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1 atf - federfarma brescia associazione dei titolari di farmacia della provincia di brescia Brescia, 15 gennaio 2001 Circ. n. 14 A tutti i Sigg. Titolari e Direttori di Farmacia Loro Sedi Oggetto: Corso di Aggiornamento Scientifico e Qualificazione Professionale Anno Nel prosieguo delle comunicazioni relative al Corso in oggetto, si ha cura di emettere le schede riguardanti il 3 e 4 argomento, le cui lezioni riprendendo quanto reso noto con la nostra più completa circolare del 30 novembre scorso avranno luogo Domenica 21 e Sabato 27 gennaio prossimi, rispettivamente con lo svolgimento della 1 e della 2 sessione. Cordiali saluti. Il Segretario Il Presidente (Gustavo G. Marfurt) (Renato Grendene) P.S. Si ha altresì cura di allegare la dispensa relativa all argomento di cui trattasi brescia - via grandi, 18 - tel fax c.f atfbs@tin.it

2 atf - federfarma brescia associazione dei titolari di farmacia della provincia di brescia CORSO DI AGGIORNAMENTO SCIENTIFICO E QUALIFICAZIONE PROFESSIONALE ANNO PRIMA SESSIONE: Data: DOMENICA 21 GENNAIO 2001 Luogo: Facoltà di Medicina Via Valsabbina Brescia Aula A Ora: Tema: Nuovi sviluppi nelle terapie delle malattie cardiovascolari: farmaci antitrombotici. Relatori: Prof. Maurizio Castellano Prof.ssa Maria Lorenza Muiesan Ora: Tema: Nuovi sviluppi nella terapia antiinfiammatoria. Relatore: Prof. ssa Cristina Missale brescia - via grandi, 18 - tel fax c.f atfbs@tin.it

3 atf - federfarma brescia associazione dei titolari di farmacia della provincia di brescia CORSO DI AGGIORNAMENTO SCIENTIFICO E QUALIFICAZIONE PROFESSIONALE ANNO SECONDA SESSIONE: Data: SABATO 27 GENNAIO 2001 Luogo: Facoltà di Medicina Via Valsabbina Brescia Aula A Ora: Tema: Nuovi sviluppi nelle terapie delle malattie cardiovascolari: farmaci antitrombotici. Relatori: Prof. Maurizio Castellano Prof.ssa Maria Lorenza Muiesan Ora: Tema: Nuovi sviluppi nella terapia antiinfiammatoria. Relatore: Prof. ssa Cristina Missale brescia - via grandi, 18 - tel fax c.f atfbs@tin.it

4 NUOVI SVILUPPI NELLA TERAPIA ANTI-INFIAMMATORIA Prof. Cristina Missale, Divisione di Farmacologia, Dipartimento di Scienze Biomediche e Biotecnologie,. I farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS) sono una classe di farmaci, chimicamente molto eterogenea, che condividono il meccanismo d azione, il profilo farmacologico e le indicazioni terapeutiche. Sono farmaci dotati di effetti anti-infiammatorio, analgesico e antipiretico che vengono utilizzati nella terapia dell artrite reumatoide, dell osteoartrite, dei dolori muscoloscheletrici, della cefalea, del dolore post-operatorio, della dismenorrea primaria. Vengono classificati in base alla potenza anti-infiammatoria in 1) farmaci dotati di effetto analgesico e scarsissima azione anti-infiammatoria (paracetamolo, ketorolac); 2) farmaci dotati di effetto anagesico ed azione anti-infiammatoria moderata (derivati dell acido propionic, derivati dell acido antranilico, derivati arilacetici ecc), 3) farmaci dotati di effetto analgesico ed azione antiinfiammatoria notevole (salicilati, derivati del pirazolone, derivati indolici, derivati dell acido acetico, derivati dell acido enolico, sulfonanilidi). I FANS sono inibitori della biosintesi delle prostaglandine. In particolare il bersaglio molecolare di questi farmaci è rappresentato dalla ciclo-ossigenasi (COX), l enzima che converte l acido arachidonico in un prodotto intermedio instabile, la PGH 2 che, ad opera di enzimi specifici localizzati in tessuti specifici, viene trasformata nelle diverse