Il dolore: sintomo e malattia

Transcript

1 Il dolore: sintomo e malattia Programma del Corso a. Inquadramento generale b. Concetto di soglia recettoriale c. Dolore cronico nononcologico e oncologico: peculiarità PARTE I: 1. Classificazione patogenetica: 1.1 Dolore nocicettivo 1.2 Dolore nonnocicettivo 2. Classificazione temporale: 2.1 Dolore acuto 2.2 Dolore cronico 3. Il dolore dal punto di vista qualitativo 4. Il dolore dal punto di vista della sede 5. Come misurare l intensità del dolore 5.1 Scale unidimensionali 5.2 Scale multidimensionali

2 PARTE II: 1. Criteri per la strategia della terapia antalgica di tipo farmacologico 2. Terapia farmacologica per il controllo del dolore: 2.1 Farmaci per il dolore lieve (analgesici nonoppioidi) 2.2 Farmaci per il dolore moderato (oppioidi per il dolore lievemoderato) 2.3 Farmaci per il dolore forte (oppioidi per il dolore moderatoforte) 3. Effetti collaterali degli oppioidi 4. Farmaci adiuvanti: 4.1 Antidepressivi 4.2 Anticonvulsivanti 4.3 Bifosfonati 5. Interazioni farmacologiche 6. Recenti disposizioni legislative sulla prescrizione dei farmaci oppiacei 7. Quando e come prescrivere i farmaci oppioidi ottenendo una buona aderenza terapeutica del paziente Questo corso FAD vuole fornire le informazioni essenziali sulla esatta identificazione del tipo di dolore che ci troviamo a trattare, distinguendo il dolore da cancro dal dolore cronico non oncologico. Dopo aver letto il modulo sarà possibile verificare le nozioni apprese tramite un test basato su domande a risposta multipla. Esiti dell apprendimento: Dopo aver completato il corso, si sarà in grado di: Distinguere i diversi tipi di dolore (acuto e cronico, oncologico e nononcologico) Utilizzare la scala analgesica del dolore dell Organizzazione Mondiale della Sanità Prescrivere la terapia idonea per il contenimento del dolore Conoscere gli effetti analgesici dei farmaci adiuvanti Sapere gli effetti collaterali dei farmaci analgesici Riconoscere i segni della tossicità da oppioidi

3 Glossario: Parestesia sensazione anormale spontanea o provocata. Allodinia dolore causato da uno stimolo che generalmente non provoca alcun dolore. Iperalgesia aumento della reazione ad uno stimolo che è generalmente doloroso. Iperestesia aumento della sensibilità alla stimolazione. Disestesia sensazione spiacevole ed anormale, di natura spontanea o provocata. Iperpatia sindrome dolorosa caratterizzata dall aumentata reazione agli stimoli, in particolare agli stimoli ripetitivi. Dennis C, Bonica s management of pain, 2001

4 Parte I I dolori leggeri concedono di parlare: i grandi dolori rendono muti (Seneca) a. Inquadramento generale Il dolore è frequente nei pazienti affetti da cancro, in particolare in quelli la cui malattia è in stadio avanzato. Il dolore, inoltre, è uno dei sintomi più temuti tra le persone a cui è stato diagnosticato il cancro. Il dolore rappresenta un sintomo di presentazione di molte affezioni patologiche che rende la qualità di vita inaccettabile. Un impiego appropriato degli analgesici (in particolare degli oppioidi) permette di controllare efficacemente il dolore da cancro nella maggior parte dei pazienti. In certe situazioni il dolore è già di per sé malattia, perché a volte il dolore rappresenta una condizione patologica che di norma ha dei limiti temporali, ma in determinate situazioni va oltre la durata fisiologica del fenomeno che lo ha provocato e diventa quindi a sua volta una vera patologia. Quando questo supera la durata di 3 mesi si parla di dolore cronico, sia esso continuo o ricorrente. Il dolore è estremamente soggettivo poiché può dipendere da fattori esterni alla persona (cultura, religione) e da caratteristiche peculiari della persona stessa legate al particolare momento della vita e dei vissuti (condizioni economiche, lutto, tipo di malattia che causa il dolore). A volte la maggiore attenzione al dolore deriva da interessi economici come un risarcimento assicurativo (sindrome da indennizzo). Nel dolore riconosciamo due componenti: La Nocicezione: dato sensitivo (intensità, soglia, identificazione, riproducibilità) La Algotimia: dato affettivo ( ricaduta emozionale, sgradevolezza, reazione, tolleranza), variabile da soggetto a soggetto e nello stesso soggetto a seconda dei diversi momenti del proprio vissuto Il messaggio nocicettivo periferico viene condotto lungo i nervi tramite tre tipi di fibre: 1. A Delta (Fibre mieliniche a conduzione rapida la cui stimolazione è responsabile del dolore rapido, puntorio e ben localizzato): il dolore origina da recettori che possono essere eccitati da stimoli puntiformi; 2. A Beta (Fibre mieliniche, di grosso diametro, responsabili della sensibilità tattile e vibratoria): il dolore origina da recettori specifici che nella cute sono rappresentati dai corpuscoli di Pacini e di Ruffini, dischi di Merkel, corpuscoli di Meisner);

