Anestetici locali. Blocco. Nocicettori Conduzione assonica. Rilascio mediatori spinali. Recettori postsinaptici. Canali Na + Recettori presinaptici

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1 Blocco Nocicettori Conduzione assonica Canali Na + Rilascio mediatori spinali Recettori presinaptici Oppioidi, alfa-2 Recettori postsinaptici Glutammato Neurochinine Anestetici locali

2 Blocco canali Na + Esteri Cocaina, procaina Amidi Breve durata: esterasi Lidocaina, bupivacaina Lunga durata: CYP Basi deboli Parzialmente ionizzati a ph 7.4 Poco diffusibili a ph acido

3 Farmacodinamica Blocco canali Na + Riduzione eccitabilità Fibre nervose Miocardio Voltaggio-dipendenza Frequenza dipendenza affinità canali aperti o inattivati effetto per elevate frequenze di scarica Più sensibili Fibre amieliniche Piccolo diametro Dolore SNA

4 Tossicità Neurologica Centrale Convulsioni Coma Neuropatia periferica Cardiovascolare Aritmie Ipotensione Allergia Cocaina, ipertensione Esteri Metemoglobinemia Prilocaina Assorbimento Vasocostrittori Adrenalina Azione analgesica via alfa-2 recettori spinali

5 cloridrato solubile in acqua via mucosa orale, nasale, vaginale, rettale limitata da vasocostrizione via endovenosa max biodisponibilità base libera termoresistente (crack) via polmonare rapidità concentrazione ripetibilità Cocaina

6 Farmacocinetica metaboliti inattivi attivi benzoilecgonina, ecgonina metilestere urine 10 giorni capelli mesi cocaetilene transesterificazione con etanolo maggiore durata d azione maggiore cardiotossicità

7 Farmacocinetica emivita plasmatica min rapida diffusione nel SNC concentrazioni maggiori che nel plasma n. striato effetto euforizzante di minore durata redistribuzione in altri tessuti

8 Inibizione ricaptazione amine Noradrenalina Dopamina Serotonina Psicostimolante Simpaticomimetico Euforia Dipendenza Anoressia Ipercinesia

9 Localizzazione cerebrale Area tegmentale ventrale N. accumbens euforia N. caudato movimenti stereotipi tic

10 Tossicità neurologica Assunzione cronica di cocaina Ridotto consumo basale di glucosio cerebrale tremori, tic, ipertermia, convulsioni, psicosi neurotossicità dopaminergica deplezione DA aumento recettori DA

11 Riduzione metabolismo cerebrale Normale Cocainomane 10 gg di astinenza Cocainomane 100 gg di astinenza

12 Tossicità cardiovascolare Effetti acuti Angina, infarto Aritmie TIA, ictus Effetti cronici Ipertensione Aterosclerosi Miocardite Kloner RA, Rezkalla SH. N Engl J Med 2003;348:

13 Lange RA, Hillis LD. N Engl J Med 2001;345: Patogenesi

14 Infarto miocardico Anche in soggetti a basso rischio 25% dei pazienti con dolore precordiale nel 6% diagnosi infarto nel 50% no coronaropatia indipendente dose via di somministrazione frequenza somministrazione più frequente entro 1 ora dall assunzione effetto tardivo anche dei metaboliti

15 Altre complicanze cardiache Cardiomiopatia ischemia iperattivazione simpatica citochine e fattori di crescita alterazioni calcio intracellulare Aritmie blocco canali Na + iperattivazione simpatica Endocardite Dissezione aortica

16 Fattori di rischio associati Fumo vasocostrizione coronarica Etanolo aumento consumo O 2 miocardio riduzione della dose letale di cocaina formazione cocaetilene inibizione ricaptazione dopamina/noradrenalina più tossico nell animale

17 Altri effetti tossici necrosi mucose complicanze polmonari ipersensibilità, emorragie, edema polmonare rabdomiolisi insufficienza renale infarto renale alterazioni endocrine ovulazione gravidanza e allattamento anomalie congenite, aborto, parto prematuro, deficit nutrizionali

18 Tolleranza e sensibilizzazione tolleranza ad effetti centrali minore tolleranza ad effetti cardiovascolari tachifilassi sensibilizzazione psicosi, allucinazioni dipendenza non sempre presente

19 camp n.accumbens GABA, dinorfina DA Depressione, sonnolenza, anedonia, iperfagia durata 2-14 giorni Dipendenza psicologica (craving) Astinenza

20 Terapia dipendenza da cocaina Agonisti dopaminergici a lunga durata bromocriptina, pergolide, amantadina, metilfenidato scarsa efficacia Antidepressivi desipramina, bupropione lento inizio d azione In sperimentazione anticorpi anticocaina inibitori legame cocainacarrier

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