ACLIDINIUM BROMURO, UNA NUOVA OPZIONE TERAPEUTICA IN BPCO

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1 ACCP Capitolo Italiano I fascicoli ANNO ACLIDINIUM BROMURO, UNA NUOVA OPZIONE TERAPEUTICA IN BPCO Fernando De Benedetto, MD, FCCP Francesco de Blasio, MD, FCCP Giuseppe Di Maria, MD MIDIA Edizioni

2 Coordinatore Editoriale Francesco de Blasio ACCP Capitolo Italiano I fascicoli ANNO 213 ACLIDINIUM BROMURO, UNA NUOVA OPZIONE TERAPEUTICA IN BPCO Fernando De Benedetto, MD, FCCP Francesco de Blasio, MD, FCCP Giuseppe Di Maria, MD Copyright 213 MIDIA srl Grafica, impaginazione, stampa Artestampa srl Pubblicità e Marketing MIDIA srl Edizione MIDIA srl Via Cesare Beccaria, Trieste Tel Fax midia@midiaonline.it

3 ACCP Capitolo Italiano I fascicoli ANNO ACLIDINIUM BROMURO, UNA NUOVA OPZIONE TERAPEUTICA IN BPCO Fernando De Benedetto, MD, FCCP Francesco de Blasio, MD, FCCP Giuseppe Di Maria, MD MIDIA Edizioni

4 I fascicoli ACCP Capitolo Italiano ACLIDINIUM BROMURO, UNA NUOVA OPZIONE TERAPEUTICA IN BPCO Aclidinium bromuro, una nuova opzione terapeutica in BPCO Fernando De Benedetto, MD, FCCP 1 Francesco de Blasio, MD, FCCP 2 Giuseppe Di Maria, MD 3 TERAPIA DELLA BPCO: ERA NECESSARIO UN NUOVO ANTIMUSCARINICO? La broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) è una condizione patologica prevenibile e trattabile caratterizzata da un ostruzione al flusso aereo, persistente e non completamente reversibile, che in genere tende a progredire, associata ad una risposta infiammatoria esagerata delle vie aeree e del polmone a gas e particelle nocive. La patogenesi della BPCO è multifattoriale, ad essa contribuiscono in diversi modi: alterazioni strutturali delle piccole vie aeree dovute alla presenza di essudato infiammatorio, ispessimento della parete e ipersecrezione di muco, collassabilità dovuta a rilasciamento delle pareti e aumentato tono broncomotore. In molti pazienti, la riduzione del calibro delle vie aeree e la distruzione parenchimale polmonare contribuiscono a determinare un iperinsufflazione polmonare statica e dinamica e una disparità del rapporto ventilazione-perfusione. 49 L Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ha descritto la BPCO come una epidemia globale, si stima che circa 64 milioni di persone in tutto il mondo siano affette da questa patologia. La prevalenza della BPCO è in continuo e progressivo incremento e questo, unitamente all importante morbidità/mortalità ad essa associata e all elevato costo socio-economico che comporta, fa di questa patologia uno dei principali problemi di salute pubblica. Nonostante questo la BPCO rimane ancora una 1 Direttore dell U.O.C. di Pneumologia dell Ospedale P.O. SS. Annunziata, ASL di Chieti. 2 Responsabile Unità Funzionale di Pneumologia e Riabilitazione Respiratoria, Casa di Cura Clinic Center S.p.A., Napoli, Referente Nazionale ACCP Capitolo Italiano. 3 Direttore AO Universitaria Policlinico Vittorio Emanuele, Catania. malattia sottodiagnosticata, scarsamente riconosciuta e, di conseguenza, sottotrattata. Le linee guida raccomandano che, una volta posta diagnosi di BPCO, per ottenere una gestione efficace è necessario un approccio individualizzato centrato su due obiettivi: la riduzione dei sintomi presenti e la riduzione del rischio di eventi futuri come riacutizzazioni, ospedalizzazioni e morte. La valutazione complessiva di questi aspetti è essenziale per scegliere la terapia più adeguata per il singolo paziente. I farmaci broncodilatatori a lunga durata d azione, somministrati per via inalatoria, sono la prima scelta per la terapia regolare della BPCO stabile. 49 In effetti questi farmaci sono efficaci nel controllare o migliorare i sintomi e lo stato di salute, oltre che nell aumentare la tolleranza all esercizio fisico. Tra i broncodilatatori gli antagonisti muscarinici sono particolarmente efficaci dal momento che il tono parasimpatico colinergico rappresenta la componente maggiormente reversibile dell ostruzione al flusso aereo nella BPCO. Gli antagonisti muscarinici inalatori per il trattamento sintomatico della BPCO si differenziano in termini di durata d azione e di conseguenza di regime posologico. Riguardo al regime posologico un aspetto sul quale è interessante soffermarsi è quello della reale importanza delle formulazioni in monosomministrazione giornaliera. Questo aspetto è stato notevolmente enfatizzato in base alla considerazione che la monosomministrazione giornaliera possa essere in grado di migliorare la compliance del paziente, elemento chiave nella gestione di patologie di tipo cronico. Questo è sicuramente vero per patologie croniche a carattere asintomatico quali ad esempio ipertensione e ipercolesterolemia. Nella realtà clinica del paziente affetto da BPCO, patologia caratterizzata spesso da un quadro sintomatologico impor- 2 Aclidinium bromuro, una nuova opzione terapeutica in BPCO