prostaglandine. Ruolo fisiologico e fisiopatologico delle prostaglandine. Nello stomaco la PGE 2 e la PGI 2 inibiscono la secrezione acida e stimolano la secrezione di muco svolgendo così un importante effetto citoprotettivo. Le piastrine sono soggette all azione di due prostaglandine, la PGI 2 prodotta dall endotelio vasale con effetto anti-aggregante e il tromboxano A 2 (TXA 2 ), prodotto dalle piastrine con una potentissima azione pro-aggregante. La PGE 2 e la PGI 2 prodotte dall endotelio vasale inducono vasodilatazione. A livello renale la PGE 2 e la PGI 2 aumentano il flusso, la filtrazione glomerulare, la diuresi, la natriuresi e la kaliuresi. Le PGs giocano inoltre un ruolo facilitatorio nei meccansimi dell infiammazione e del dolore, e, a livello ipotalamico, nell insorgenza della febbre. Meccanismo d azione dei FANS. L inibizione della COX da parte dei FANS determina una diminuzione della produzione di tutte le prostaglandine e dei tromboxani, meccanismo responsabile sia degli effetti terapeutici analgesico, antipiretico e anti-infiammatorio che degli effetti indesiderati soprattutto a carico del sistema gastrointestinale, delle piastrine e del rene (ritenzione di liquidi e ridotta escrezione di sodio). I vari farmaci del gruppo differiscono per la modalità di interazione con la COX che ne determina la potenza e la durata d azione. Ad esempio, l aspirina inibisce l enzima in modo irreversibile, i derivati dell acido propionico sono inibitori reversibili dell enzima e l indometacina, il diclofenac ed altri hanno un meccanismo competitivo tempo-dipendente lentamente reversibile. Profilo di alcuni farmaci rappresentativi. Acido acetilsalicilico. Effetti farmacologici. Analgesico: è attivo sul dolore di lieve-media entità di origine non viscerale alla dose di 600 mg. Antipiretico: viene usato nel trattamento sintomatico della febbre (600 mg). Anti-infiammatorio: ad alte dosi (3-4 g) ha un effetto anti-infiammatorio paragonabile a quello dell indometacina e viene usato nella terapia dell artrite reumatoide, della osteoartrite e della febbre reumatica. Anti-aggregante piastrinico: alla dose di mg viene utilizzato come antitrombotico. Effetti collaterali. Alle dosi analgesica e antipiretica gli effetti collaterali più importanti sono a carico dello stomaco. L aspirina può dare intolleranza gastrica, dolore epigastrico, nausea e vomito. Alle dosi più alte aumenta l incidenza di ulcera gastrica. Anche alle dosi più basse inibisce l aggregazione delle piastrine provocando un aumento del tempo di sanguinamento. Alle dosi più alte modifica la respirazione e l equilibrio acido-base e provoca una sindrome neurologica nota come salicilismo caratterizzata da acufeni, diminuzione dell udito e vertigini. Può dare reazioni allergiche. Paracetamolo. Effetti farmacologici. E analgesico e antipiretico, ma non ha attività antiinfiammatoria. Viene usato come analgesico e antipiretico in alternativa all aspirina. Effetti

5 collaterali. E scarsamente gastrolesivo e non influenza l aggregazione piastrinica. Alle dosi più alte può provocare vertigini, eccitazione e disorientamento. Può dare discrasie ematiche. L effetto collaterale più serio è la epatotossicità dovuta all accumulo di un metabolita tossico che si ha in caso di sovradosaggio. L assunzione di 15 g di paracetamolo nell adulto e 4 g nel bambino può essere fatale. Derivati dell acido propionico. L ibuprofene viene utilizzato come anti-infiammatorio alla dose di 2400 mg al giorno nella terapia dell artrite reumatoide, dell osteoartrite e patologie similari. A dosi più basse (400 mg) perde l