversi (3,5 mg/kg e 5,35 mg/kg) sempre paragonata al placebo ha determinato una riduzione significativa dell ARR rispetto al gruppo placebo (p <0,001 sia per le bassi dosi che per le alte dosi vs placebo gruppo). Inoltre, entrambe le dosi di cladribina determinavano una probabilità significativamente inferiore di progressione EDSS, tale dato veniva confermato anche a distanza di 3 mesi. Inoltre l uso della cladribina riduceva in modo significativo il numero di lesioni attive cerebrali MRI (p <0,001). Gli eventi avversi associati alla cladribina includevano: linfocitopenia (21,6% nel gruppo con posologia 3,5 mg e 31,5% nel gruppo a posologia 5,25 mg vs 1,8% nel gruppo placebo) e l infezione da herpes zoster (8 pazienti nel gruppo a posologia 3,5 mg e 12 pazienti nel gruppo a posologia 5,25 mg vs nessuno nel gruppo placebo). Infezioni gravi sono state osservate nel 1,6% dei pazienti

5 gruppo placebo, 2,3% nel gruppo di pazienti che assumevano la cladribina a posologia 3,5 mg/kg gruppo e 2,9% nel gruppo di pazienti con cladribina posologia 5,25 mg/kg. Il rischio di neoplasie si assestava a 6 pazienti (1,4%) nel gruppo che assumeva la cladribina a 3,5 mg/kg e 4 (<1%) nel gruppo che assumeva la cladribina a posologia 5,25 mg/kg, e nessuno nei pazienti del gruppo placebo. Il tipo di neoplasie occorse includevano: leiomiomi del collo dell'utero (n= 5), carcinoma in situ (n= 1), melanoma (n = 1), carcinoma ovarico (n = 1), cancro del pancreas (n = 1) e mielodisplasia (n = 1). Analisi post-hoc per sottogruppi dei dati dello studio CLARITY hanno dimostrato come la cladribina risulti più efficace nei pazienti con elevata attività RRMS e in coloro che non rispondono bene al trattamento con il trattamento di prima linea iniettabile DMT. La cladribina orale è stata valutata in tre studi multicentrici di fase 2b e la fase 3 studi clinici randomizzati controllati in pazienti con forme recidivanti di SM: the CLARITY studio di estensione (NCT ), ONWARD (in aggiunta alla terapia interferone beta; NCT ) e ORACLE- MS (Pazienti con sindrome clinicamente isolata;nct ). Sebbene i risultati degli studi con cladribina per uso orale abbiano dimostrato una notevole efficacia, il farmaco deve ancora ottenere l'approvazione di regolamentazione sia negli Stati Uniti (FDA) che in Europa (EMA) tuttavia le sperimentazioni cliniche che sono in corso continueranno. Teriflunomide La Teriflunomide è il metabolita attivo del leflunomide, il cui uso è approvato nei pazienti con artrite reumatoide ed esplica la sua funzione riducendo l'attività dell enzima mitocondriale diidrorotato deidrogenasi, che svolge un ruolo fondamentale nella sintesi delle pirimidine (a loro volta indispensabili per la proliferazione dei linfociti T). Tuttavia, perché il farmaco induce solo una lieve linfocitopenia, questi processi possono spiegare solo in parte la sua efficacia. I risultati dello studio randomizzato di fase 2 denominato TEMSO della durata di 2 anni, condotto in1088 pazienti con SM recidivante-remittente, ha evidenziato nei 3 gruppi di partecipanti in cui veniva assegnata casualmente la terapia con placebo o teriflunomide a due differenti posologie (7 mg o 14 mg) una

