LA RICERCA: è in vista la cura definitiva? Dott.ssa Caterina Barrilà U.O. Neurologia Ospedale Valduce - Como

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1 LA RICERCA: è in vista la cura definitiva? Dott.ssa Caterina Barrilà U.O. Neurologia Ospedale Valduce - Como

2 Pietre Miliari ACTH e steroide Azatioprina IFN beta 1b IFN beta 1a im IFN beta 1a sc Glatiramer acetato Mitoxantrone Natalizumab Fingolimod

3 Efficacia superiore Semplice via di somministrazione Buona tollerabilità Sicurezza a lungo termine

4 FARMACI in STUDIO FARMACI ORALI BG00012 Laquinimod Teriflunomide ANTICORPI MONOCLONALI Alemtuzumab Rituximab Ocrelizumab Ofatumumab Daclizumab

5 BG00012 Acido Fumarico Attiva il fattore di trascrisione Nrf2 Riduce il passaggio dei leucociti attraverso la barriera emato-encefalica Protegge dallo stress ossidativo Garantisce integrità della mielina Inibisce l espressione di citochine e molecole di adesione pro-infiammatoria Azione anti-infiammatoria e neuroprotettiva

stress ossidativo Garantisce integrità della mielina Inibisce l espressione di

6 BG00012 Acido Fumarico studi di fase III DEFINE 1 anno 2 anno 1237 pazienti BG mg 3 vl/dì (720 mg/dì) BG mg 2 vl/dì (480 mg/dì) 1:1:1 Placebo Optional open-label MS treatment CONFIRM 1232 pazienti 1 anno 2 anno BG mg 3 vl/dì (720 mg/dì) BG mg 2 vl/dì (480 mg/dì) 1:1:1:1 Placebo Glatiramer Acetato 20 mg 1 fl sc/dì Optional open-label MS treatment

treatment CONFIRM 1232 pazienti 1 anno 2 anno BG00012 240 mg 3 vl/dì (720 mg/dì) BG00012 240 mg

7 LAQUINIMOD Derivato della linomide à efficace nel ridurre l attività clinica e radiologica in corso di SM, ma eventi avversi severi a carico delle sierose. Meccanismo d azione Inibisce migrazione linfociti T e macrofagi nel SNC Induce shift Th1 à Th2 Riduce la reazione cicatriziale astrocitaria Stimola rimielinizzazione Azione anti-infiammatoria e neuroprotettiva

Meccanismo d azione Inibisce migrazione linfociti T e macrofagi nel SNC Induce shift Th1 à

8 LAQUINIMOD studi di fase III ALLEGRO 1106 pazienti 1:1 Laquinimod 0,6 mg/dì Placebo 2 anni BRAVO 1:1:1 Laquinimod 0,6 mg/dì IFN beta 1a im 1 vl/settimana Placebo

9 TERIFLUNOMIDE Metabolita attivo della leflunomide. Inibisce l enzima diidro-orotate-deidrogenasi, bloccando la sintesi delle pirimidine. Inibisce la replicazione e funzione del linfociti T e B in replicazione Modula lo switch di classe delle Ig Regola la produzione di IL-2 e l espressione del suo recettore

10 TERIFLUNOMIDE studi di fase III TEMSO 1088 pazienti 1:1:1 Teriflunomide 7 mg/dì Teriflunomide 14 mg/dì Placebo 2 anni Studi in corso TERACLES: Teriflunomide in add on ad IFN beta TOWER: Teriflunomide versus placebo TENERE: Teriflunomide versus IFN beta 1a sc TOPIC: Teriflunomide versus placebo in pazienti CIS

Teriflunomide in add on ad IFN beta TOWER: Teriflunomide versus placebo

11 ALEMTUZUMAB Anticorpo monoclonale umanizzato, diretto contro l antigene CD52 à glicoproteina espressa sulla superficie di linfociti maturi e monociti. Rapida e prolungata (fino a 1-3 anni) deplezioni di linfociti T, linfociti B, cellule NK, monociti, macrofagi Ricostituzione di un sistema immunitario meno autoreattivo, in grado di produrre fattori neurotrofici Indicazione terapeutica attuale: leucemia linfatica cronica

Rapida e prolungata (fino a 1-3 anni) deplezioni di linfociti T, linfociti B, cellule NK, monociti,

12 ALEMTUZUMAB studi di fase III CARE-MS I 581 pazienti naive 1:1 Alemtuzumab 12 mg/dì ev 5gg + 3 gg dopo 1 anno IFN beta 1 a sc CARE-MS II 840 pazienti non naive 1:1 Alemtuzumab 12 mg/dì ev 5gg + 3 gg dopo 1 anno IFN beta 1 a sc