5 tante, si deve tendere a raggiungere un adeguato controllo dei sintomi indipendentemente dal numero di somministrazioni giornaliere del trattamento farmacologico da adottare. In questo contesto va sottolineato che il profilo farmacocinetico dei broncodilatatori attualmente disponibili si caratterizza per un esordio d azione rapido ed un progressivo e costante declino nelle 24 ore. Ciò a discapito dell importante obiettivo da raggiungere nel trattamento della BPCO ovvero una protratta e costante riduzione farmacologica dell iperinsufflazione polmonare che rappresenta l elemento chiave in grado di determinare il miglioramento dei sintomi. Recentemente è stato inoltre ipotizzato che una ripetuta broncocostrizione e broncodilatazione possa essere fattore di stimolo alla produzione di citochine e di fattori di crescita fibrogenici coinvolti nel rimodellamento delle vie aeree. Una somministrazione frazionata nell arco della giornata, in particolare con una seconda assunzione serale, potrebbe essere in grado di migliorare il livello di broncodilatazione notturna garantendo cosi una copertura efficace e prolungata senza importanti nadir. La possibilità di avere a disposizione un farmaco antimuscarinico che consente una somministrazione due volte al giorno potrebbe rappresentare in un buon numero di pazienti una miglior opzione terapeutica. Queste considerazioni evidenziano che l armamentario terapeutico oggi disponibile per la BPCO non è ancora sufficientemente ampio ed esiste la necessità di nuove opzioni terapeutiche per ottimizzare la funzionalità polmonare, ridurre i sintomi, migliorare la qualità di vita e prevenire le riacutizzazioni dei nostri pazienti. Nell ottica di questo auspicato ampiamento si inserisce aclidinium bromuro, un nuovo antagonista muscarinico inalatorio a lunga durata d azione (LAMA) approvato per il trattamento broncodilatatore di mantenimento in pazienti adulti affetti da BPCO. Il dosaggio raccomandato è di un inalazione 4 mcg due volte al giorno. Il farmaco viene somministrato con un inalatore a polvere secca (DPI) multidose di nuova generazione denominato Genuair, progettato per essere facilmente utilizzabile dal paziente e caratterizzato dalla presenza di diversi meccanismi di feedback per garantirne un uso appropriato. PROFILO FARMACOLOGICO DI ACLIDINIUM BROMURO Aclidinium bromuro è un antagonista competitivo e selettivo del recettore muscarinico dell acetilcolina Ganglio parasimpatico Nervo postgangliare Muscolo liscio delle vie aeree Nervo pregangliare FIGURA 1. Sottotipi di recettori muscarinici nelle vie aeree. Fonte: Gavaldà A. 17 M 3, l inibizione di tale recettore determina una broncodilatazione (Figura 1). 6,17 È noto che esistono 5 sottotipi di recettori muscarinici dell acetilcolina (M 1-5 ), ma solo M 1, M 2 e M 3 sono espressi nel polmone umano. Questi recettori sono membri della superfamiglia di recettori accoppiati alle proteine G. Ciascun sottotipo ha differenti funzioni fisiologiche in base alla sua localizzazione tissutale e al pattern di espressione. I recettori M 1 sono principalmente localizzati a livello dei gangli parasimpatici e facilitano la neurotrasmissione. I recettori M 2 sono localizzati prevalentemente a livello delle terminazioni dei nervi parasimpatici alla giunzione neuromuscolare,sono degli autorecettori e la loro attivazione determina un inibizione a feedback del rilascio di acetilcolina. Inoltre sono localizzati a livello del muscolo liscio bronchiale dove contrastano la broncodilatazione inibendo la produzione di AMP ciclico mediata dal recettore beta 2. Di conseguenza la stimolazione dei recettori M 2 può inibire o promuovere la broncocostrizione in base al sito di stimolazione. I recettori M 3 sono espressi a livello della muscolatura liscia bronchiale, delle ghiandole mucipare submucosali e M 2 M 3 Recettori nicotinici M 1 Aclidinium bromuro, una nuova opzione terapeutica in BPCO 3

6 Tabella 1 Affinità di legame di aclidinium, ipratropium e tiotropium per i recettori muscarinici M 1, M 2, M 3, M 4 e M 5 Composto K i M 1 M 2 M 3 M 4 M 5 Aclidinium,1 ±,,14 ±,4,14 ±,2,21 ±,4,16 ±,1 Ipratropium 1,31 ±,15 1,12 ±,13 1,24 ±,8 1,92 ±,18 3,22 ±,15 Tiotropium,13 ±,,13 ±,4,19 ±,4,3 ±,9,18 ±,6 I dati sono espressi come media (± deviazione standard) di tre esperimenti indipendenti. K i = affinità di legame. Fonte: Gavaldà A. 17 dell endotelio vascolare del polmone per cui mediano rispettivamente la broncocostrizione, la secrezione di muco e la vasodilatazione. Vale la pena sottolineare che nonostante il recettore M 2 sia sovraespresso con un rapporto 4:1 nella muscolatura liscia bronchiale rispetto all M 3, è il recettore M 3 che determina, in maniera predominante, il controllo del tono broncomotore. I recettori M 3 sono anche espressi nel tratto gastro-enterico, nella vescica, nelle ghiandole salivari e negli occhi, questi recettori mediano la motilità parasimpatica del tratto gastro-enterico e urinario, la miosi e la salivazione. L attività parasimpatica è notevolmente amplificata nella BPCO e il tono broncomotore mediato dai recettori M 3 rappresenta la principale componente reversibile dell ostruzione al flusso aereo di questa patologia. Inoltre la stimolazione dei recettori contribuisce significativamente all ipersecrezione di muco nei pazienti con BPCO. Aclidinium bromuro è un potente inibitore dei recettori muscarinici umani che si lega con elevata affinità (subnanomolare) a tutti i sottotipi recettoriali. Negli esperimenti con radioligandi aclidinium bromuro, tiotropium e ipratropium bloccano con elevata potenza il legame specifico del radioligando scopolamina-metil-cloridrato [ 3 H]NMS ai recettori umani M 1 -M 5 in maniera concentrazione-dipendente (Tabella 1). Alle più alte concentrazioni testate (1 nm) i tre composti bloccano completamente il legame specifico di [ 3 H]NMS ai recettori. Tabella 2 Emivita di permanenza recettoriale (t ½ ) M 2 e M 3 di aclidinium, ipratropium e tiotropium t ½ t ½ Rapporto Composto Recettore M 2 Recettore M 3 M 3 /M 2 [ 3 H]Aclidinium 4,69 ±,29 29,24 ±,61 6,2 [ 3 H]Ipratropium,8 ±,1,47 ±,2 5,9 [ 3 H]Tiotropium,11 ± 1,57 62,19 ± 2,96 4,1 Fonte: Gavaldà A. 17 Analizzando la Tabella si evidenzia che aclidinium bromuro mostra di avere una potenza legante equivalente al tiotropium e una potenza 8-16 volte superiore rispetto all ipratropium per tutti i cinque sottotipi di recettore muscarinico (M 1 -M 5 ) (Tabella 1). 17 Analogamente a tiotropium aclidinium bromuro si dissocia più lentamente dai recettori M 3 rispetto agli M 2 con un emivita del legame M 3 che è circa 6 volte quella dell emivita M 2. Dopo il binding, la dissociazione dal recettore M 3, ovvero l emivita di permanenza recettoriale [t½] è di 29,2 ore, rispetto a quella sul recettore M 2 che è di di 4,7 ore. Questo garantisce una broncodilatazione duratura mediante il blocco dei recettori M 3 con meno effetti indesiderati dovuti al legame con il recettore M 2. La dissociazione di aclidinium bromuro dai recettori M 2 e M 3 è più rapida rispetto a quella osservata con il tiotropium ma molto più lenta rispetto a quella osservata con l ipratropium (Tabella 2). In differenti studi sperimentali aclidinium bromuro ha mostrato di risolvere la broncocostrizione indotta da acetilcolina sia in vitro 17,9 sia nei modelli animali, con un insorgenza d azione più rapida rispetto a tiotropium. 17 PROFILO FARMACOCINETICO DI ACLIDINIUM BROMURO Nella Tabella 3 sono riportati i principali parametri farmacocinetici di aclidinium bromuro 4 µg. In pazienti affetti da BPCO è stata raggiunta una concentrazione plasmatica massima di 71,1-82,3 pg/ ml tra 1 e 15 minuti dopo una dose singola inalata di aclidinium bromuro da 4 µg, 1 mentre in volontari sani la concentrazione plasmatica massima è stata raggiunta dopo 5 minuti. 32 Allo stato stazionario, non si è osservato accumulo a seguito di un dosaggio ripetuto di aclidinium bromuro in volontari sani o in pazienti affetti da BPCO. 32,1 Sulla base delle caratteristiche farmacocinetiche evidenziate nei diversi studi 24 si può stimare che aclidinium raggiunga il livello di steady state entro 2 giorni. Al contrario, tiotropium necessita di un 4 Aclidinium bromuro, una nuova opzione terapeutica in BPCO

