Micosi sistemiche da funghi dimorfi

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1 UNIVERSITA' degli STUDI di PERUGIA Corso di Laurea in Medicina e Chirurgia AA Micosi sistemiche da funghi dimorfi

2 FUNGHI DIMORFI Sono detti dimorfi perché in fase saprofitica nell ambiente e a 25 C in comuni terreni di coltura presentano aspetto filamentoso, mentre in fase parassitaria e a 37 C in terreni arricchiti, presentano aspetto di blastospore (dimorfismo termo-dipendente). i funghi dimorfi sono considerati INTRINSECAMENTE VIRULENTI, CIOE POSSONO CAUSARE MALATTIA IN SOGGETTI SANI (evento insolito per i miceti).

3 forme filamentose FUNGHI DIMORFI forme lievitiformi

4 Le 4 SPECIE dimorfiche classiche AREA ENDEMICA PRINCIPALE Histoplasma capsulatum U.S.A. (MIDDLE-WEST) AFRICA (var. duboisii) Blastomyces dermatitidis U.S.A. (MIDDLE-WEST) Paracoccidioides brasiliensis AMERICA CENTRO-SUD Coccidioides immitis U.S.A. (SUD-OVEST) Altre specie considerate dimorfiche: Sporothrix schenckii ubiquitario + Penicillium marneffei Sud Est ASIA

5 MICOSI SISTEMICHE L infezione si contrae per via inalatoria e interessa inizialmente il polmone Nella maggior parte dei casi le infezioni sono asintomatiche o di breve durata e si risolvono senza terapia e lasciando una forte immunità. In alcuni casi si ha infezione disseminata La specie fungina e lo stato immunitario dell ospite determinano la gravità dell infezione.

6 caratteristiche delle MICOSI SISTEMICHE da funghi dimorfi

7 Histoplasma capsulatum

8 Histoplasma capsulatum n.b.: il nome "capsulatum" deriva deriva dal fatto che alle comuni colorazioni presenta un alone sfumato pericellulare, erroneamente interpretato in passato come capsula. L alone in realtà è dovuto ad un artefatto da colorazione (retrazione del citoplasma).

9 Nell ambiente, Histoplasma capsulatum esiste come muffa (1). Il micelio aereo produce macroconidi and microconidi (2) che sono aerosolizzate e disperse. I microconidi possono essere inalati e arrivare al polmone(3). La temperatura più elevata nell organismo induce la trasformazione a lievito gemmante (4). I lieviti sono fagocitati dalle cellule del sisitema immune e trasportate ai linfonodi regionali (5). Da lì, possono essere trasportati in qualsiasi parte dell organismo (6).

10 Histoplasma capsulatum Al microscopio: a 25 C ife sottili, conidiofori corti con macroconidi grandi e tubercolati (7-25 µm) e microconidi sessili o peduncolati (2-4 µm) a 37 C cellule lievitiformi gemmanti

11 Histoplasma capsulatum In coltura su agar Sabouraud: a 25 C colonie filamentose prima bianche e cotonose, poi marroni a 37 C colonie lisce, bianche

12 Fattori di virulenza possibilità di crescita a 37 C dimorfismo temperatura-dipendente sopravvivenza all interno dei macrofagi per - interferenza con le risposte ossidative - modulazione (aumento) del ph dei fagosomi - uptake di calcio e ferro - modificazione della composizione della cell-wall

13 Istoplasmosi (Darling's disease, malattia degli speleologi) Malattia endemica in specifiche aree geografiche del Nord America o dell Africa (H. capsulatum var. duboisii, caratterizzato da blastospore più grandi)

14 ISTOPLASMOSI Il polmone è la via di accesso dell infezione Conidi o frammenti di ifa vengono inalati, fagocitati dai macrofagi polmonari dove si convertono in lieviti e dove possono anche replicarsi Nell ospite immunocompetente i macrofagi possiedono attività fungicida, limitando l infezione Nell ospite immunocompromesso nei macrofagi i microrganismi vitali possono persistere e provocare malattia disseminata

15 Histoplasma capsulatum in vivo: piccole blastospore ovali all'interno dei macrofagi o all'interno dei neutrofili

16 Forme cliniche infezione polmonare asintomatica e disseminazione criptica istoplasmosi polmonare acuta mediastinite e pericardite istoplasmosi polmonare cronica - forma mucocutanea - forma disseminata

17 Nel 95% dei casi l infezione provoca una forma polmonare che, spesso, guarisce spontaneamente con calcificazioni multiple. Raramente evolve in una forma cronica similtubercolare, con interessamento di altri organi e apparati. L istoplasmosi è un importante problema nei pazienti AIDS. Al primo contatto con il fungo segue uno stato di immunità, rilevabile con intradermoreazione. forma mucocutanea

18 Adenopatia ilare e mediastinica e infiltrati polmonari In caso di infezioni più gravi ARDS (Adult/Acute Respiratory Distress Syndrome, sindrome da distress respiratorio acuto) fibrosi mediastinica DD: tubercolosi

19 Diagnosi di infezione da Histoplasma capsulatum Esame colturale con incubazione a 25 C e a 37 C Test sierologico (ELISA) per la determinazione di anticorpi (IgG, IgM, & IgA) verso Histoplasma capsulatum Il test utilizza l antigene purificato di Histoplasma inattivato Test sierologico (ELISA) per la determinazione di antigene di Histoplasma capsulatum nell urina e nel siero

20 gefor.4t.com Blastomyces dermatitidis

21 Blastomyces dermatitidis Al microscopio: a 25 C conidi di 3-5 µm, singoli e globosi inseriti su conidiofori che emergono dalle ife ad angolo retto. a 37 C blastospore rotonde a parete spessa a gemmazione unica In coltura su agar Sabouraud: a 25 C colonie filamentose color cuoio, rugose o verrucose a 37 C colonie lisce di color crema gefor.4t.com

22 Blastomyces dermatitidis Nell ambiente, Blastomyces dermatitidis esiste in forma di muffa (1) con micelio aereo. Le ife riproduttive producono spore conidiali (2). Le spore possono essere inalate o introdotte all interno della cute (3). La temperatura più elevata nell organismo induce la trasformazione (4) in cellule lievitiformi gemmanti. Il lievito può continuare a replicarsi nel polmone o disseminare tramite il circolo sanguigno (5) ad altre parti dell organismo come cute, ossa e articolazioni, sistema nervoso centrale.