5 3. C (Fibre amieliniche, sottili a conduzione lenta che inducono un dolore tardivo, più diffuso, che il paziente riporta in genere con una sensazione tipo bruciore). Tali fibre dalla periferia percorrono le radici posteriori del rachide (corna posteriori del midollo) e raggiungono il cono midollare spinale dove provocano l attivazione di altri neuroni che danno origine ai fasci ascendenti che trasmettono le informazioni a livello sovra spinale (talamo e corteccia). b. Concetto di Soglia Recettoriale L'intensità che uno stimolo nocivo deve avere per stimolare i recettori del dolore posti nei tessuti del corpo e quindi dare origine ad un impulso afferente è definita come: SOGLIA RECETTORIALE DEL DOLORE. Quando i recettori si trovano in condizioni normali lo stimolo deve raggiungere una certa intensità per provocare dolore ed in questo caso si tratta di un DOLORE FISIOLOGICO. Quando il recettore è alterato, la sua soglia si abbassa, per cui sono sufficienti stimoli di bassa intensità per evocare il dolore (dolore evocato). Quando il dolore è presente indipendentemente da qualsiasi attività e stimolo siamo in presenza di un DOLORE SPONTANEO. Il DOLORE EVOCATO o SPONTANEO che origina nei recettori tissutali attivati è un DOLORE NOCICETTIVO la cui causa comune è l INFIAMMAZIONE. Nel sistema nervoso, con lo scopo di proteggere l organismo dai continui stimoli che giungono al midollo, la percezione individuale del dolore viene modulata a livello delle corna posteriori del midollo da meccanismi costituiti da fibre nervose discendenti inibitorie. c. Dolore cronico nononcologico e oncologico: peculiarità Il dolore è un esperienza soggettiva, influenzata da fattori individuali (ad es. educazione, precedenti esperienze, ecc), fisici, psicosociali, sociali e spirituali, oltre che dalle circostanze e dallo stato di vigilanza e attenzione del soggetto nel momento in cui si manifesta questo fenomeno. Il concetto di dolore totale (o globale) riconosce l importanza di tutti questi fattori e l improbabilità di ottenere un sollievo efficace dal dolore senza prestare attenzione a ciascuno di questi aspetti.

6 La IASP (International Association for the study of Pain) definisce il dolore come una esperienza sensoriale ed emotiva spiacevole associata ad un reale o potenziale danno tissutale o descritto come tale dal paziente (1). Quasi tutte le forme di dolore riconoscono, in qualche momento della loro genesi, un fatto infiammatorio. Sia che si tratti di un infezione, di un trauma o di un tumore, gli eventi che vengono innescati e i mediatori coinvolti sono praticamente sempre gli stessi. Tuttavia nel Dolore Oncologico si rilevano alcune differenze. Gli obiettivi: Nel dolore non oncologico l obiettivo prioritario del controllo del dolore è la riduzione del suo impatto sull autosufficienza, nelle attività e nelle relazioni quotidiane. Nel dolore oncologico, in pazienti destinati a morire nell arco di settimane, il tentativo di ridurre la disabilità è per lo più vano, in quanto la capacità di svolgere i normali atti della vita quotidiana va continuamente riducendosi a causa della rapida progressione della malattia. Non è più possibile riferirsi, in questa fase, alla qualità della vita, ma è necessario orientare l assistenza verso una morte dignitosa. L approccio alla terapia farmacologica: Nel 1986 furono pubblicate dalla Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) le linee guida per la terapia del dolore da cancro, dieci anni dopo, nel 1996, è stata pubblicata la seconda edizione del metodo quando più di malati erano stati testati per verificarne la validità. L utilizzo di questo strumento prevede alcuni principi guida, il principale dei quali è il criterio dell approccio sequenziale a gradini a seconda dell intensità del dolore. Oggi questo approccio è considerato limitante e può essere razionale riservarlo ai malati con dolore nella fase terminale di malattia

7 (ultime settimane), mentre anche il dolore oncologico ha necessità di un approccio che si basa sulla identificazione del meccanismo patogenetico del dolore a cominciare dalla individuazione del punto in cui esso origina (Pain Generator). 1. Classificazione patogenetica: 1.1. Dolore Nocicettivo: è il dolore che insorge in un tessuto in seguito ad un trauma o ad insulto termico o chimico in grado di attivare i nocicettori (Fields, 1987; ASP Seattle, 1994). In esso vi è un evidente rapporto di causaeffetto, su base infiammatoria, ed il suo trattamento prevede l utilizzo di base dei comuni FANS. E generalmente un dolore acuto che scompare con la riparazione del danno. In base alle strutture colpite viene suddiviso in: dolore somatico: comprende tutti i dolori provenienti da cute, muscoli, articolazioni, ossa. Si tratta di un dolore ben localizzato quando origina da strutture superficiali, si presenta meno localizzabile e in forma di dolore sordo e diffuso quando proviene da strutture profonde. dolore viscerale: proviene dai visceri e si presenta con una sintomatologia dolorosa di tipo vago, sordo, impreciso e di difficile localizzazione d origine, talvolta irradiato a strutture somatiche neuromeriche (es. dolore da calcolosi della colecisti irradiato alla spalla). Questo sopra descritto è il classico dolore nocicettivo a bassa soglia che origina, a seguito di sensibilizzazione recettoriale determinata dal processo infiammatorio, o spontaneamente o per stimoli di bassa intensità e dove gli impulsi nocicettivi seguono le fibre C. Accanto a questo si colloca il dolore nocicettivo a soglia normale o meccanicostrutturale legato a stimoli d intensità elevata sui meccanocettori tissutali, che non dipende da processi infiammatori e da sensibilizzazioni recettoriali, è frequente nelle patologie degenerative del sistema muscolo- scheletrico, nelle fratture e nelle lussazioni, nelle lesioni vertebrali da cedimento ovvero nei dolori evocati dal movimento, dal carico, da stimoli di varia natura. In questo tipo di dolore non è indicata una terapia antinfiammatoria. L obiettivo terapeutico dovrebbe essere la rimozione della causa scatenante e un corretto impiego farmacologico a richiesta sul dolore. Questo tipo di paziente è nei fatti portatore di un dolore cronico all interno del quale si collocano episodi di dolore acuto ricorrenti per cui sono indicati farmaci per il dolore acuto di 1 e 2 gradino della scala analgesica OMS (paracetamolo, paracetamolo+codeina, paracetamolo+tramadolo, ossicodone a basse dosi) (4) Dolore nonnocicettivo (DOLORE NEUROPATICO): il dolore neuropatico viene definito come dolore causato da una lesione o disfunzione del sistema nervoso (IASP)(2) o, più di recente, come dolore che origina da una fibra nervosa in cui è manifesta una lesione (DOLORE ECTOPICO). I siti ectopici si sviluppano soprattutto nelle fibre mieliniche, ma in fase acuta anche nelle fibre amieliniche C. Essi sono ipersensibili agli stimoli esterni di tipo chimico e meccanico e danno origine a sensazioni in rapporto al tipo di fibra a cui appartengono (bruciore e dolore sordo: fibre C, scarica elettrica: fibre Adelta, parestesie: fibre Abeta).