7 Tabella 3 Parametri farmacocinetici di aclidinium bromuro 4 µg Parametro Giorno 1 Giorno 7* farmacocinetico Dose singola Stato stazionario T max (h),8,1 C max (pg/ml) 194,2 24,5** t ½ (h) 5,9 7, C max = concentrazione plasmatica di picco. T max = tempo alla Cmax; t ½ = emivita. **Stato stazionario. Emivita effettiva. Fonte: Lasseter KC. 32 periodo di 2-3 settimane per raggiungere lo steady state farmacocinetico. 32 In volontari sani la deposizione polmonare totale di aclidinium bromuro raggiunta con l inalatore Genuair è elevata, pari in media a circa il 3% della dose predeterminata. 39 Aclidinium bromuro è un composto estere che si idrolizza rapidamente nel plasma umano (emivita apparente 2,4 minuti) in derivati farmacologicamente inattivi dell alcol e acido carbossilico, con una conseguente minima esposizione sistemica. 44,19 Nelle stesse condizioni, tiotropium e ipratropium vanno invece incontro ad una minima idrolisi. 44 L idrolisi avviene sia per via chimica (non enzimatica) che per via enzimatica da parte delle esterasi; la principale esterasi umana coinvolta nell idrolisi è la butirilcolinesterasi. 44,2 I livelli plasmatici del metabolita acido sono circa 1 volte superiori rispetto a quelli del metabolita alcol e del principio attivo immutato dopo l inalazione. L ampia idrolisi sistemica e pre-sistemica spiegano la bassa biodisponibilità assoluta di aclidinium bromuro inalato (< 5% dopo una dose singola di 2 µg). 15 Dopo somministrazione per via endovenosa di aclidinium bromuro circa l 1% risulta essere escreto come tale mentre il 65% della dose viene eliminato sotto forma di metaboliti nell urina e fino al 33% nelle feci. 42 In seguito a inalazione di 2 µg e 4 µg di aclidinium bromuro da parte di soggetti sani o di pazienti con BPCO, l escrezione urinaria di aclidinium immutato è stata molto bassa, pari a circa lo,1% della dose somministrata, e questo significa che la clearance renale svolge un ruolo trascurabile nella clearance totale dell aclidinium dal plasma. 1,43 Inoltre su 24 pazienti adulti con funzionalità renale normale e diversi stadi di insufficienza renale, non si sono osservate differenze significative nei parametri di farmacocinetica, 43 di conseguenza non sono richiesti né modifiche della posologia né monitoraggio supplementare nei pazienti con compromissione renale affetti da BPCO. La biotrasformazione tramite enzimi del CYP45 svolge un ruolo trascurabile nella clearance metabolica totale di aclidinium bromuro. Pertanto il metabolismo epatico gioca un ruolo minore nella clearance del farmaco. Di conseguenza non sono necessari aggiustamenti della dose per i pazienti con compromissione epatica. 14 Gli studi in vitro hanno evidenziato che aclidinium bromuro (o i suoi metaboliti) alla dose terapeutica non dovrebbero causare interazioni con farmaci substrati della glicoproteina P o con farmaci metabolizzati da enzimi del citocromo P45 e dalle esterasi. 2 Uno studio sull intervallo QT di fase I, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo e un controllo positivo (moxifloxacina) ha evidenziato che aclidinium bromuro 2 µg e 8 µg qd somministrato per 3 giorni non non ha avuto effetti sull intervallo QT in 272 volontari sani. 32 Le proprietà farmacocinetiche di aclidinium bromuro in pazienti affetti da BPCO da moderata a grave sembrano essere simili nei pazienti giovani (4-59 anni; n = 12) e anziani ( 7 anni; n = 12). 1 Di conseguenza, non è necessario alcun aggiustamento della dose per le popolazioni anziane. In conclusione le particolari caratteristiche farmacologiche di aclidinium bromuro sono alla base della rapida insorgenza d azione e del suo prolungato effetto che, insieme alla ridotta esposizione sistemica e la scarsa probabilità di interazioni farmacologiche lo rendono un farmaco unico dal punto di vista del profilo farmacodinamico/farmacocinetico, all interno della classe degli antagonisti dei recettori muscarinici. PROGRAMMA DI SVILUPPO CLINICO L efficacia e la sicurezza di aclidinium bromuro 4 µg bid sono state valutate in 2 studi di fase III, multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo: lo studio ATTAIN della durata di 24 settimane che ha coinvolto 828 pazienti e lo studio ACCORD I della durata di 12 settimane (con 561 pazienti arruolati). Questi studi hanno consentito approvazione del farmaco da parte di FDA ed EMA a luglio 212. I criteri di elegibilità nei 2 studi erano simili, 828 e 561 pazienti (di età 4 anni) con BPCO stabile da moderata a grave secondo le linee guida GOLD, fumatori attivi o ex fumatori con una storia di almeno 1 pacchetti-anno. L obiettivo primario di efficacia è stato la variazione rispetto al basale del Aclidinium bromuro, una nuova opzione terapeutica in BPCO 5