6 riduzione delle lesioni attive cerebrali visibili in risonanza magnetica nei soggetti trattati rispetto al placebo. Infatti entrambi i gruppi che assumevano la teriflunomide presentavano una riduzione significativa dell ARR del 31,2% per la dose più bassa (p = 0,0002) e il 31,5% per la dose più alta (p=0,0005) rispetto al placebo. La superiorità del farmaco rispetto al placebo è stato confermato dai dati di risonanza magnetica a favore della dose di 14 mg. Infatti, rispetto ai pazienti del gruppo placebo, la riduzione della formazione di nuove lesioni è stata del 39% nel gruppo che assumeva la teriflunomide (7 mg ) e del 67% nel gruppo di pazienti che assumeva la teriflunomide 14 mg. Inoltre, entrambe le dosi di teriflunomide erano molto ben tollerate mostrando profili di sicurezza coerenti con i precedenti studi. Diarrea, nausea, rialzo degli enzimi epatici sono stati gli eventi avversi associati all uso della teriflunomide. Diversi studi sulla teriflunomide sono tuttora in corso: TENERE (NCT ) è uno studio randomizzato controllato attivo che confronta la teriflunomide sia al dosaggio di 7 mg/die che 14 mg/die rispetto all interferone beta-1 (Iniezione sottocutanea) in circa 300 pazienti affetti da RRMS; TOWER (NCT ) è un trial randomizzato controllato per il confronto della teriflunomide 7 mg/die e 14 mg/die versus placebo in circa 1100 pazienti affetti da RRMS; TOPIC (NCT ) invece metterà a confronto l'effetto della teriflunomide 7 mg/die e 14 mg/die versus il placebo nella prevenzione della conversione in SM clinicamente definita nei pazienti con sindrome clinicamente isolata. Saranno molte le informazioni aggiuntive che da tali studi emergeranno circa l'uso della teriflunomide nei pazienti affetti da RRMS ma i dati potranno essere presi in considerazione soltanto quando saranno peerreviewed. Un importante problema circa l'uso della teriflunomide nella pratica clinica sarà in relazione al profilo di sicurezza. Sebbene la sicurezza sembrasse eccellente nello studio TEMSO, rari casi di epatite fatale sono stati riportati, nonché un caso di leuco-encefalopatia multifocale progressiva in un paziente affetto da lupus eritematoso sistemico trattato con flunomide. Inoltre, i ben noti effetti teratogeni della flunomide saranno problematici in relazione all'uso diffuso dei DMT nelle donne in età fertile affette da MS.

7 Laquinimod Il Laquinimod è un derivato della Linomide (roquinimex). L efficacia della Linomide ha impedito la progressione dell encefalite autoimmune sperimentale e dati clinici preliminari hanno suggerito la sua efficacia ed efficienza nei pazienti affetti da SM. Tuttavia, un trial di fase 3 è stato interrotto per motivi di sicurezza. Il laquinimod sembra essere molto meglio tollerato della linomide ed esplica il suo meccanismo d azione inducendo un cambiamento delle citochine T-helper-2 (Th2) verso le citochine Th3, senza determinare una grave immunosoppressione. I risultati dei due studi di fase 2 hanno dimostrato che nei pazienti con SM recidivante-remittente il laquinimod riduce l'attività della malattia monitorata attraverso la risonanza magnetica in relazione al numero di nuove lesioni in T2 e che assumono contrasto in T1. I risultati del primo trial clinico hanno mostrato una riduzione del 44% (p = 0,0498) del numero di lesioni attive alle settimane 0-24 nel gruppo che assumeva il laquinimod alla posologia di 0,3 mg rispetto al gruppo con placebo. Nel secondo studio, il dosaggio del laquinimod a 0,6 mg ha determinato una riduzione del 40% (p = 0,0048) del numero di lesioni che assumono contrasto in T1 a distanza di 4 mesi rispetto al placebo, mentre la dose di 0,3 mg non ha evidenziato alcuna efficacia. Inoltre, i dati del prolungamento dello studio di fase 2 che includeva pazienti (pari al 93%), hanno confermato l efficacia del farmaco: i pazienti che dal placebo passavano ad entrambi i dosaggi del farmaco attivo presentavano una netta riduzione del numero di lesioni che assumono contrasto in T1 (52%, p = 0,0006). I risultati preliminari dello studio di fase 3 ALLEGRO, condotto in 1106 pazienti con sclerosi multipla recidivante SM rispetto al placebo, hanno mostrato che l ARR si riduceva del 23% nel gruppo laquinimod (p = 0,0024). Inoltre, il laquinimod ha ridotto la media cumulativa del numero di lesioni che assumono contrasto di 37% (p = ); la media del numero cumulativo di nuove lesioni in T2 di circa il 30% (p = 0,0002) ed una riduzione del 33% della perdita di volume cerebrale più 2 anni (p <0,0001). Vale segnalare che il laquinimod è un farmaco sicuro e ben tollerato, infatti gli eventi avversi più comunemente riportati sono stati effetti gastro-intestinali e mal di schiena. Per