8 In altri termini, il dolore neuropatico origina dalla fibra lesa, si manifesta con sintomi deficitari legati alla sensibilità e si dimostra con test che rilevano la mancata integrità del sistema somato- sensoriale. Può essere percepito come dolore urente, lancinante, con sensazione di bruciore e di scossa elettrica con episodi parossistici (di tipo trafittivo) riferiti anche a zone del corpo distanti dalla sede d origine, ma sempre in regioni coerenti con l innervazione del nervo leso (metameri), ha spesso andamento cronico. Dalla definizione si evince che i sintomi positivi a cui un tempo si dava molta importanza (addirittura si consideravano patognomonici per dolore neuropatico) quali l allodinia, le parestesie, l iperalgesia non solo non risultano diagnostici, ma sono in realtà prove che il sistema somatosensoriale è integro, quindi sono caratteristici del dolore nocicettivo. Può comparire anche alterazione della sensibilità tattile (ipoiperestesia, anestesia, parestesia) e/o termica e, a volte, della componente motoria (es. nevralgia trigeminale essenziale, polineuropatia diabetica, ernia discale con sciatalgia). Una diagnosi di dolore neuropatico deve essere seguita da una strategia terapeutica mirata che includa trattamenti curativi specifici utilizzando farmaci che agiscono sulla fibra nervosa e una farmacoterapia sintomatica. Trattamenti standard come FANS e paracetamolo non hanno un efficacia provata nel dolore neuropatico, mentre altre classi di farmaci, come anticonvulsivanti e antidepressivi, hanno maggiori possibilità di essere efficaci. Spesso non è possibile curare completamente la malattia sottostante o la lesione o invertire le modificazioni neurologiche risultanti (25). Per la valutazione del dolore neuropatico è prioritaria la valutazione dell integrità delle vie nervose della sensibilità termodolorifica e tattile (3). La via tattile ( fibre Abeta) può essere testata appoggiando un batuffolo di cotone oppure una garza ripiegata sulla cute e poi saggiare se al tatto vi è una normoipoiper anestesia. La via dolorifica ( fibre Adelta) può essere testata con una spilla da balia oppure con la punta di una normale grafetta rilevando la presenza della sensibilità puntiforme, sempre rispetto alla cute sana. La valutazione della sensibilità termica al caldo (fibre C) si ottiene mediante una provetta di acqua calda, a circa 40 C, che non scotta posizionata sulla zona da esplorare rilevando la percezione del caldo rispetto alla cute sana. La positività (solo in senso deficitario) anche di una sola di queste valutazioni è suggestiva per la presenza di lesione neuropatica (4). 2. Classificazione temporale: 2.1. Dolore Acuto: si tratta di un dolore di breve durata, facilmente controllato da un farmaco o da un intervento terapeutico. Spesso rappresenta il sintomo di una malattia a breve durata. Ha una prevalenza nella popolazione adulta del 5% (5)(6). Si parla di dolore fisiologico quando stimoli nocivi d elevata intensità evocano dolore nel soggetto sano svolgendo quindi un ruolo di prevenzione e di limitazione del danno. E tipicamente nocicettivo. Può essere transitorio quando non è presente alcun danno tessutale locale, ha una brevissima durata e ha lo scopo di allarme e/o protezione. Si parla di dolore patologico acuto vero e proprio quando è presente un