8 FEV 1 predose alla fine del periodo di trattamento. Obiettivi secondari per la valutazione dell efficacia furono: variazione rispetto al basale del FEV 1 di picco alla fine del periodo di trattamento; la percentuale di pazienti che avevano raggiunto un miglioramento clinicamente significativo dello stato di salute misurato tramite il St George s Respiratory Questionnaire (SGRQ) (diminuzione > 4 punti) e dell indice transizionale di dispnea (Transitional Dyspnoea Index, TDI - aumento di > 1 unità); l uso di medicinali di soccorso nel corso delle 12 o 24 settimane dello studio e la percentuale di riacutizzazioni. Infine, nello studio ACCORD I sono stati valutati alla settimana 12 il questionario sui sintomi notturni (COPD Nighttime Symptoms Questionnaire), e i punteggi riportati sul diario giornaliero della qualità del sonno (Daily Sleep Diary), mentre lo studio ATTAIN prevedeva la compilazione da parte dei pazienti di un diario elettronico per la registrazione dei sintomi. In Tabella 4 sono riportate le caratteristiche demografiche basali dei pazienti inclusi nei 2 studi. Come è possibile vedere dall analisi della Tabella 4 le caratteristiche basali dei pazienti arruolati sono sovrapponibili nei due gruppi di trattamento: placebo e aclidinium bromuro. Risultati Effetti sulla funzione polmonare Nello studio ATTAIN, la terapia con aclidinium bromuro 4 µg BID ha determinato un miglioramento della funzione polmonare rispetto a placebo rilevante dal punto di vista clinico in tutte le visite effettuate nel corso dello studio. 28 Alla settimana 24, il miglioramento medio dal valore basale del FEV 1 predose mattutino (obiettivo primario dello studio) è stato di 128 ml rispetto a placebo (p <,1) (Figura 2). Con aclidinium bromuro 4 µg BID al giorno 1 (187 ml; p <,1) sono stati raggiunti miglioramenti significativi anche del FEV 1 di picco rispetto a placebo e tali miglioramenti si sono mantenuti nel tempo fino alla settimana 24 (29 ml; p <,1) (Figura 3). Il miglioramento del FEV 1 di picco vs placebo al giorno 1 (187 ml) era simile con quello visto alla fine dello studio. Questi dati sono confermati dai risultati dello studio ACCORD COPD I. 3 In questo studio il miglioramento medio dal valore basale del FEV 1 predose mattutino con aclidinium bromuro 4 µg BID, è stato di 124 ml rispetto a placebo (p <,1) alla settimana 12 (Figura 4). Infine il valore medio del FEV 1 di picco alla settimana 12 è stato maggiore di 192 ml rispetto a placebo (p <,1). 3 Tabella 4 Phase III ACCORD COPD I [4] e ATTAIN [41] trials: criteri di eligibilità e caratteristiche dei pazienti in condizioni basali a ACCORD COPD I [4] ATTAIN [41] ACL 4 µg bid (n = 19) PL (n = 186) ACL 4 µg bid (n = 269) PL (n = 273) Caratteristiche dei pazienti selezionati in condizioni basali, per i gruppi di trattamento (n pazienti della popolazione studiata) Età media (anni) 64,9 65,1 62,9 62, Maschi (%) 52,6 51,6 67,7 69,2 Fumatori attuali (%) 42,1 46,8 55, 52,8 Storia di fumo (pacchetti-anni) d 57,2 52,7 41,7 38,9 BL FEV 1 (L) 1,33 1,38 1,51 1,5 BL FEV 1 (% del predetto) 47, 48,1 52, 52,4 SGRQ punteggio totale b 48,3 45,1 47,6 45,1 BDI punteggio c 6,2 6,5 6,7 6,7 Criteri di inclusione Maschi o femmine; età 4 anni; attuali o ex fumatori di sigarette con una storia di fumo 1 pacchetti-anni d ; BPCO da moderata a severa. Criteri di esclusione Le condizioni respiratorie clinicamente rilevanti diverse da BPCO; infezioni delle vie respiratorie o riacutizzazioni di BPCO 6 settimane prima dello screening o durante le 2 settimane nel periodo di arruolamento e ( 3 mesi se è stato necessario il ricovero); instabilità cardiaca nei precedenti 6 mesi. a Non sono presenti in questo studio le caratteristiche BL dei pazienti con dosaggio di ACL 2 µg. b Su una scala da -1, il punteggio inferiore indica salute peggiore. c Su una scala da -12, il punteggio inferiore indica una dispnea più severa. Nota = La scala BDI documenta la dispnea in condizioni di base. d Un pacco-anno equivale a fumare 1 pacchetto di sigarette al giorno per 1 anno. e Entrambi gli studi hanno incluso un periodo di arruolamento di 2 settimane per valutare la stabilità della malattia. ACL = aclidinium; BDI = Baseline Dyspnoea Index; bid = twice daily; BL = baseline; COPD = chronic obstructive pulmonary disease; FEV 1 = forced expiratory volume in 1 s; FVC = forced vital capacity; GOLD = Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, PL = placebo; SGRQ = St George s Respiratory Questionnaire. Fonte: Frampton JE Aclidinium bromuro, una nuova opzione terapeutica in BPCO

9 Variazione del trough FEV 1 rispetto al basale (ml) p <,1 vs placebo. 8 Placebo Aclidinium bromuro 2 µg BID Aclidinium bromuro 4 µg BID Settimane di trattamento 2 99 ml ml Variazione del punteggio totale SGRQ rispetto al basale ** Placebo Aclidinium bromuro 2 µg BID Aclidinium bromuro 4 µg BID Settimane di trattamento ** MCID 24 3,8 units 4,6 units FIGURA 2. Variazione basale del FEV 1 predose. Fonte: Jones PW. 28 Variazione del FEV 1 di picco rispetto al basale (ml) p <,1 vs placebo. FIGURA 3. Variazione del FEV 1 di picco. Fonte: Jones PW. 28 Variazione del trough FEV 1 rispetto al basale (ml) ** ** **p <,1 vs placebo. FIGURA 4. Variazione basale del FEV 1 predose. Fonte: Kerwin EM Miglioramenti dello stato di salute 8 Placebo Aclidinium bromuro 2 µg BID Aclidinium bromuro 4 µg BID 185 ml 29 ml Lo stato di salute dei pazienti arruolati negli studi ATTAIN e ACCORD COPD I è stato valutato con il St.George s Respiratory Questionnaire SGRQ Settimane di trattamento 2 24 Placebo Aclidinium bromuro 2 µg BID Aclidinium bromuro 4 µg BID ** ** ** ** ** 4 8 Settimane di trattamento ** 86 ml ml **p <,1; p <,1 vs placebo. FIGURA 5. Variazione del punteggio SGRQ. Fonte: Jones PW. 28 Il questionario è formato da 5 domande che analizzano tre differenti aspetti: i sintomi, o meglio la difficoltà legata a sintomi respiratori specifici; l attività, vale a dire l attività fisica che causa dispnea o che viene limitata dalla dispnea e infine l impatto della malattia, ovvero i suoi effetti sociali e psicologici. Il SGRQ ha un punteggio da a 1, dove indica il massimo benessere e 1 il più basso livello di benessere. 29 Viene considerata clinicamente significativa una variazione di 4 punti del SGRQ, mentre un incremento del punteggio indica un peggioramento dello stato di salute. Rispetto a placebo la terapia con aclidinium bromuro ha determinato un miglioramento significativo del punteggio SGRQ. Nello studio ATTAIN, l effetto è stato osservato a partire dalla quarta settimana (prima valutazione post-randomizzazione) e si è mantenuto per tutta la durata dello studio, quindi per 24 settimane. 28 Il cambiamento dal valore basale nel punteggio SGRQ totale rispetto a placebo fu di 4,6 unità (p <,1 rispetto a placebo) (Figura 5). Alla settimana 24, nel gruppo trattato con aclidinium è stata riscontrata una percentuale più alta di pazienti con miglioramento clinicamente significativo del punteggio SGRQ totale ( 4 unità) rispetto a placebo (57,3% rispetto a 41,%; p <,1). Risultati simili sono stati ottenuti nello studio ACCORD COPD I nel quale alla settimana 12 il cambiamento medio nel punteggio SGRQ totale rispetto a placebo fu di 2,5 unità (p <,5). 3 Miglioramento dei sintomi della BPCO Dispnea Il miglioramento dei sintomi è stato valutato negli studi ATTAIN e ACCORD COPD I misurando l entità della dispnea espressa con il punteggio dell in- Aclidinium bromuro, una nuova opzione terapeutica in BPCO 7

