Cenni di farmacologia degli analgesici
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- Evelina Franceschi
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1 IL TRATTAMENTO ANTICIPATORIO DEL DOLORE AL TRIAGE: TRA ESIGENZA CLINICA, FORMAZIONE E NORMATIVA. ESPERIENZE A CONFRONTO. Sala Congressi Azienda Ospedaliero-Universitaria di Parma 14 Maggio 2015 Cenni di farmacologia degli analgesici Enzo Poli Professore Associato di Farmacologia, Università degli Studi di Parma; Dipartimento di Neuroscienze, Unità di Farmacologia, Via Volturno, 39 - PARMA
2 STORIA 1763 Reverendo Edward Stone (salice) 1874 Primo trial clinico con la salicina 1898 Hoffman (Bayer) sintetizza l acido acetilsalicilico 1971 John Vane ne descrive il meccanismo d azione 1991 Scoperta delle diverse isoforme COX-1 COX primi COX-2 selettivi sul mercato 2000 Prime evidenze di danni da COX-2 inibitori 2
3 3
4 Stimolo viscerale Stimolo somatico PERCHÉ TRATTARE IL DOLORE? NOCICEZIONE DOLORE Processo psicologico SOFFERENZA Meccanismo neuropatico II dolore va trattato fin dalla sua insorgenza, SE POSSIBILE ANCHE PRIMA! 4
5 Dolore patologico: mediatori periferici nocicettore 5
6 LA SINAPSI SPINALE DOLORE EPISODICO 6 DOLORE CONTINUATIVO Neurone normale Neurone sensibilizzato
7 7
8 IL COMPLESSO DOLORE CRONICO Nocicettivo NOCICETTIVO ACUTO Misto Neuropatico MISTO NEUROPATICO 8
9 ANALGESICI E PAIN GENERATORS Analgesici ad azione sinaptica centrale - Modulano la trasmissione dell impulso - Riducono la sensibilità spinale Sinapsi spinale Analgesici ad azione sui nocicettori Analgesici ad azione sulla neurotrasmissione -Riducono il dolore neuropatico Bersaglio tissutale Sito ectopico 9
10 APPROCCIO MULTIMODALE AL TRATTAMENTO DEL DOLORE Azione sui diversi meccanismi coinvolti nella patogenesi del dolore Complementarietà Sinergia d azione - potenziamento reciproco Riduzione dosi e effetti collaterali dei singoli farmaci impiegati 10
11 Farmaci per la terapia del dolore Analgesici Non Oppioidi Farmaci Antinfiammatori Non Steroidei (FANS) Analgesici Oppioidi Agonisti forti (morfina, meperidina, metadone, fentanil e derivati) Agonisti deboli (codeina, destropropossifene, tramadolo) Agonisti/antagonisti (pentazocina) Agonisti parziali (buprenorfina) Altri analgesici/farmaci di associazione Antidepressivi triciclici Farmaci serotoninergici (SSRI, trazodone) Farmaci noradrenergici (clonidina) Antiepilettici (gabapentina, pregabalina) Anestetici locali Altri (capsaicina, somatostatina, ziconotide, memantina, ketamina) 11
12 FARMACI ADIUVANTI (di supporto) (generalmente utilizzati nel dolore da cancro) per controllare l infiammazione - Cortisonici per mitigare gli effetti collaterali degli oppiacei - Neurolettici (antiemetici) - Naloxone orale, alvimopan - Procinetici, lassativi-purganti (stipsi) per dolori incidenti (osseo o neuropatico) - Bifosfonati - Anticonvulsivanti, antidepressivi per migliorare la qualità di vita - Mefenidato (per sonnolenza) - Benzodiazepine (ipnotici, ansiolitici) 12
13 Farmaco per l analgesia anticipatoria al TRIAGE Il farmaco ottimale dovrebbe avere le seguenti caratteristiche: Azione rapida Gestibilità anche da parte di personale non medico Ripetibile, privo di effetti avversi Che non comprometta manovre successive Con azione sinergizzante con altri analgesici, semmai più efficaci Capace di prevenire la sensibilizzazione, centrale e periferica. 13
14 Prostaglandin and Thromboxane Biosynthesis Membrane-bound phospholipids Phospholipase A 2 Lipocortin Glucocorticoids Arachidonic acid O 2 PGG 2 PGH 2 COX-1 COX-2 Tissue-specific isomerases NSAIDs, ASA Coxibs PGD 2 PGE 2 PGF 2α PGI 2 TxA 2 COX = cyclooxygenase; coxibs = COX-2 inhibitors; PG = prostaglandin; TxA 2 = thromboxane A 2 ; NSAID = nonsteroidal anti-inflammatory drug; ASA = aspirin.