IFN beta 1 a sc CARE-MS II 840 pazienti non IFN beta 1

13 Ab ANTI-CD20 Anticorpi monoclonali diretti controlo l antigene di membrana CD20, espresso dai linfociti B. Effetto citotossico cellulo-mediato e complemento-mediato sui linfociti B Effetto indiretto sulle risposte infiammatorie linfociti T-mediate RITUXIMAB OCRELIZUMAB OFATUMUMAB

Effetto citotossico cellulo-mediato e complemento-mediato sui

14 Rituximab studio di fase II HERMES 104 pazienti 2:1 Rituximab 1 g ev al giorno 1 e 15 Placebo 48 settimane # # # # # # # # Trattamento Trattamento

15 Placebo 48 settimane # # # # # # # # 0 2

15 Ocrelizumab studio di fase II 220 pazienti 48 settimane di osservazione # # # # # # # settimane Trattamento Trattamento Trattamento Trattamento Primo ciclo Secondo ciclo Day 1 Day 15 Day 1 Day 15 Placebo Placebo ev Placebo ev Ocrelizumab 300 ev Ocrelizumab 300 ev Ocrelizumab 600 mg Ocrelizumab 300 ev Ocrelizumab 300 ev Ocrelizumab 1000 ev Placebo ev Ocrelizumab 2000 mg Ocrelizumab 1000 ev Ocrelizumab 1000 ev Ocrelizumab 1000 ev Placebo ev IFN beta 1 a IFN beta 1 a im 1 vl/settimana Ocrelizumab 300 ev Ocrelizumab 300 ev

Ocrelizumab 300 ev Ocrelizumab 600 mg Ocrelizumab 300 ev Ocrelizumab 300 ev Ocrelizumab 1000 ev Placebo ev Ocrelizumab 2000 mg

16 Ocrelizumab Studi in corso (fase III) OPERA I: Olecrizumab versus IFN beta 1 a sc 3 vl/settimana OPERA II: Olecrizumab versus IFN beta 1 a sc 3 vl/settimana Ofatumumab Studio di fase II, 24 settimane

OPERA II: Ofatumumab Studio di fase II, 24

17 DACLIZUMAB Anticorpo monoclonale anti CD25, espresso dai linfociti T attivati. Incremento dell effetto immunoregolatore delle cellule NK CD56 bright Anti-CD25 CD25 α β γ IL-2 β γ NK CD56 hi NK CD56 hi NK CD56 hi NK CD56 hi No modifiche del numero di linfotici T e B Nessun effetto sulle capacità proliferative delle cellule T CD4 IL-2 not consumed by T cells NK cells are activated and expanded by IL-2 binding to the intermediate affinity IL-2R. Indicazione terapeutica attuale: prevenzione rigetto trapianto di rene

hi NK CD56 hi No modifiche del numero di linfotici T e B Nessun effetto sulle capacità proliferative delle cellule T CD4 IL-2 not

18 DACLIZUMAB studi di fase II CHOICE 230 pazienti IFN β 1:1:1 Daclizumab 2mg/kg sc ogni 2 settimane Daclizumab 1mg/kg sc ogni 4 settimane Placebo SELECT 600 pazienti 24 settimane Daclizumab 150 mg ogni 4 settimane In corso studio di fase III: Daclizumab versus IFN β 1 a im 1:1 Daclizumab 300 mg ogni 4 settimane

pazienti 24 settimane Daclizumab 150 mg ogni 4 settimane In corso studio di

19 RISULTATI STUDIO FARMACO Riduzione ARR Progressione disabilità RMN (new T2) RMN (Gd+) DEFINE BG-12 vs placebo 53-48% 38%-34% - CONFIRM BG-12 vs placebo* 44-51% 21-24% RMN (atrofia) ALLEGRO Laquinimod vs placebo 23% 36% % BRAVO Laquinimod vs placebo* 21,3% 33,5% % TEMSO Teriflunomide vs placebo 31% 29,8%* 40-67% - CARE-MS I Alemtuzumab vs IFN 55% 8% vs 11% CARE-MS II Alemtuzumab vs IFN 49% 42% HERMES Rituximab vs placebo rischio R % - Ocrelizumab vs placebo 80-72% RF % - Ofatumumab CHOICE Daclizumab vs placebo SELECT Daclizumab vs placebo 54-50%

placebo 31% 29,8%* 40-67% - CARE-MS I Alemtuzumab vs IFN 55% 8% vs 11% - - - CARE-MS II Alemtuzumab vs IFN 49% 42% - - - HERMES Rituximab vs placebo