10 dice di dispnea transitoria (Transition Dyspnoea IndexTDI). 23 Questo strumento permette di valutare le variazioni del sintomo dispnea che si verificano in un periodo più o meno lungo di follow-up. Il punteggio TDI va da 9 (peggiore risultato) a +9 (miglior risultato). Una variazione di 1 unità del TDI viene considerata la minima differenza clinicamente importante. Nello studio ATTAIN, aclidinium ha evidenziato significativi miglioramenti rispetto al basale nel punteggio TDI rispetto a placebo per tutto il tempo. Il miglioramento in confronto a placebo del TDI medio ± la deviazione standard alla 24 settimana è risultato di 1, ±,3 unità per aclidinium 4 µg (p <,1) (Figura 6). Inoltre una percentuale superiore di pazienti presentava un miglioramento clinicamente significativo dal valore basale dello score TDI ( 1 unità) rispetto a placebo alla settimana 24 (56,9% rispetto a 45,5% dei pazienti, p <,1). Nello studio ACCORD COPD I, aclidinium bromuro ha portato, alla settimana 12, un miglioramento dello score TDI medio rispetto al valore basale di 1, unità (p <,5) e, inoltre, anche in questo studio una percentuale superiore di pazienti ha riportato un miglioramento clinicamente significativo dal valore basale rispetto a placebo (48% rispetto a 33% dei pazienti, p <,5). 3 Variazione del punteggio TDI rispetto al basale 2,5 2, 1,5 1,,5, 4 ** *p <,5; **p <,1; p <,1 vs placebo. FIGURA 6. Variazione del punteggio TDI. Fonte: Jones PW Placebo Aclidinium bromuro 2 µg BID Aclidinium bromuro 4 µg BID Settimane di trattamento 2 24 * 1,,6 unit units Altri sintomi della BPCO Nello studio ATTAIN sono stati valutati anche gli altri sintomi della BPCO utilizzando lo score EXACT, nel quale i pazienti annotavano i propri sintomi dando loro un punteggio di gravità. Aclidinium bromuro ha migliorato notevolmente i sintomi dispnea, tosse, espettorato e sintomi toracici rispetto a placebo nel periodo di trattamento (p <,1 per tutti i sintomi). 1 SINTOMI AL RISVEGLIO E SINTOMI NOTTURNI Negli studi ATTAIN e ACCORD COPD I, sono stati registrati e valutati ogni giorno anche i sintomi di BPCO al mattino presto e notturni mediante diari elettronici. Nel corso delle 24 settimane dello studio ATTAIN, i pazienti trattati con aclidinium bromuro hanno riportato una percentuale inferiore di giorni con sintomi di BPCO al mattino e con sintomi notturni (p <,1 per tutti e due) rispetto a placebo. 1 Nello studio ACCORD COPD I, il questionario per la valutazione dei sintomi notturni, compilato ogni mattina tramite un diario elettronico aveva l obiettivo di valutare la frequenza dei sintomi della BPCO durante la notte precedente, la gravità e l impatto dei sintomi notturni sull attività e sul sonno e la gravità e l impatto dei sintomi diurni, cosi come l utilizzo di farmaci di soccorso. Alla settimana 12, aclidinium bromuro ha ridotto significativamente la severità e l impatto della dispnea e della tosse sulle attività durante la notte, la severità e l impatto della dispnea sulle attività durante la mattina e ha ridotto la produzione di espettorato nelle 24 ore (p <,5 versus placebo). Aclidinium bromuro ha inoltre ridotto significativamente la frequenza di dispnea nelle ore notturne, della tosse, della produzione di espettorato e di respiro sibilante alla settimana 12 in confronto a placebo (Tabella 5). 3 Esacerbazioni della BPCO Le esacerbazioni della BPCO sono un peggioramento acuto dei sintomi respiratori della BPCO che Tabella 5 Variazioni della frequenza dei sintomi notturni alla settimana 12 nello studio ACCORD. La frequenza è stata calcolata come la media giornaliera e valutata da o (mai) a 4 ( 7 volte) Parametri Placebo (n = 185) Aclidinium 2 µg (n = 184) Aclidinium 4 µg (n = 19) Frequenza dei sintomi notturni Dispnea,13 (,92),44 (1,3)**,44 (1,12)** Tosse,1 (1,36),35 (1,24),36 (1,29) Produzione di catarro,5 (,98),18 (1,9)*,37 (,92) Respiro sibilante, (1,15),44 (1,2)**,53 (1,27) *p <,5; **p <,1; p <,1 vs placebo. Fonte: Kerwin EM. 3 8 Aclidinium bromuro, una nuova opzione terapeutica in BPCO