23 FATTORI DI VIRULENZA Possibilità di crescita a 37 C Dimorfismo temperatura-dipendente Modulazione della risposta immune Generazione di risposte Th2 Shedding di WI-1 I conidi vengono fagocitati e uccisi dai PMN Le cellule lievitiformi modificano alcune componenti e sfuggono ai macrofagi producendo WI-1 WI-1: glicoproteina 120-kDa Presente sulla cell-wall della cellula lievitiforme Non presente sui conidi ambientali

24 Blastomicosi (Gilchrist's disease, blastomicosi nordamericana) Trasmissione: Per via percutanea Forma cutanea Per via aerea Forma polmonare (a volte con disseminazione ad atri organi, compresa la cute) L infezione polmonare può mimare la TBC. Si ha una alveolite che può dare origine a un granuloma. L infezione può risolversi o evolvere in una malattia grave e progressiva a livello del polmone.

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26 Blastomicosi Blastomyces dermatitidis

27 Coccidioides immitis

28 Coccidioides immitis Al microscopio: a 25 C: artroconidi intervallati da cellule di sostegno a 37 C (in vivo): sferule (30-60 µm) a parete spessa contenenti numerosissime endospore (2-4 µm), patognomoniche. In coltura su agar Sabouraud: a 25 C colonie filamentose prima umide, biancastre, aderenti al terreno, poi cotonose, cuoio-brune a 37 C colonie difficilmente ottenibili

29 Nell ambiente, Coccioides ssp. esiste in forma di muffa (1) con ife settate. Le ife si frammentano dando origine ad artroconidi (2) sottili (2 4 μm di diametro) che possono essere facilmente inalati ed arrivare al polmone (3). La temperatura più elevata nell organismo induce la trasformazione, e gli artroconidi si trasformano in sferule (5) che si dividono internamente fino a riempirsi di endospore (6). Quando le sferule si rompono, (7) le endospore vengono rilasciate e si disseminano. Le endospore si trasformano a loro volta in sferule e il ciclo si ripete (6)

30 Fattori di virulenza Possibilità di crescita a 37 C Dimorfismo temperatura-dipendente Modulazione della risposta immune Generazione di risposte Th1 e Th2 verso la glicoproteina SOWgp delle sferule produzione di proteasi produzione di ureasi

31 I sintomi della valley fever compaiono dopo 1-3 settimane dalla inalazione delle spore e comprendono: febbre tosse mal di testa rash dolori muscolari dolori articolari (reumatismo del deserto) Nei casi più gravi la infezone può causare polmonite cronica, meningite, o infezioni osteo-articolari Coccidioides immitis Colonie in agar Sabouraud Anticorpi coniugati con FITC

32 Paracoccidioides brasiliensis

33 Paracoccidioides brasiliensis In coltura su agar Sabouraud: a 25 C colonie filamentose bianche prima lisce poi vellutate tendenti al marrone a 25 C colonie cremose gialle, marrone chiaro, lucide e lisce Al microscopio: blastospore sferiche. frequenti catene di 3 o più cellule. caratteristica conidiogenesi multipla "a ruota di timone", con conidi sessili. 25 C 37 C Lacaz CdS et al. Rev. Inst. Med. trop. S. Paulo vol. 41 no

34 Fattori di virulenza possibilità di crescita a 37 C dimorfismo temperatura-dipendente sopravvivenza intracellulare generazione di risposte Th2 verso gp43

35 Paracoccidioidomicosi Centro e Sud America Frequenti lesioni orali. Può causare malattia polmonare cronica.

36 Sporothrix schenckii Colonie lievitiformi: umide, bianche o giallastre Blastospore allungate ("cigar cells"), raramente sferiche o ovali. Colonie filamentose: umide, biancastre, pieghettate, poi membranose e vellutate. Dopo 7-14gg viraggio al bruno nero.

37 Sporotricosi Trasmissione: per via percutanea Detta anche la malattia dei coltivatori di rose Dà luogo a una patologia cronica, cutaneo-linfatica. La lesione cutanea è costituita da una papula o da un nodulo, tendenti alla fluttuazione, quindi da un ulcera. Sedi tipiche: dita mani braccia

38 Sporotricosi forme cliniche: cutanea linfocutanea polmonare osteoarticolare disseminata

39 Penicillium marneffei

40 Penicillium marneffei Alta incidenza di penicillosi in Pzienti AIDS in SE Asia Cellule lievitiformi nel midollo osseo di un paziente con AIDS Cellule lievitiformi nel fegato

41 TERAPIA Histoplasmosi Coccidioidmicosi Blastomicosi Penicillosi itraconazolo fluconazolo amfotericina B Paracoccidioidomicosi amfotericina B oppure sulfamidici: sulfadiazina + cotrimoxazolo Sporotricosi amfotericina B itraconazolo Forma cutanea: ioduro di potassio