20 Profilo di Sicurezza FARMACO BG-12 Laquinimod flushing, diarrea (30% di drop-out), transitorio incremento indici epatici dolore addominale, transitorio incremento indici epatici Teriflunomide sintomi gastroenterici, perdita di capelli, incremento indici epatici, teratogeno Alemtuzumab tireopatie autoimmuni, porpora idiopatica trombocitopenica*, infezioni Rituximab Ocrelizumab reazioni all infusione (allergie), infezioni (PML) reazioni all infusione, 1 decesso (sindr. da risposta infiammatoria sistemica) Ofatumumab - Daclizumab rash, eczema, rezioni all infusione *gli eventi avversi su base auto-immune sembrerebbero correlati ad elevati livelli di IL-21 al basale à stratificazione del rischio

trombocitopenica*, infezioni Rituximab Ocrelizumab reazioni all infusione (allergie), infezioni (PML) reazioni all infusione, 1 decesso (sindr.

21 Punti chiave FARMACO PRO CONTRO BG-12 Laquinimod Teriflunomide Alemtuzumab via di somministrazione, buon profilo di sicurezza; messa in commercio fine 2013 via di somministrazione, potenziale effetto neuroprotettivo via di somministrazione, possibile utilizzo in add on efficace, somministrazione ev 1 vl/anno problema di tollerabilità bassa efficacia rischio teratogeno effetti collaterali disimmuni ma prevedibili (?)

22 CLADRIBINA Farmaco immunosoppressore. Altera metabolismo cellulare, inibisce la sintesi e la riparazione del DNA, conduce all apoptosi dei linfociti con linfopenia prolungata. CLARITY trial: efficace per il trattamento della SM-RR. Farmaco sospeso per effetti collaterali > benefici (immunosoppressione prolungata, rischio cancerogeno).

23 CELLULE STAMINALI Capacità di differenziazione e rigenerazione tissutale. Modulazione/inibizione della risposta immunitaria ed infiammatoria.

24 CELLULE STAMINALI Pro: MESENCHIMALI. fonte autologa. azione immuno-modulante. neuroprotezione Contro:. capacità limitata di entrare nel SNC Pro: NEURONALI. facilità di arrivare al SNC. migliore potenzialità di differenziarsi in tessuto neuronale Contro:. fonte allogenica EMATOPOIETICHE Pro:. fonte autologa. migliore capacità di spegnere infiammazione ed autoimmunità Contro:. bassa adattabilità all ambiente del SNC

25 Riparare la mielina? Terapie in grado di rallentare e prevenire l accumulo del danno mielinico Sarà possibile avere in futuro una terapia in grado di RIPARARE il danno già esistente?

26 Ab ANTI-LINGO LINGO è una proteina di transmembrana, in grado di inibire la differenziazione degli oligodendrociti e la mielinizzazione Un Ab anti-lingo potrebbe riparare il danno mielinico nell SM Neural stem cell bfgf/egf PDGF/bFGF Shh Premyelina=ng oligodendrocyte CNTF/T3 Myelina=ng oligodendrocyte An$- LINGO- 1 mab Oligodendrocyte progenitor

27 Anti-LINGO promuove la differenziazione delle OPCs (in vitro) e la riparazione della mielina nei modelli animali di EAE (in vivo) Controllo midollo spinale EAE OPC in vitro An=- LINGO * * * Mi S et al. Nat Med 2007:13:

28 SM PROGRESSIVA. RITUXIMAB: parziale beneficio in popolazione con età < 51 anni e con lesioni Gd+ alla RMN.. OCRELIZUMAB: in corso studio di fase III, 600 mg ev (5 cicli) versus placebo.. IG-EV intratecale. METHOTREXATE intratecale: miglioramento del 15 e 28% (rispettivamente PP ed SP) e stabilità nel 60% e 61%.

29 DACLIZUMAB: BG 12: TYSABRI: Modifies the immune system response T cell Decreases number and activity of leucocytes! Prevents immune cells from crossing the blood brain barrier! ANTI CD20:! ALEMTUZUMAB: TERIFLUNOMIDE: B cell Marks B-cells for destruction! Modifies the immune system response Monocyte Inibisce replicazione linfocitti T e B IFN: Modifies the immune system response! LAQUINIMOD: Modifies the immune system response! LINGO:! Repairs myelin!

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