11 va al di là delle normali variazioni quotidiane dei sintomi e comporta un cambiamento della terapia. L esacerbazione può essere lieve, moderata o grave. Gli studi descritti non sono stati disegnati per valutare la frequenza delle esacerbazioni. Tuttavia negli studi ATTAIN e ACCORD COPD I le esacerbazioni sono state valutate sulla base dell utilizzo delle risorse sanitarie (HCRU) (ovvero come un incremento dei sintomi per 2 giorni consecutivi e che ha richiesto un intervento medico). In aggiunta, nello studio ATTAIN le esacerbazioni sono state valutate anche con lo score EXACT. Nelle 24 settimane dello studio ATTAIN, aclidinium bromuro ha ridotto significativamente la percentuale annuale di qualsiasi tipo di esacerbazione della BPCO (lieve, moderata o grave), misurata con HCRU del 33% rispetto a placebo (tasso di esacerbazioni per paziente per anno,4 nei pazienti trattati con aclidinium rispetto a,6 nei pazienti trattati con placebo; rapporto tra tassi di,67, p <,5). La percentuale di esacerbazioni moderate o gravi (che hanno richiesto il trattamento con antibiotici, corticosteroidi sistemici o il ricovero) era numericamente ridotta con aclidinium bromuro rispetto a placebo (tasso di esacerbazioni per paziente per anno: aclidinium,34 rispetto a,47 placebo; rapporto tra tassi di,72, p =,6). 28 Allo stesso modo, aclidinium bromuro ha ridotto il tasso di qualsiasi tipo di esacerbazione della BPCO, secondo la valutazione mediante EXACT, del 29% rispetto a placebo (p <,5) (Figura 7). 27 Nello studio ACCORD COPD I, aclidinium bromuro ha ridotto significativamente il tasso annuale di qualsiasi tipo di esacerbazione della BPCO del 48% rispetto a placebo (,41 rispetto a,79; rapporto tra tassi di,52, p =,9), secondo i criteri di HRCU. 3 Tasso di riacutizzazione di BPCO paziente/anno 1,6 1,4 1,2 1,,8,6,4,2, *p <,5 vs placebo. * HCRU Placebo Aclidinium bromuro 2 µg BID Aclidinium bromuro 4 µg BID FIGURA 7. Variazione del tasso di riacutizzazione. Fonte: Jones PW. 28 * * EXACT * In un analisi raggruppata di entrambi gli studi ATTAIN e ACCORD COPD I, la percentuale di esacerbazioni moderate o gravi era notevolmente ridotta (29%) con aclidinium bromuro 4 µg BID rispetto a placebo (,31 rispetto a,44; rapporto tra tassi di,71, p =,149) (SmPC: Almirall S.A. 212). Uso dei farmaci di soccorso Un minor ricorso ai farmaci di salvataggio, quali salbutamolo, può essere usato come misura dell efficacia sul controllo dei sintomi della BPCO in un paziente trattato con terapia broncodilatatrice di mantenimento (EMA - Guideline on clinical investigation of medicinal products in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease). Negli studi ATTAIN e ACCORD COPD I, l uso di farmaci di soccorso era valutato in termini di puff al giorno e come percentuale di giorni senza ricorso al farmaco di soccorso. 28,3 Nelle 24 settimane dello studio ATTAIN, aclidinium ha notevolmente ridotto l esigenza di farmaco di salvataggio rispetto a placebo di,95 puff/giorno, p <,1). L uso di aclidinium bromuro ha inoltre notevolmente aumentato la percentuale di giorni senza l esigenza di farmaco di soccorso; tale percentuale nel periodo di studio è aumentata dell 11% rispetto a placebo (p <,1). Anche nello studio ACCORD COPD I si ha conferma di questi risultati. In 12 settimane, aclidinium bromuro ha notevolmente ridotto l utilizzo totale giornaliero del farmaco di soccorso rispetto a placebo, di,9 puff al giorno (p <,1). 3 L efficacia duratura nel tempo L efficacia di aclidinium bromuro sia in termini di miglioramento sostenuto della funzionalità polmonare sia in termini di qualità di vita è stata ulteriormente consolidata dalle evidenze scientifiche emerse nell estensione in aperto a 52 settimane dello studio ACCORD COPD I. 12 I pazienti che avevano partecipato allo studio ACCORD COPD I e che hanno continuato il trattamento con aclidinium bromuro 4 µg o 2 µg nello studio di estensione in aperto hanno mantenuto miglioramenti del FEV 1 predose e di picco rispetto al valore basale per una durata totale di 64 settimane. Un altro studio che ha valutato l efficacia e la sicurezza di aclidinium a lungo termine è uno studio di fase III della durata di 52 settimane, randomizzato, in doppio cieco che ha dimostrato come aclidinium bromuro 4µg BID ha migliorato la funzione polmonare già dalla prima settimana, miglioramento che è stato mantenuto per tutta la durata dello studio. 2 Inoltre, alla settimana 52, tutti e due i gruppi di trattamento presentavano un miglioramento significativo del punteggio totale SGRQ. 2,5 Aclidinium bromuro, una nuova opzione terapeutica in BPCO 9

12 Studio di fase II di confronto con tiotropium Un altro dato interessante riguarda uno studio di fase II vs placebo e tiotropium. L efficacia e la tollerabilità di aclidinium bromuro sono state confrontate con placebo e tiotropium in questo studio cross-over di fase IIa, randomizzato in doppio cieco, double dummy. Trenta pazienti (di età 4 anni) con BPCO stabile da moderata a grave secondo le linee guida GOLD hanno ricevuto aclidinium bromuro 4µg BID, tiotropium 18 µg una volta al giorno (QD) (somministrato via HandiHaler ) o placebo, ognuno per 15 giorni. L endpoint primario era il cambiamento medio dal valore basale nell AUC -12/12h del FEV 1 al giorno 15. Endpoint secondari erano i cambiamenti dal valore basale nell AUC -12/12h del FEV 1 al giorno 1, i cambiamenti dal valore basale nell AUC 12-24/12h del FEV 1, nell AUC -24/24h del FEV 1, ai giorni 1 e 15, nel FEV 1 pre-dose mattutino, nel FEV 1 di picco e nei punteggi dei sintomi della BPCO. 16 È stata osservata una significativa differenza tra aclidinium bromuro e placebo per tutti gli endpoint valutati, così come tra tiotropium e placebo. Gli aumenti della broncodilatazione con aclidinium bromuro nelle 24 ore del giorno 1 erano superiori anche rispetto al tiotropium (p <,1). Al giorno 15 invece aclidinium bromuro ha indotto una broncodilatazione simile al tiotropium per il valori del FEV 1 AUC -12/12h e FEV 1 AUC -24/24h. Tuttavia la differenza tra aclidinium bromuro e tiotropium è stata significativa per quanto riguarda il FEV 1 AUC 12-24/24h al giorno 15 (p =,2) (Figura 8). Dopo 2 settimane di trattamento, l utilizzo medio di far- A Giorno 1,5 Variazione FEV 1 rispetto al basale (L),4,3,2,1, -,1 Somministrazione serale Placebo Tiotropium 18 µg QD Aclidinium 4 µg BID -, Tempo dopo la prima dose (h) B Giorno 15,5 Variazione FEV 1 rispetto al basale (L),4,3,2,1, -,1 -,2-1 Somministrazione serale Placebo Tiotropium 18 µg QD Aclidinium 4 µg BID Tempo dopo la prima dose (h) FIGURA 8. Variazione del FEV 1 al giorno 1 e al giorno 15. Fonte: Fuhr R Aclidinium bromuro, una nuova opzione terapeutica in BPCO