9 danno tessutale (es. dolore postoperatorio, posttraumatico, mal di denti), in genere i sistemi riparativi dell organismo intervengono e portano alla guarigione con scomparsa della lesione. Si parla di dolore episodico (breakthrough pain) quando si ha la comparsa rapida e improvvisa di un dolore di intensità superiore al dolore di base continuo, in soggetti il cui dolore di base è ben controllato da farmaci oppiacei. E tipico nei pazienti con dolore oncologico e necessita di una ben precisa strategia terapeutica. Si parla di dolore incidente quando il dolore si scatena a seguito di un movimento attivo o passivo, tipico del dolore da metastasi ossee o da fratture patologiche Dolore Cronico: o dolore patologico cronico, compare a seguito di stimoli nocivi di bassa intensità, di norma non in grado di determinare sensazione dolorosa, che permangono immodificati per lungo tempo. In questi casi il trauma supera la capacità di guarigione e, anche se quest ultima avviene, non è poi seguita dalla scomparsa del dolore (es. artrite reumatoide, mielolesioni traumatiche). Ha una prevalenza nella popolazione adulta del 11%. (5)(6). La prevalenza del dolore cronico è maggiore nelle donne rispetto ai maschi e aumenta con l avanzare dell età. Il dolore cronico non rappresenta solo una estensione temporale del dolore acuto, ma assume caratteristiche qualitative completamente diverse, quali il dolore globale, legato a motivazioni fisiche, psicologiche e sociali. Essenzialmente la classificazione del dolore cronico ricade in alcune ampie categorie: dolore dovuto ad una malattia o danno tissutale, ma con vie nocicettive integre, pungente e pulsante (dolore nocicettivo, somatico o viscerale, p.e. dopo una frattura) dolore causato da malattia o danno del sistema somatosensoriale, di tipo lancinante bruciante con parossismi antalgici (dolore neuropatico p.e. nevralgia posterpetica, trigeminale, diabetica) mixed pain o sindrome dolorosa di tipo misto, spesso irradiato (p.e. il dolore da cancro, da radicolaptia cervicale) dolore idiopatico (p.e. dolore nella fibromialgia). Questi quattro tipi di dolore possono presentarsi singolarmente ma anche in combinazione nello stesso paziente come pure nella stessa parte del corpo (p.e. irradiato da o distribuito lungo una o più radici lombosacrali) (25). Nel 2007 è stata proposta la seguente definizione: dolore senza un danno biologico evidente, che persiste oltre al tempo normale di guarigione dei tessuti (ritenuto essere di tre mesi), in cui sia la dimensione fisica che quella psicologica interferiscono con l attività lavorativa e più in generale con le performance che la vita sociale richiede al paziente (7). La Società Italiana di Medicina Generale (S.I.M.G.) ha di recente proposto un algoritmo in cui i FANS vengono utilizzati come test per discriminare tra dolore infiammatorio cronico e dolore meccanico strutturale (4).

10 Le patologie che più comunemente comportano un rischio di sviluppo di dolore neuropatico sono: Dolore neuropatico periferico: radicolopatia (lombosacrale, toracica o cervicale) polineuropatia ( diabetica, alcolica, postchemioterapia, HIV) nevralgia posterpetica nevralgia postoperatoria (dolore postmastectomia) trauma del nervo neuropatia da intrappolamento nevralgia trigeminale Dolore neuropatico centrale: stroke sclerosi multipla dolore dell arto fantasma Dolore cronico e ipersensibilizzazione spinale: La persistenza di impulsi nocicettivi condotti dalle fibre C (mieliniche a lenta conduzione) ai neuroni spinali ne determina una condizione caratterizzata dall'abbassamento della soglia di stimolazione e questa viene definita IPERSENSIBILIZZAZIONE SPINALE. Essa origina da un aumento della sensibilità dei neuroni spinali conosciuti come WRNS (Wide dynamic Range NeuronS) o neuroni ad ampio spettro dinamico. L aumentata sensibilità porta ad un aumento del dolore spontaneo a parità di impulsi afferenti e si allarga così il campo recettoriale ed il paziente avverte dolore in un area molto più estesa, intorno a quella lesa ed anche in aree lontane (DOLORE RIFERITO). Il paziente non discrimina più gli stimoli applicati sui tessuti e gli stimoli non nocivi che danno origine a dolore (allodinia secondaria) in aree sane. Il dolore cronico si associa sempre a disabilità intesa come una limitazione o una perdita, derivante da una alterazione, della capacità di eseguire una attività nella maniera o nel range considerato normale per un essere umano (OMS, 1980)(8) 3. Dal punto di vista qualitativo, il dolore può essere descritto come: Gravativo (dovuto a compressione o distensione) Pulsante (dovuto a modificazioni del letto vascolare che amplificano la pulsazione del flusso sanguigno) Colico (dovuto a contrazione spastica della muscolatura liscia di organi e strutture anatomiche) Costrittivo o ischemico (dovuto allo spasmo della muscolatura vascolare che determina una improvvisa riduzione del flusso sanguigno)

11 Trafittivo o puntorio (dovuto all attivazione meccanica di terminazioni sensitive libere) Urente (dovuto ad evento lesivo del simpatico locale perivascolare o ganglionare di ogni distretto del SNC o del SNP) 4. Dal punto di vista della sede, il dolore può essere: Localizzato, dove vi è coincidenza tra sede d insorgenza e sede di percezione; Irradiato, quando il dolore si espande lungo il territorio innervato (coerenza tra nervo e regione con dolore); Riferito, con proiezione del dolore in zone differenti da quella d origine, dovuto a ipersensibilizzazione (non si rileva coerenza tra territorio sede del dolore e innervazione) 5. Come misurare l intensità del dolore Raramente il dolore è misurabile in obbiettivo, anche in considerazione del fatto che la percezione del dolore è legata a svariati fattori: psicologici (es. la qualità dell assistenza), ambientali ( es. ospedale vs casa), culturali, effetto placebo. La necessità di valutare il dolore nasce dal bisogno di oggettivare ciò che è soggettivo e per verificare l efficacia di una terapia nel singolo paziente. Il successo terapeutico deve basarsi sull effettivo controllo del dolore ma anche sul recupero delle capacità funzionali del soggetto e sul suo grado di soddisfazione(9). Nel corso di ogni visita medica ad un paziente con sintomatologia dolorosa dovrebbero essere valutati e registrati i seguenti aspetti (10): L intensità del dolore L esordio (quando e come è iniziato il dolore) La sede La descrizione qualitativa L andamento temporale (frequenza, durata) La presenza di fattori che aggravano o alleviano il dolore L impatto del dolore sulla vita quotidiana I comportamenti del paziente Le aspettative del paziente riguardo al sollievo del dolore