8 quanto riguarda l aumento degli enzimi epatici era maggiore nei pazienti trattati con laquinimod, tuttavia, tali effetti risultavano transitori, asintomatici e reversibili. Dimetil fumarato BG-12, è la formulazione orale del dimetil fumarato, un metabolita del monometil fumarato. Entrambi, sia il dimetil fumarato che il suo principale metabolita monometil fumarato, esplicano il loro meccanismo d azione inducendo l'attivazione del fattore nucleare E2 correlato, che fa parte della via del fattore 2, protegge contro lo stress ossidativo-correlato alla morte neuronale e i danni alla mielina del sistema nervoso centrale. Alcuni meccanismi anti-infiammatori e neuro-protettivi sono stati attribuiti al farmaco, come l'espressione detossificante sugli enzimi delle cellule dell astroglia e della microglia che provoca uno spostamento del profilo del farmaco verso meccanismi anti-infiammatori (induzione di citochine di tipo TH2) e dell espressione di molecole di adesione. In uno studio pilota in pazienti con SMRR, la formulazione orale dell acido fumarico (Fumaderm, Biogen Idec,Ismaning, Germania), approvato in Germania per il trattamento della psoriasi, ha ridotto il numero di lesioni cerebrali che assumono contrasto. Successivamente, le tre dosi di BG-12 sono state testate e comparate con il placebo in uno studio di fase 2b in 257 pazienti affetti da RR-SM, i risultati hanno dimostrato come BG-12 a 240 mg tre volte al giorno abbia ridotto del 69% non solo il numero delle lesioni che assumono GDE dalla 12 alla 24 settimana (p<0,0001) ma anche sia il numero di nuove lesioni o più estese T2 iperintense che di nuove lesioni ipointense in T1 (p = 0,0006 e p = 0,014). Due studi clinici di fase 3 sul dimetil fumarato sono stati avviati: lo studio DEFINE (ha arruolato circa 1200 pazienti ed i suoi risultati preliminari annunciati sono stati i seguenti: una riduzione del 49% di recidiva nei pazienti assumevano BG due volte al giorno rispetto al placebo, una riduzione dell'arr del 53% e una riduzione del numero di lesioni che assumono contrasto del 90% e dell' 85% ammonta la riduzione di nuove o più ampie lesioni in T2); il secondo studio CONFERMA, NCT è tuttora in corso, ha arruolato 1200 pazienti affetti da SM recidivante-remittente suddivisi in quattro gruppi: BG mg due volte al giorno,

9 BG mg tre volte al giorno, glatiramer acetato o placebo. L'endpoint primario è l ARR a 2 anni. I risultati dello studio DEFINE, anche se preliminari, sono incoraggianti, soprattutto in relazione all esperienza sul profilo di sicurezza a lungo termine del Fumaderm (già utilizzato nella psoriasi). Risultati di studi randomizzati osservazionali effettuati negli ultimi quattordici anni non hanno mostrato gravi o permanenti eventi negativi, gli eventi avversi più comuni all'inizio del trattamento sono solo gastrointestinali e il rossore facciale. La disponibilità di dati a lungo termine sulla sicurezza distingue BG-12 dal fingolimod, teriflunomide e dal laquinimod.