13 maci di soccorso si è ridotto significativamente rispetto al basale con aclidinium bromuro ( 1,48 puff/ die) e tiotropium (,79 puff/die) in confronto a placebo (+,53 puff/die). La percentuale di pazienti che assumevano almeno un puff di farmaco di soccorso in qualunque giorno del periodo di trattamento è stata più bassa con aclidinium bromuro (51,7%) rispetto a placebo (73,3%) o tiotropium (75,%). In questo studio gli Autori hanno utilizzato lo stesso questionario per valutare lo score dei sintomi che Welte e collaboratori avevano usato in precedenza. 46 I risultati, registrati sui diari dei pazienti, hanno dimostrato miglioramenti significativi dei sintomi notturni con aclidinium bromuro verso placebo, mentre ciò non è avvenuto con tiotropium (p >,5 per tutti) Queste differenze potrebbero essere spiegate con il miglioramento della broncodilatazione durante la notte, come evidenziato dai miglioramenti significativi del FEV 1 AUC 12-24/12h di aclidinium bromuro versus tiotropium, sia al giorno 1 che al giorno 15, suggerendo quindi un ruolo di aclidinium bromuro nell alleviare la sintomatologia notturna. Rispetto a placebo, aclidinium bromuro ha ridotto significativamente anche la dispnea (p =,26), la tosse (p =,39) e i punteggi dei sintomi della BPCO (questi ultimi sono stati superiori anche rispetto a tiotropium, ma con differenze non statisticamente significative). SICUREZZA La sicurezza di aclidinium bromuro è stata valutata negli studi clinici registrativi e negli studi a lungo termine. Nello studio ATTAIN della durata di 24 mesi, la percentuale di pazienti con almeno un evento avverso (EA) dovuto al trattamento era simile per i gruppi con aclidinium bromuro (53,5%) e placebo (57,1%). 28 Il 5,5% dei pazienti che hanno ricevuto il placebo e il 5,6% dei pazienti trattati con aclidinium bromuro hanno riportato eventi avversi seri (EAS). L incidenza di EA e EAS dovuti al trattamento era sovrapponibile a placebo anche nello studio ACCORD COPD I di 12 settimane. 3 Non sono stati riportati decessi legati al trattamento in questi studi (Tabella 6). Le esacerbazioni della BPCO costituivano l EA più riportato nello studio ATTAIN; il 2,5% dei pazienti che avevano ricevuto placebo e il 14,1% dei pazienti trattati con aclidinium 4 µg BID riportavano esacerbazioni della BPCO. 28 Altri EA comunemente riportati includevano cefalea e nasofaringite. Ad eccezione dell esacerbazione della BPCO, riportata come un EAS dal 3,7% dei pazienti che avevano ricevuto placebo e dallo,7% dei pazienti che avevano ricevuto aclidinium bromuro, nessun altro EAS Tabella 6 Incidenza di EA e EAS dovuti al trattamento negli studi di fase III di bromuro di aclidinium 4 µg BID rispetto a placebo 24,26 Placebo Bromuro di aclidinium 4 µg BID Pazienti con 1 EA (%) ATTAIN 57,1 53,5 ACCORD COPD I 52,2 44,7 Pazienti con 1 EAS (%) ATTAIN 5,5 5,6 ACCORD COPD I 2,2 3,2 EA = evento avverso; BID = bis in die (due volte al giorno); COPD = chronic obstructive pulmonary disease (broncopneumopatia cronica ostruttiva); EAS = evento avverso serio. Fonte: Taskin. 51 era stato riportato da più di un paziente e nessun EAS era considerato correlato al trattamento. Coerentemente con lo studio ATTAIN, l esacerbazione della BPCO è stata l EA più comunemente riportato anche nello studio ACCORD COPD I, con una frequenza del 12,4% e del 7,4% di pazienti che avevano ricevuto placebo e aclidinium bromuro, rispettivamente. 3 L incidenza complessiva di EA anticolinergici potenziali, quali secchezza delle fauci e stipsi, riportati dai pazienti trattati con aclidinium era bassa e simile a placebo ( 2,5%) in entrambi gli studi ATTAIN e ACCORD COPD I. Nello studio ACCORD COPD I, l incidenza di EA cardiaci era simile per i pazienti trattati con aclidinium bromuro e placebo. 3 Nessun EA cardiaco individuale è stato riportato da oltre il 2% dei pazienti.inoltre, nessun paziente trattato con aclidinium ha riportato alcuna anomalia dell elettrocardiogramma clinicamente significativa nella frequenza cardiaca o nell intervallo QT. Un aspetto che è opportuno sottolineare quando si parla di sicurezza è che il farmaco non deve essere usato come terapia di salvataggio per il trattamento di problemi respiratori acuti e non è raccomandato per le persone di età inferiore ai 18 anni. In conclusione, sulla base degli studi finora citati e di ulteriori dati di sicurezza raccolti nel corso degli studi di Fase III, è emerso che aclidinium bromuro al dosaggio di 4 microgrammi due volte al giorno è generalmente ben tollerato con un incidenza di effetti anticolinergici sistemici praticamente sovrapponibili a quelli riscontrati con placebo. Gli effetti collaterali più comuni riferiti dai pazienti trattati con aclidinium bromuro erano cefalea, tosse e rinofaringite. Ulteriori dati di terapia a lungo termine con aclidinium bromuro sono disponibili e confermano quanto emerso dagli studi registrativi 12,2 (presentati all ERS 212). Aclidinium bromuro, una nuova opzione terapeutica in BPCO 11

14 INDICAZIONE TERAPEUTICA DI ACLIDINIUM BROMURO E POSOLOGIA Sclidinium bromuro è indicato come trattamento broncodilatatore di mantenimento per alleviare i sintomi in pazienti adulti affetti da broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO). La dose raccomandata è di un inalazione di aclidinium bromuro due volte al giorno. LA SCELTA DEL DEVICE La terapia inalatoria rappresenta il cardine del trattamento farmacologico della BPCO e dell asma. In effetti la terapia inalatoria permette di somministrare i farmaci direttamente nelle vie aeree, ottenendo a questo livello concentrazioni alte del farmaco minimizzandone l esposizione sistemica al farmaco. L efficacia dei farmaci somministrati per via inalatoria può variare, però, in relazione alla differente formulazione e caratteristiche dei singoli device o inalatori. Di recente alcune revisioni della letteratura hanno evidenziato che una buona percentuale di pazienti commette importanti errori nell uso degli inalatori. Da un analisi sistematica del 28 è emerso che molti pazienti (tra il 4% e il 94%, a seconda del tipo di inalatore e del metodo di valutazione), utilizzano l inalatore DPI in modo non corretto. 33 Uno studio osservazionale su più di 38 pazienti con BPCO e asma ha rivelato che fino al 55% dei pazienti ha fatto almeno 1 errore quando hanno utilizzato Aerolizer, Diskus o Autohaler. 36 Le evidenze cliniche più recenti, sottolineate dalle principali Società Scientifiche Pneumologiche richiamano l attenzione sul fatto che la terapia inalatoria può risultare poco o per niente efficace se non assunta in maniera adeguata, aspetto che si può verificare sia per le caratteristiche proprie degli inalatori sia per l incapacità del paziente di eseguire correttamente le manovre necessarie per la giusta assunzione del farmaco. Si può affermare quindi che non si può parlare solo delle singole molecole ma delle combinazioni molecola-inalatore. 47 Esistono differenti tipi di device per la somministrazione inalatoria dei farmaci usati nel trattamento della BPCO: i nebulizzatori, gli spray predosati (pmdi) e gli inalatori di polvere secca (DPI). I DPI attualmente disponibili variano ampiamente per quanto riguarda design, caratteristiche di funzionamento e prestazioni. I DPI a dose singola, che devono essere riempiti con una nuova capsula a ogni inalazione, possono confondere ed essere difficili da usare per i pazienti a causa del complicato processo di caricamento. 4 Considerate le limitazioni degli inalatori a dose singola, l interesse della ricerca scientifica si è incentrato sullo sviluppo di DPI a dose multipla che tuttavia, possono essere a volte difficili da utilizzare. 4 Uno degli aspetti critici nell utilizzo degli inalatori è legato al fatto che molti di essi non sono dotati di adeguati meccanismi di feedback per cui nel paziente può sorgere il dubbio di aver assunto il farmaco correttamente. 4 In effetti la facilità d uso e la disponibilità di un contatore di dose sono stati indicati dai pazienti come le caratteristiche più importanti di un dispositivo ideale. 45 Come in precedenza sottolineato una tecnica di inalazione errata potrebbe compromettere l efficacia del trattamento. 36 Dal punto di vista terapeutico è pertanto importante sviluppare nuovi inalatori a polvere secca multidose, facili da usare ed in grado di fornire al paziente informazioni sulla corretta assunzione del farmaco. I dispositivi a polvere secca funzionano grazie all interazione tra il flusso inalatorio del paziente e la resistenza intrinseca del device, per generare una turbolenza sufficiente a disgregare efficacemente la polvere che sarà poi introdotta nei polmoni. L efficacia di un dispositivo DPI è funzionale al flusso inspiratorio generato dal paziente. Tale flusso deve essere sufficiente a determinare un frazionamento della formulazione delle particelle che possono raggiungere efficacemente i polmoni. L inalatore Genuair (Figura 9) è un nuovo inalatore a polvere secca multidose sviluppato con l obiettivo di garantire un facile utilizzo con il minori numero possibile di errori critici. L inalatore Genuair integra diversi meccanismi di sicurezza e feed back per il paziente tali da garantire, da un lato, che esso venga attivato in modo appropriato e dall altro che sia in grado di mostrare ai pazienti se l inalazione è avvenuta correttamente. Il dispositivo è dotato di una finestrella di controllo che, al premere del tasto, da rossa diventa verde, in questo modo indicando al paziente che il dispositivo è pronto per l utilizzo. La stessa finestrella, dopo Pulsante Indicatore di dose FIGURA 9. Inalatore Genuair. Fonte: Chrystyn and Niederlaender 212. Finestrella di controllo colorata Cappuccio protettivo Boccaglio 12 Aclidinium bromuro, una nuova opzione terapeutica in BPCO