12 Nel dolore acuto si ricorre solitamente a scale semplici unidimensionali numeriche, semantiche o analogiche, mentre nel dolore cronico e persistente è necessario applicare scale più complesse multidimensionali che considerano più varianti del dolore e le sue conseguenze sulla qualità di vita. 5.1 scale unidimensionali: risultano utili nelle misurazioni frequenti, consentono il monitoraggio del trattamento antalgico, il loro limite è rappresentato dal fatto che riducono il dolore ad un fenomeno semplice, mentre in realtà è l insieme di più fattori diversificati che coinvolgono oltre alla sfera fisica anche quella psichica. La più usata è la VAS o Scala Analogica Visiva (Visual Analog Scale), introdotta fin dal 1974 da Huskisson, rappresentata da una linea retta di 100 millimetri con due descrittori alle estremità che esprimono il massimo dolore immaginabile (a destra) e il minimo rappresentato dall assenza di dolore (a sinistra). Il paziente viene invitato a tracciare una linea o una croce sul punto che meglio rappresenta la sua condizione e la misura in millimetri della distanza tra tale segno e l estremità sinistra (assenza di dolore) costituisce l indice numerico. Se si intende valutare il dolore o il sollievo riferito ad un periodo la domanda può essere: Pensi al dolore e al sollievo dal dolore che può aver provato in quest ultima settimana appena trascorsa. SCALA ANALOGICA VISIVA (V.A.S.) NESSUN DOLORE MASSIMO DOLORE SCALA NUMERICA (N.R.S.) Anche la scala NRS o scala numerica (Numerical Rating Scale), che presenta valori da 0 a 10, è di facile applicazione

13 SCALA VERBALE SEMPLICE (V.R.S.) La scala verbale semplice (VRS), sempre unidimensionale, ripropone l asta di 10 cm in cui la scelta viene facilitata (ma anche condizionata) dalla presenza di aggettivi che quantificano il dolore. Risultati soddisfacenti si ottengono quando vi sono almeno sei livelli di intensità. La domanda che si pone al paziente è la seguente: Quanto dolore ha provato nelle ultime 4 settimane? Oppure: Quanto è il suo dolore che sta provando in questo momento? Nessuno Molto lieve Lieve Moderato Forte Molto forte SCALA FACES PAIN SCALE (FPS) La scala FPS (Faces Pain Scale) delle espressioni facciali è di facile comprensione per i bambini e per i soggetti di basso livello scolare: 5.2. scale multidimensionali: sono basate sulla descrizione spontanea della sintomatologia algica da parte del paziente, essa fornisce informazioni non solo di tipo sensoriale, ma anche affettivo. Si tratta di questionari con un numero variabile di items. L ICSI (Institute for Clinical Systems Improvement Assessment and management of chronic pain, 2005) raccomanda di utilizzare la scala denominata Brief Pain Inventory (BPI) che consente di valutare anche l impatto soggettivo del dolore. Essa considera intensità, localizzazione del dolore e le ricadute di questo sull umore e sulle principali attività quotidiane (abilità di camminare, lavoro, sonno, rapporti sociali). Nel dolore cronico non oncologico le scale unidimensionali dovrebbero essere riservate solo al monitoraggio dell intensità di uno specifico episodio di dolore. Qualora più sedi risultino colpite contemporaneamente dal dolore è opportuno utilizzare una mappa corporea dove disegnare le diverse sedi e collegare ogni scala di misurazione dell intensità alla rispettiva sede.

14 Per la valutazione dell intensità del dolore da parte del paziente sono utili anche alcuni indici indiretti, quali le variazioni del comportamento (mimica, sospiri, posizioni antalgiche, limitazioni dei movimenti, limitazioni funzionali (11). Altro parametro oggettivo molto interessante è costituito dalla richiesta e consumo di analgesici, che rappresenta una misura indiretta dell entità della sintomatologia dolorosa (Ready, 1882) e dell efficacia della terapia attuata. Nell ambito della Medicina Generale, tenuto conto del setting molto particolare e della necessità di disporre di uno strumento di valutazione complessiva del dolore che servisse anche per la gestione del paziente e quindi fosse facilmente archiviabile nei data base dei Medici, SIMG ha elaborato e implementato una scheda in formato elettronico, denominata PAIN valutazione. Scheda PAIN del programma Millewin dei MMG:

15 Parte II 1. Criteri per la strategia della terapia antalgica di tipo farmacologico Nel 1986 la W.H.O. (World Health Organization) ha definito la cosiddetta Scala Analgesica OMS (Organizzazione Mondiale della Sanità) dove i tre livelli d intensità del dolore sono così intesi: Ø Lieve (1 4) Ø Moderato ( 5 6) Ø Severo (7 10) Sulla scorta del documento dell OMS per il controllo del dolore nel paziente oncologico, un efficace terapia antalgica dovrebbe seguire alcuni principi generali: 1. valutare e monitorare sempre l intensità del dolore attraverso le scale analogiche 2. prevenire l insorgenza del dolore mediante la somministrazione degli analgesici ad orari regolari e non al bisogno, tenendo conto della loro emivita plasmatica, biodisponibilità e durata d azione 3. mantenere l analgesia per tutto l arco delle 24 ore, nel rispetto del ritmo sonnoveglia 4. somministrare farmaci al bisogno esclusivamente per le crisi acute (Dose Rescue), oppure in fase di Titration. Nel paziente oncologico in terapia con oppiacei, l utilizzo di farmaci oppiacei ad immediato effetto sono determinanti per il trattamento del Breaktrough Pain. 5. utilizzare la via di somministrazione più semplice e meno invasiva possibile

