Biosintesi catecolamine

Transcript

1 Biosintesi catecolamine

2 Neurone dopaminergico

3 Neurone adrenergico

4 Vie dopaminergiche centrali ipotalamo TIDA substantia nigra striato sistema mesolimbico sistema mesolimbico area tegmentale ventrale n.accumbens

5 Vie dopaminergiche centrali

6 Vie noradrenergiche centrali locus coeruleus formazione reticolare anche adrenalina

7 α1 α2 β1 β2 β3 adrenalina > noradrenalina postsinaptici eccitatori adrenalina > noradrenalina Recettori adrenergici pre- e postsinaptici inibitori/eccitatori adrenalina = noradrenalina miocardici, iuxtaglomerulari eccitatori adrenalina, no noradrenalina muscolatura liscia inibitori noradrenalina > adrenalina adipociti

8 Trasduzione α 1 fosfolipasi C, A2, D Ca2+ intracellulare canali Ca2+, adenilil ciclasi canali K+

9 Trasduzione β-α 2 recettori β adenilil ciclasi PKA recettori α2 adenilil ciclasi, canali Ca2+ canali K+, fosfolipasi C

10

11 Desensibilizzazione β Fosforilazione PKA, βark arrestina α 2 Internalizzazione

12 Recettori dopaminergici D1-like D1 e D5 adenilil ciclasi, fosfolipasi C D2-like D2, D3, D4 adenilil ciclasi, canali Ca2+ canali K+

13 cuore Effetti periferici: Adrenalina azione inotropa, cronotropa positiva β 1 consumo O 2 angina, infarto eccitabilità aritmie attivazione vagale riflessa bradicardia pressione arteriosa TIA, ictus, edema polmonare vasocostrizione cutanea, renale α1 vasodilatazione muscolatura striata β 2 ipotensione a basse dosi renina β 1 rilassamento muscolatura liscia β 2 bronchi, utero, detrusore vescica α 1 intestino contrazione muscolatura striata tremori metabolismo iperglicemia, lipolisi

14 Effetti periferici: Noradrenalina Effetti simili adrenalina Minore potenza α, no effetto β2 pressione arteriosa frequenza cardiaca riflesso vagale

15 Effetti periferici Dopamina Basse concentrazioni recettori D 1 vasodilatazione renale, mesenterica, coronarica Maggiori concentrazioni recettori β 1 azione inotropa positiva Alte concentrazioni recettori α 1 vasocostrizione, ipertensione

16 Effetti centrali catecolamine Dopamina movimento Parkinson processi psichici schizofrenia meccanismi di ricompensa dipendenza recettori D2 n. accumbens Noradrenalina, Adrenalina aumento vigilanza depressione Scarsa efficacia somministrazione esogena scarsa permeabilità BEE scarsa biodisponibilità orale rapido catabolismo MAO, COMT

17 La dipendenza da droga può sovrastare l istinto di sopravvivenza Morti cumulative Bozarth e Wise, 1985 Cocaina Eroina Giorni di accesso illimitato

18 COCAINA VIE di ASSUNZIONE Fumata Inalata Iniettata CARATTERISTICHE Stimolante del SNC Potente anestetico locale Potente vasocostrittore

19 cloridrato solubile in acqua via mucosa orale, nasale, vaginale, rettale limitata da vasocostrizione via endovenosa base libera max biodisponibilità termoresistente (crack) via polmonare rapidità concentrazione ripetibilità Cocaina

20 Cocaina Popolare sostanza d abuso Associata eroina Speedball In strada molto pura lidocaina, caffeina, efedrina, ecc Sniffata mg Fumata mg 1 g fatale Ben assorbita per tutte le vie fumo ed e.v. dopo 1-2 min orale e mucose dopo min Vd 2-2,7 L/Kg Leg. Prot. 10% Eliminata dopo metabolismo Emivita circa 1 ora Cocaeteline 4-5 ore

21 Farmacocinetica metaboliti inattivi attivi benzoilecgonina, ecgonina metilestere urine capelli cocaetilene alcool etilico 10 giorni mesi

22 Farmacocinetica emivita plasmatica min rapida diffusione nel SNC concentrazioni maggiori che nel plasma n. striato effetto euforizzante di minore durata redistribuzione in altri tessuti