15 Mediatori dell infiammazione Istamina 5-HT (serotonina) Bradichinina Prostaglandine (e.g. PGE 2 ) Interleuchine Sostanza P Ossido d azoto (NO) Principale mediatore dell infiammazione acuta e della nocicezione 15
16 CLASSIFICAZIONE CHIMICA DI ALCUNI FANS SALICILATI: Para-amino fenoli: DERIVATI DELL ACIDO PROPIONICO: DERIVATI DELL ACIDO ACETICO E SOSTANZE CORRELATE: ACIDI ENOLICI (OXICAM): DIARILETEROCICLICI (COXIB) Acido acetilsalicilico Paracetamolo, Fenacetina Ibuprofene, Ketoprofene, Naprossene, Flurbiprofene Diclofenac, Ketorolac, Indometacina, Sulindac, Etodolac, Nabumetone Meloxicam, Piroxicam Celecoxib, Rofecoxib, Valdecoxib, Parecoxib, Lumiracoxib Altri: Nimesulide, Acido niflumico, antipirina, dipirone 16
17 FANS 17 Esistono differenze nell efficacia antidolorifica tra i vari FANS? Le differenze nell attività dei vari FANS sono modeste, ma vi sono considerevoli diversità nella risposta individuale del paziente. Il 60% circa dei pazienti è sensibile a ogni tipo di FANS; dei restanti, alcuni che non rispondono a un farmaco possono trovare giovamento con un altro Guida all uso dei farmaci 4, 2007 Le differenze principali riguardano il profilo di sicurezza dei singoli principi attivi.
18 COX-1 (constitutiva) L ipotesi COX-2 Acido arachidonico COX-2 (inducibile) PGs BUONE Citoprotezione gastrica Aggregazione piastrinica Funzionalità renale (flusso ematico, natriuresi) PGs CATTIVE Infiammazione Iperpiressia DOLORE Cefalea Carcinogenesi
19 Effetto antipiretico (COX-?) Effetto antiinfiammatorio (COX-1/COX-2) 19 Effetto Analgesico (COX-2) Ipertensione, Trombosi COX-2 (COX-1) Ulcera da FANS (COX-1) Ipotalamo Endotelio Mucosa gastrica Tessuto infiammato FANS Glomerulo renale Ridotta filtrazione, Oliguria (COX-2) Tubulo renale Sistema nervoso afferente Fegato Necrosi (COX-indipendente) Effetti terapeutici Effetti tossici Citotossicità (COX-indipendente)
20 FANS 20 I rischi dei FANS si differenziano principalmente per la selettività verso le COX-1 e COX-2 I FANS non selettivi (es. ketoprofene) presentano maggiori rischi a livello gastrointestinale, mentre i FANS più selettivi per le COX-2 (es. celecoxib, parecoxib, lumiracoxib) presentano più rischi a livello cardiovascolare I FANS ad attività intermedia, con un'inibizione preferenziale ma non selettiva delle COX-2 (es. nimesulide e paracetamolo), garantiscono una minore incidenza di complicanze gastrointestinali rispetto ai FANS non selettivi e minore incidenza di complicanze cardiovascolari rispetto agli inibitori selettivi delle COX-2.