16 6. utilizzare la scala analgesica dell OMS 7. somministrare la dose massima di un farmaco analgesico prima di passare alla fase successiva 8. evitare di associare farmaci della stessa categoria o gradino (es. FANS) e, se necessario, usare farmaci che abbiano diverso meccanismo d azione (es. FANS + oppioidi) 9. considerare l aggiunta di altri analgesici in qualsiasi momento 10. personalizzare la terapia in base anche allo stato funzionale del paziente 11. prevenire e controllare gli eventuali effetti collaterali dei farmaci 12. rispettare il dosaggio massimo dei farmaci caratterizzati da effetto tetto 13. utilizzare in modo appropriato i farmaci adiuvanti in ogni fase dell analgesia Tuttavia, oggi, è sempre più evidente che un approccio simile risulta molto semplicistico, soprattutto quando traslato nel campo del Dolore Cronico Non Oncologico. E del tutto evidente che la scelta dei farmaci deve seguire una preciso metodo che parte dalla identificazione del meccanismo patogenetico ed in particolare dalla identificazione del punto in cui origina il dolore. In estrema sintesi, nella genesi del dolore possono essere coinvolti tre siti (da soli oppure in associazione): 1. Il recettore a. Può avere una soglia di attivazione abbassata, come nel caso in cui è presente infiammazione, per cui può essere attivato da stimoli anche di bassa intensità (Dolore Infiammatorio). b. Può invece avere una soglia di attivazione normale ed essere invece attivato solo da stimoli ad alta intensità (dolore meccanicostrutturale). 2. La fibra nervosa: la lesione della fibra fa sì che lo stimolo origini in sede ectopica (Dolore neuropatico). 3. Le sinapsi nervose delle corna posteriori del midollo. In base alla identificazione di questi tre siti la terapia farmacologica ne è logica conseguenza. Nel caso di coinvolgimento recettoriale (infiammazione) sono necessari i Farmaci Antinfiammatori se la soglia del recettore è abbassata, mentre nel caso di Dolore Meccanico Strutturale (recettore e soglia normale) sono indicati farmaci oppiacei a rapido effetto assunti in via profilattica prima di iniziare il movimento che provoca il dolore. Nel caso di Dolore Neuropatico si preferiscono i farmaci che agiscono sulla fibra (inibitori dei canali del sodio tipo amitriptilina, carbamazepina, oxacarbamazepina, lidocaina). Nel caso sia coinvolta la sinapsi si possono utilizzare una serie di

17 farmaci modulatori, che agiscono a vario titolo nella sinapsi (paracetamolo, amitriptilina, gabapentinoidi, oppioidi, SSRI). L intensità del dolore si inserisce come elemento importante nella strategia terapeutica solo in seconda battuta, per scegliere la potenza antalgica delle diverse classi di farmaci. 2. Terapia farmacologica per il controllo del dolore: Vengono di seguito riportate le classi di farmaci secondo la classificazione della scala Analgesica OMS, anche se il criterio INTENSITA per la scelta dei farmaci va ricondotto dopo aver fatto diagnosi del tipo di dolore: a. Farmaci per il dolore lieve : ASA, FANS, paracetamolo; b. Farmaci per il dolore moderato (oppiacei per il dolore lievemoderato) : codeina (in associazione con paracetamolo), tramadolo (da solo e in associazione con paracetamolo), destropropossifene, ossicodone (a basse dosi in associazione con paracetamolo); c. Farmaci per il dolore forte (oppiacei per il dolore forte) : buprenorfina, morfina, metadone, fentanyl, idromorfone, ossicodone Farmaci per il dolore lieve (analgesici nonoppioidi): para il paracetamolo è un efficace analgesico non oppioide, antipiretico, manca di effetti antinfiammatori ed antiaggreganti. Esplica la sua azione a livello del SNC (12). Può dare tossicità epatica. Come tutti i FANS presenta effetto tetto: l efficacia analgesica aumenta con la dose fino ad un massimo (4 gr/24 ore), oltre il quale un ulteriore aumento di dosaggio causa soltanto un aumento del rischio di effetti collaterali e tossici. E da utilizzare qualora il dolore non è infiammatorio, nel Dolore Meccanico strutturale oppure in associazione quando si desideri una efficace azione antalgica centrale. i FANS sono dotati di azione antinfiammatoria, antipiretica, analgesica ed antiaggregante piastrinica. Il prototipo è rappresentato dall acido acetilsalicilico. Presentano principalmente un meccanismo d azione periferico attraverso l inibizione della ciclo ossigenasi (COX), che catalizza la reazione di conversione dell acido arachidonico in prostaglandine. Posseggono effetto risparmio cioè consentono una riduzione del consumo di oppioide (13).La tossicità è proporzionale alla dose, alla durata di somministrazione, all età, alla somministrazione contemporanea di altre sostanze dotate di gastrotossicità.