15 l avvenuta inalazione, cambia colore dal verde al rosso, meccanismo che, insieme ad un click ben udibile e ad un sapore dolce indicano al paziente la corretta inalazione del farmaco. Inoltre è presente un indicatore che informa su quante dosi di farmaco approssimativamente rimangono nell inalatore. Infine il device presenta un meccanismo di bloccaggio che, all esaurirsi del farmaco, previene un ulteriore utilizzo del dispositivo. Questo meccanismo di bloccaggio impedisce al tasto del dispositivo di ritornare completamente verso l alto, bloccandolo in una posizione intermedia. Per l utilizzo da parte del paziente di questo device è sufficiente premere e rilasciare il pulsante e inalare il farmaco. Studi in vitro hanno dimostrato che il flusso inspiratorio necessario per utilizzare in maniera appropriata il device è di 65 l/min. Per un ottimale inalazione che assicuri il rilascio del farmaco con un flusso di particelle fini costante ed efficace (cioè con un diametro minore di 5 µg che possano raggiungere il polmone) i pazienti dovrebbero generare nell inalatore un flusso inspiratorio 45 l/min. Tuttavia, è stato dimostrato che anche generando un flusso inspiratorio di solo 35 l/min viene assicurata una somministrazione efficace del farmaco. Inoltre, in un altro studio in vitro, diversi volumi d inalazione (2 l vs 4 l) non hanno avuto un effetto significativo sulla dose totale di aclidinium bromuro 2 µg erogata in un range di flusso inspiratorio da 35 a 9-95 l/min. In uno studio clinico in aperto condotto su 12 volontari sani, una dose singola di aclidinium bromuro marcato con 99mTc è stata inalata per valutare il deposito nei polmoni di aclidinium con somministrazione tramite Genuair (Figura 1). 39 Con una media del picco di flusso inspiratorio di 79 l/min, il deposito medio nei polmoni era di 34% della dose erogata e nell orofaringe di 54,7%. Il deposito polmonare, inoltre, si è mantenuto costante nel range di picco di flusso inspiratorio osservato nello studio, che era tra 66 e 99 l/min. In uno studio sull inalatore, cross-over, in aperto e randomizzato, 48 pazienti con BPCO da moderata a grave sono stati in grado di raggiungere flussi inspiratori ottimali (> 45 l/min) con l inalatore Genuair e inalare in modo corretto la dose completa e reimpostare il dispositivo. Inoltre, il 97% delle inalazioni con Genuair ha avuto successo (attivazione del clic sonoro e il cambiamento di colore da verde a rosso della finestrella di controllo colorata) ed è stato ottimale (flusso inspiratorio di picco > 45 l/min). 34 In questo studio i pazienti sono stati randomizzati a inalare placebo tramite Genuair (inalazione con forza e profonda come da istruzioni del produttore), HandiHaler A (inalazione lenta e profonda come da istruzioni del produttore) o HandiHaler B (inalazione con forza e profonda). Per ogni metodo di Drug deposition (% metered dose) Whole lungs Whole-lung deposition: Mean 3.1% of metered dose Mean 34.% of delivered dose CV = 24% Oropharynx Inhaler Exhaled air FIGURA 1. CV = coefficiente di variazione; dose predeterminata = dose che lascia il sistema di erogazione; dose erogata = dose che lascia l inalatore. Fonte: Newman SP. 39 inalazione sono eseguite tre misurazioni del picco di flusso inspiratorio, con 1 minuti tra ogni inalazione. I valori massimi e medi del picco di flusso inspiratorio raggiunto con i device sono stati: 97,7 ± 15,7 e 92 ± 15,4 l/min per Genuair, 51,2 ± 1,4 e 46,1 ± 9,6 l/min con HandiHaler A e 64,3 ± 8,7 e 61,5 ± 8,9 l/ min con HandiHaler B. i valori ottenuti con HandiHaler sono stati significativamente minori di quelli ottenuti con Genuair (Figura 11). La facilità d uso dell inalatore può agevolare l uso corretto da parte del paziente con conseguenti benefici terapeutici. Diversi studi di confronto sono stati condotti per valutare Genuair rispetto ad altri inalatori a polvere secca, incluso Diskus, Aerolizer e HandiHaler e l inalatore Soft Mist, Respimat. In uno studio in aperto sulla facilità d uso, 48 pazienti affetti da BPCO, bronchite cronica o enfisema hanno valutato la prestazione dell inalatore, la soddisfazione verso l inalatore e la preferenza per Genuair, Diskus, HandiHaler e Respimat. In questo studio, i punteggi sulla prestazione includevano la valutazione di tre compiti: 1) apertura dell inalatore, 2) preparazione di una dose e 3) chiusura e pulizia dell inalatore. Il tasso di successo complessivo (con tutte le tre fasi testate) era più elevato per Genuair (69%), seguito da Diskus (67%), HandiHaler (35%) e Respimat (23%). L inalatore Genuair ha anche ricevuto i punteggi più alti di soddisfazione dei pazienti (valutata analizzando le caratteristiche individuali e complessive del device e la percezione della facilità di utilizzo). Considerati i differenti aspetti è stato giudicato come l inalatore preferito dai pazienti, seguito da Diskus, HandiHaler e Respimat : 22 questi risultati sono stati confermati nei diversi gruppi stratificati per età, genere, esperienze precedenti con devices inalatori e numero di farmaci che assumevano per la BPCO. In due studi randomizzati, in doppio cieco dubble dummy, cross over su 19 pazienti, un numero maggiore di pazienti ha dichiarato che Genuair era più facile da usare rispetto a Aerolizer o HandiHaler e hanno riportato che la preparazione della dose con Genuair è risultata molto facile rispetto agli altri Aclidinium bromuro, una nuova opzione terapeutica in BPCO 13