azione anti-infiammatoria e viene usato come analgesico in varie forme dolorose tra cui cefalea e dismenorrea. Gli effetti collaterali sono rappresentati da irritazione gastrica (lieve) la cui incidenza è inferiore rispetto all aspirina e all indometacina. Alle dosi antiinfiammatorie l ibuprofene aumenta l incidenza di ulcere gastroduodenali. Effetti collaterali più rari ed evidenti alle dosi più alte sono eritema, acufeni, vertigini, ansietà, ritenzione idrica e nefrotossicità. Il Naproxene ha lo stesso profilo farmacologico e gli stessi effetti collaterali dell ibuprofene. Il ketoprofene è simile agli altri farmaci del gruppo per quanto riguarda profilo farmacologico, indicazioni terapeutiche ed effetti collaterali. L effetto collaterale più comune è a livello gastrico, effetto che viene ridotto se farmaco viene assunto insieme agli antiacidi. Per ridurne la gastrolesività il ketoprofene è stato associato con il sucralfato. Derivati dell acido acetico. L indometacina è un derivato indolico dell acido acetico dotato di una potente azione anti-infiammatoria. E più tossica, ma più efficace dell aspirina. Viene utilizzata nella terapia dell artrite reumatoide, dell osteoartrite e della gotta acuta. Per la tossicità non viene utilizzata come analgesico o per le patologie infiammatorie minori. Effetti collaterali. Alle posologie più elevate induce formazione di ulcere, emorragie gastro-intestinali, pancreatite. Il 15-25% dei pazienti soffre di cefalea, vertigini, confusione e depressione. Raramente si sono verificati episodi psicotici con allucinazioni. Induce raezioni ematologiche serie come trombocitopenia e anemia aplastica. Il diclofenac ha proprietà analgesiche, anti-infiammatorie e antipiretiche e potenza maggiore dell indometacina, naproxene e altri FANS. E indicato per le patologie infiammatorie croniche alla dose di mg/giorno e viene usato come analgesico alla dose di 50 mg/giorno. L effetto collaterale più comune è la gastrolesività. Può indurre ritenzione di liquidi e formazione di edemi ed effetti centrali come sonnolenza e confusione. Il ketorolac è un potente analgesico praticamente privo di attività anti-infiammatoria. Viene utilizzato nella terapia del dolore post-operatorio per via intramuscolare come alternativa agli oppioidi. Viene somministrato oralmente nella terapia del dolore cronico. L effetto collaterale più comune è rappresentato dalla gastrolesività. Derivati dell acido enolico. Il piroxicam è equivalente all aspirina, indometacina e naproxene nella terapia dell artrite reumatoide e dell osteoartrite. Il principale vantaggio è la lunga emivita che ne permette una sola somministrazione al giorno. Gli effetti collaterali più comuni sono rappresentati dai disturbi gastrointestinali. Gli inibitori selettivi della COX-2 Da quanto riportato risulta evidente che l effetto collaterale più comune dei FANS legato al loro meccanismo d azione è la gastrolesività. Una svolta nella farmacologia degli anti-infiammatori è rappresentata dalla scoperta di due diverse COX, chiamate COX-1 e COX-2. La COX-1 è un enzima costitutivo espresso in tutte le cellule dell organismo e in particolare nello stomaco, nei vasi, nelle piastrine e nel rene. La COX-1 svolge un ruolo importante nella formazione fisiologica delle prostaglandine coinvolte nella modulazione locale di funzioni quali la secrezione acida e di muco nello stomaco, l aggregazione piastrinica e la funzionalità renale. La COX-2 è un enzima inducibile che non è normalmente presente nelle cellule differenziate e che viene rapidamente indotto dagli stimoli pro-infiammatori in diversi tipi cellulari come macrofagi, fibroblasti, e cellule endoteliali dei vasi. La COX-2 non è presente a livello gastro-intestinale e nelle piastrine, ma è stata identificata nel sistema nervoso centrale dove sembra giocare un ruolo importante nei meccanismi del dolore e della febbre e in alcune aree del rene, in particolare nella zona dei piccoli vasi glomerulari. La specificità di distribuzione tissutale e di inducibilità della COX-1 e della COX-2 ha portato alla formulazione di un nuovo paradigma con cui affrontare il