18 Effetti indesiderati Misure preventive o terapeutiche Rischio di effetti indesiderati Dispepsia, dolore addominale Associare PPI o H2 antagonista Prevalenza 10-20% non incide su ulcere clinicamente significative Evitare FANS in soggetti con storia di sanguinamento gastrico da FANS Sanguinamento GI Complicanze cardiovascolari (peggioramento dell iperten-sione, IMA) oppure Associare FANS a PPI o Misoprostolo oppure Celecoxib ( possibilmente con PPI o misopro-stolo); evitare in caso di elevato rischio di IMA Non somministrare COX-2 inibitori in pazienti a rischio di eventi cardiovascolari Evitare FANS in caso di scompenso cardiaco congestizio, prudenza in pazienti ipertesi In relazione ad età e storia del paziente Il rischio ad 1 anno è: 1 su per adulti minori di 45 anni 1 su 110 per i maggiori di 75. Una metanalisi segnala il 3,5% di eventi ischemici su pazienti in trattamento con celecoxib rispetto a placebo. La P.A. aumenta in media di 5mm Hg con l uso di FANS. Complicanze epatiche Insufficienza renale Evitare l uso di FANS in caso di cirrosi per le Complicanze epatiche primitive sono rare e reversibili potenziali complicanze ematologiche e renali Diclofenac e Sulindac sono quelli maggiormente epatolesivi Evitare FANS nelle malattie renali. Cautela nel l associare a farmaci che potrebbero diminuire la funzionalità renale, quali betabloccanti e farmaci che agiscono sul sistema reninaangiotensina A causa delle complicanze renali, il 2% dei pazienti interrompe la terapia con FANS. Evitare FANS in caso di trombocitopenia. Evitare l associazione con anticoagulanti Problemi di coagulazione che possono contribuire al sanguinamento Respiratorio (l aspirina riacutizza le malattie respiratorie) Gravidanza protratta o travaglio, effetti sul feto dell attività antiaggregante Se i FANS si rendessero necessari in pazienti in terapia anticoagulante, prevedere l aumento del-l INR Evitare l uso di aspirina a basso dosaggio se il rischio cardiovascolare è basso Utilizzare FANS ed aspirina con cautela in pazienti affetti da asma, specie se portatori di polipi nasali o sinusite Evitare FANS verso la fine della gravidan-za (sei-otto settimane dal termine) Il rischio di sanguinamento aumenta da 3 a 6 volte con l uso di anticoagulanti. INR aumenta oltre il 15% con l uso concomitante di FANS. La prevalenza di riacutizzazioni di malattie respiratorie dovute all aspirina è pari al 21% negli adulti con asma. Basato su case-report.

19 Farmaco Emivita (ore) Dose os singola mg/h Durata d azione (dose max mg/die) (ore) Paracetamolo (4000) 4 6 Ac.acetilsalicilico (4000) 4 6 Ibuprofen (2400) 8 12 Flurbiprofen 3, Naprossene (1250) 6 8 Piroxicam (40) 24 Ketoprofene 1, (300) 8 12 Indometacina (200) 8 12 Diclofenac (300) 8 12 Ketorolac (60) 12 Nimesulide (400) 12 Dexketoprofene 1, (75) 8 12 A. Risser, D. Donovan, J. Heintzman, T. Page "NSAID Prescribing Precautions" I FANS trovano indicazione in tutti i dolori la cui origine è il recettore attivato e ipersensibile (DOLORE NOCICETTIVO DI ORIGINE RECETTORIALE A BASSA SOGLIA). Quindi si utilizzano in tutti i gradini della scala analgesica OMS. Nel dolore oncologico sono particolarmente efficaci nel dolore da metastasi ossee. La possibile comparsa di tossicità renale, legata all utilizzo a lungo termine dei FANS, può precludere la possibilità di utilizzo degli oppioidi, specie morfina (13). Raccomandazioni per la pratica clinica: Raccomandazioni cliniche In pazienti con pregressa ulcera da FANS in cui sia indispensabile il trattamento, valutare l associazione di PPI, H2 antagonisti o misoprostolo (Cytotec). Il celecoxib (Celebrex) può essere utilizzato da solo. Il Misoprostolo è controindicato in gravidanza accertata o presunta. Non è consigliato l uso dei FANS in pazienti con malattie renali, scompenso cardiaco o cirrosi epatica Monitorare la creatinina in pazienti a rischio per insufficienza renale o in terapia con sostanze che agiscono sul sistema renina-angiotensina. FANS e aspirina dovrebbero essere evitati in pazienti in trattamento anticoagulante. In caso di necessità, monitorare accuratamente INR e dosaggio del Coumadin e associare gastroprotezione. Durante l allattamento è possibile utilizzare Ibuprofene., Naprossene e Indometacina, che si sono dimostrati sicuri Grado di evidenza C C C Commenti In base a due rassegne sistematiche sulla prevenzione di ulcere In base a linee guida e rassegna della letteratura In base a linee guida e ad una rassegna sistematica A. Risser, D. Donovan, J. Heintzman, T. Page "NSAID Prescribing Precautions"