21 PARACETAMOLO E SNC: farmaco multimodale 21 PARACETAMOLO Inibizione della sintesi di prostaglandine nel SNC (soprattutto attività antipiretica) Interazione con il sistema serotoninergico Interazione con il sistema dei cannabinoidi Interazione con il sistema degli oppioidi
22 22 Il PARACETAMOLO È UN FARMACO SICURO NELL EMERGENZA
23 Paracetamolo orosolubile Nella formulazione orosolubile il paracetamolo evidenzia: rapidità d'azione: in seguito ad una rapida disintegrazione la formulazione orosolubile si traduce in rapida dissoluzione ed assorbimento, dando un rapido inizio d azione compliance: la forma farmaceutica orosolubile si scioglie in bocca, senz acqua, è quindi un beneficio per quei pazienti che non hanno immediato accesso a liquidi o che non deglutiscono Sicurezza: il paracetamolo ha il vantaggio di poter essere assunto a stomaco vuoto 23
24 ALTRI FANS UTILIZZATI NELLA TERAPIA DEL DOLORE Ibuprofene arginina Ben tollerato Piroxicam - β-ciclodestrina Azione più rapida del piroxicam Ketorolac Scarsamente antiinfiammatorio, molto efficace nel breve, poco tollerato 24
25 PARACETAMOLO IN ASSOCIAZIONE 25 Quando il dolore aumenta di intensità (grado moderatosevero), è utilizzabile l associazione paracetamolo-oppiaceo debole (2 o gradino scala WHO) paracetamolo + codeina paracetamolo + tramadolo paracetamolo + ossicodone (ai dosaggi minimi)
26 PARACETAMOLO + CODEINA 26 L associazione dei due principi attivi (paracetamolo 500 mg + codeina 30 mg) determina un importante salto qualitativo nella terapia analgesica, permettendo di combattere il dolore moderato-severo, acuto e persistente. L efficacia antalgica dell associazione, rispetto a quella dei singoli componenti presi singolarmente, ha dimostrato la superiorità dell associazione. Rispetto al solo paracetamolo l associazione con la codeina : aumenta la percentuale di pazienti che raggiungono almeno il 50% del sollievo dal dolore nell arco di 4-6 ore; riduce il numero di pazienti che necessita di rescue medication; non determina variazioni (?) nell incidenza di effetti avversi gravi.
27 Azione a livello corticale (FANS, oppiacei) Azione sui sistemi inibitori discendenti (oppiacei, tramadolo) Azione sul nocicettore (FANS, oppiacei) nocicettore Fibre C Neurone inibitore cervello APPROCCIO MULTIMODALE E CORRELATO ALL INTENSITÀ DEL DOLORE PARACETAMOLO + OPPIACEI Azione sulle corna dorsali, con riduzione della liberazione di neurotrasmettitori eccitatori (oppiacei) Azione sull elemento postsinaptico con riduzione dell eccitabilità (oppiacei)
28 DOLORE INFIAMMATORIO NOCICETTIVO Oppioidi Intensità del dolore FANS Stimolo Riduzione della soglia per sensibilizzazione del recettore 28
29 Oppiacei naturali Morfina Codeina Tebaina Semisintetici agonisti Eroina (diacetilmorfina) Ossimorfone Levorfano Ossicodone Destromorfano Buprenorfina Idromorfone Oppiacei di sintesi Metadone Meperidina Destropropossifene Fentanyl Semisintetici antagonisti Nalorfina Naloxone Naltrexone Levallorfano 29
30 Analgesia MORFINA Depressione respiratoria Dipendenza 30
31 Somministrazione convenzionale vs rilascio controllato Concentrazione plasmatica sovradosaggio Sottodosaggio sedazione e altri effetti collaterali dolore I. T. Convenzionale tempo Rilascio controllato transdermico 31
32 ALTRI FARMACI UTILIZZATI NELLA TERAPIA DEL DOLORE TRAMADOLO TAPENTADOLO debole azione agonista sui recettori µ Inibizione del reuptake di 5-HT Inibizione del reuptake di NA 32
33 CONCLUSIONI Esistono molti farmaci capaci di controllare il dolore, tuttavia non tutti si prestano equamente per eseguire l analgesia anticipatoria al TRIAGE Debbono essere privilegiate molecole maneggevoli, dotate di effetti rapidi e prive di complicanze pericolose per il paziente. 33 L applicazione di protocolli standardizzati potrebbe consentire l utilizzo di farmaci in associazione, anche tenendo conto di farmaci, come i morfinici deboli, pur dovendo tener conto del loro maggior grado di pericolosità.
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