23

24 EFFETTI della COCAINA tono dell umore con euforia senso di energia autostima sensazione di lucidità mentale libido In seguito malessere, depressione, irrequietezza, accentuato stato di veglia, soppressione appetito Attenua/elimina sintomi sgradevoli dell intossicazione alcolica Possibile agitazione psicomotoria fino al delirio psicotico con allucinazioni, sudorazione, contrazioni muscolari Possibile insorgenza di aritmie, crisi ipertensive, infarto del miocardio, ipertermie maligne, morte improvvisa

25

26 15-54 circa 32 milioni 2005

27 Cocaina e ambiente 2005

28 Blocco canali Na + Anestetico locale Riduzione eccitabilità miocardio SNC

29 Inibizione reuptake amine Noradrenalina Dopamina Serotonina Psicostimolante Simpaticomimetico Euforia Dipendenza Anoressia Ipercinesia

30 Localizzazione cerebrale Area tegmentale ventrale N. accumbens euforia N. caudato movimenti stereotipi tic

31 Tossicità neurologica Assunzione cronica di cocaina Ridotto consumo basale di glucosio cerebrale tremori, tic, ipertermia, convulsioni, psicosi neurotossicità dopaminergica deplezione DA aumento recettori DA

32 Riduzione metabolismo cerebrale Normale Cocainomane 10 gg di astinenza Cocainomane 100 gg di astinenza

33 Tossicità cardiovascolare ipertensione aritmie angina infarto miocardico ictus

34 Infarto miocardico Anche in soggetti a basso rischio 25% dei pazienti con dolore precordiale nel 6% diagnosi infarto nel 50% no coronaropatia indipendente dose via di somministrazione frequenza somministrazione più frequente entro 1 ora dall assunzione effetto tardivo anche dei metaboliti

35 Fattori patogenetici

36 Altre complicanze cardiache Cardiomiopatia ischemia iperattivazione simpatica citochine e fattori di crescita alterazioni calcio intracellulare Aritmie blocco canali Na+ iperattivazione simpatica Endocardite Dissezione aortica

37 Fattori di rischio associati Fumo vasocostrizione coronarica Etanolo aumento consumo O 2 miocardio riduzione della dose letale di cocaina formazione cocaetilene inibizione ricaptazione dopamina più tossico nell animale

38 necrosi mucose complicanze polmonari Altri effetti tossici ipersensibilità, emorragie, edema polmonare rabdomiolisi insufficienza renale infarto renale alterazioni endocrine ovulazione gravidanza e allattamento anomalie congenite, aborto, parto prematuro, deficit nutrizionali

39 tolleranza ad effetti centrali minore tolleranza ad effetti cardiovascolari tachifilassi sensibilizzazione psicosi, allucinazioni dipendenza non sempre presente Tolleranza e sensibilizzazione

40 ASTINENZA da COCAINA Sintomatologia più attenuata rispetto agli oppiacei Non tutti i consumatori sviluppano dipendenza Grossa variabilità individuale della sintomatologia Insorge precocemente (poche ore dopo l ultima assunzione) e si protrae per diversi giorni Più intensa nei primi giorni e si attenua lentamente col trascorrere del tempo In molti casi nelle 8-36 ore successive all ultima assunzione si manifesta una forte ideazione paranoide non dose-correlata

41 ASTINENZA da COCAINA PRIMA FASE : apatia, astenia, depressione, ipersonnia SECONDA FASE: sindrome amotivazionale, distacco dalla realtà TERZA FASE: intenso craving Episodi di craving possono verificarsi anche dopo mesi o anni Episodi di craving possono verificarsi anche dopo mesi o anni dopo aver abbandonato l uso

42 camp n.accumbens GABA, dinorfina DA Depressione, sonnolenza, anedonia, iperfagia durata 2-14 giorni Dipendenza psicologica (craving) Astinenza

43 Amigdala attivata nel craving

44 TRATTAMENTO dell ASTINENZA da COCAINA Decorso benigno Si attenua gradualmente in circa 4 settimane Terapia medica BDZ e Antidepressivi

45 TRATTAMENTO FARMACOLOGICO della DIPENDENZA DA COCAINA Non esiste una terapia specifica Molte le ipotesi Approccio empirico Stabilizzanti dell umore (Ac. Valproico, Olanzapina, Gabapentin) utili contro il craving SSRI per depressione da calo Neurolettici nei casi di delirio e agitazione grave Allo studio un vaccino

46 Terapia disassuefazione Agonisti dopaminergici a lunga durata bromocriptina, pergolide, amantadina, metilfenidato scarsa efficacia Antidepressivi desipramina, bupropione lento inizio d azione β-bloccanti adrenergici propranololo In sperimentazione anticorpi anticocaina inibitori legame cocainacarrier