6 problema degli effetti collaterali più comuni dei FANS: la COX-2 è responsabile dell infiammazione e dell iperalgesia mentre la COX-1 è critica per la protezione gastrica e per la funzionalità delle piastrine. La ricerca si è quindi rivolta allo sviluppo di farmaci selettivi per la COX-2. In base alla loro affinità per COX-1 e COX-2 i FANS possono essere classificati in farmaci con maggiore affinità per COX-1 che per COX-2 (aspirina, indometacina, piroxicam), e farmaci con affinità simile per COX-1 e COX-2 (derivati dell acido propionico). Tre farmaci con affinità preferenziale per COX-2 rispetto a COX-1 sono nimesulide, nabumetone e meloxicam. Questi tre farmaci si sono dimostrati efficaci quanto gli altri FANS nella terapia delle malattie infiammatorie e del dolore, con una minore incidenza di effetti sfavorevoli a carico del sistema gastrointestinale. In particolare, l incidenza di ulcere appare minore con questi farmaci che con gli altri FANS. Recentemente sono stati sviluppati e messi in commercio due nuovi composti, celecoxib e rofecoxib, che hanno la caratteristica di essere inibitori selettivi della COX-2. Celecoxib. Sono stati condotti circa 50 studi controllati con celcoxib nei quali sono stati arruolati, in più di 600 centri, circa pazienti. Nei pazienti affetti da osteoartrite e artrite reumatoide la somministrazione di celecoxib ( mg al giorno) si è dimostrata efficace nel ridurre il dolore articolare e l infiammazione in modo paragonabile al naproxene (1 g al giorno) e del diclofenac (150 mg). Gli studi sulla sicurezza clinica e sulla tollerabilità hanno coinvolto circa soggetti trattati con dosi alte (anche 4 volte la dose terapeutica) per un periodo di 6 mesi-2 anni. L incidenza di ulcere gastroduodenali si è dimostrata significativamente inferiore nei pazienti trattati con celecoxib rispetto a quelli trattati con dosi antiinfiammatorie di naproxene, ibuprofene e diclofenac e paragonabile a quelli trattati con placebo. Gli effetti collaterali a carico del sistema gastrointestinale che si sono manifestati con maggior frequenza sono: dispepsia, diarrea e dolore addominale, tutti di entià lieve. Il celecoxib non modifica l attività piastrinica e il tempo di sanguinamento. Sono stati condotti tre studi per verificare gli effetti renali del celecoxib che hanno dimostrato come questo farmaco rispetti la funzionalità renale sia nel soggetto adulto che nell anziano (65-85 anni). Rofecoxib. Il profilo farmacologico del rofecoxib si è dimostrato sovrapponibile a quello del celecoxib. Il rofecoxib si è dimostrato efficace come il diclofenac, l ibuprofene e il nabumetone nella terapia dell osteoartrite e del dolore post-operatorio. Per quanto riguarda l artrite reumatoide, gli studi sull efficacia terapeutica di questo farmaco non sono ancora stati completati e quindi non si possono trarre conclusioni definitive. Come nel caso del celecoxib, l incidenza di ulcere gastroduodenali nei pazienti trattati con rofecoxib si è dimostrata inferiore rispetto al diclofenac, all ibuprofene e al nabumetone.