20 Il grado di evidenza (A, B, C) rappresenta il grado di forza delle raccomandazioni, in ordine decrescente: la forza delle raccomandazioni deriva a sua volta dalla validità delle prove di efficacia degli interventi terapeutici a cui la raccomandazione si riferisce e da metaanalisi di trial randomizzati. I pazienti che assumono basse dosi di salicilato a rilascio immediato, con l obiettivo di inibire l aggregazione piastrinica per la prevenzione cardiovascolare, e ibuprofene come antinfiammatorio o analgesico dovrebbero assumere quest ultimo almeno 30 minuti dopo (o in alternativa 8 ore prima) l ingestione di aspirina per evitare interazioni (4). i corticosteroidi, hanno attività antinfiammatoria per inibizione della sintesi delle prostaglandine, attività antiedemigena per diminuzione dell edema peritumorale e attività sulla depolarizzazione del nervo. Utili nelle metastasi ossee, nel dolore da infiltrazione o compressione di fibre nervose periferiche o strutture nervose centrali (ipertensione endocranica) e nelle neoplasie in stadio avanzato, anche per l aumento dell appetito e della cenestesi. In considerazione della loro metabolizzazione epatica, fare attenzione alla contemporanea somministrazione di induttori enzimatici (fenobarbital e rifampicina), gli antiacidi ne riducono la concentrazione. Tra i possibili effetti collaterali ricordiamo: ipertensione arteriosa, iperglicemia, immunosoppressione, reazioni psicotiche, disturbi dell umore, insonnia, euforia, osteoporosi, gastrolesività (specie nella contemporanea assunzione di FANS). L uso prolungato, in pazienti immunocompromessi e defedati, può provocare infezioni micotiche (candidosi del cavo orale e del tratto gastroenterico). Comprendono: desametasone, utile ad alte dosi nella sindrome da compressione midollare, nell ostruzione della vena cava superiore, nella cefalea da ipertensione endocranica. A dosi minori nell anoressia, come antiemetico e nell ipertensione endocranica; metilprednisolone, utile nel dolore osseo e neuropatico; betametasone e beclometasone, hanno valido effetto topico. L idrocortisone non è da utilizzare nelle terapie a lungo termine per la notevole ritenzione idrosalina e la scarsa attività antiflogistica. LA TERAPIA CON FARMACI OPPIACEI Come è noto, vi è una scarsa inclinazione dei medici italiani a prescrivere oppioidi, specialmente nel dolore cronico non oncologico. D altro canto essi rappresentano un arma molto efficace nell alleviare la sintomatologia dolorosa, sia esso un dolore acuto che cronico, dopo aver individuato il tipo di dolore che abbiamo di fronte. Non tutti i farmaci oppioidi sono uguali, anche se hanno alcuni punti in comune.

21 Gli oppioidi si legano a specifici recettori, localizzati in alcune aree cerebrali e nel midollo spinale, o meglio a delle subpopolazioni recettoriali, dette mu, delta, kappa, sigma, determinando, per esempio, un effetto analgesico oppure euforizzante. In base a ciò è possibile distinguere: Ø agonisti puri (morfina, metadone, fentanyl, idromorfone, ossicodone), che stimolano i recettori mu innescando analgesia; Ø agonisti/antagonisti parziali del recettore mu (buprenorfina, pentazocina); Ø antagonisti (naloxone), che competono con i recettori mu per la morfina annullandone l effetto. Composti agonisti puri, agonisti parziali ed antagonisti dei recettori degli Oppiacei Composti Recettori mu Recettori kappa Recettori sigma Recettori delta Morfina agonista agonista Nalossone antagonista antagonista antagonista Buprenorfina agonista parz. agonista agonista Stimolazione del Recettore mu: analgesia, depressione respiratoria, euforia, dipendenza fisica, prurito, nausea, riduzione della motilità intestinale, ritenzione urinaria, bradicardia. Stimolazione del Recettore kappa: analgesia, miosi, sedazione, depressione respiratoria (modesta) Stimolazione del Recettore delta: analgesia, giocano un ruolo importante nelle condizioni di infiammazione cronica e di dolore neuropatico. Stimolazione del Recettore sigma: disforia, allucinazioni, effetti vasomotori, depressione respiratoria Gli oppioidi agonisti puri non possiedono effetto tetto Farmaci per il dolore moderato (oppioidi per il dolore lievemoderato): hanno una efficacia analgesica inferiore rispetto ai farmaci non oppioidi (14) o agli oppioidi forti. Devono essere usati a dosi piene giornaliere, rispettando i tempi di somministrazione e l effetto tetto, interrompendone la somministrazione in caso di manifesta inefficacia antalgica, per eventualmente passare agli oppioidi forti. Il campo di utilizzo di questi farmaci è assai vasto, potendoli associare ai FANS quando si desidera un effetto antalgico più marcato. Inoltre nel DOLORE MECCANICOSTRUTTURALE (dolore di tipo nocicettivo con recettori a soglia normale) essi possono essere efficaci se somministrati in profilassi mezz ora prima del movimento. codeina è un alcaloide dell oppio con efficacia analgesica pari a 1/10 rispetto alla morfina. Ha una emivita plasmatica di 23 ore, una efficacia analgesica di 46 ore e un dosaggio massimo

22 tollerabile di 360 mg/die. In associazione al paracetamolo è considerata efficace nel trattamento del dolore acuto e cronico (14)(15). ). Si deve ricordare che è un profarmaco che nell organismo per essere efficace deve essere trasformato in morfina da un enzima demetilante. Non tutti gli individui di razza caucasica hanno questo sistema efficiente, per cui può capitare che il farmaco abbia un effetto ridotto o nullo. tramadolo svolge un attività oppioide agonista e un attività analgesica non oppioide legata all inibizione del reuptake della serotonina. Ha un picco plasmatico di 23 ore, una emivita di 56 ore e una durata d azione di 46 ore. Ha una efficacia analgesica pari a 1/10 per via parenterale e a 1/5 per os rispetto alla morfina. Si possono raggiungere dosi massime di mg/die oltre le quali si raccomanda il passaggio ad oppioidi forti. E dotato di un buon effetto analgesico per via orale, nel controllo del dolore cronico le formulazioni a lento rilascio risultano più efficaci rispetto a quelle a rilascio immediato (16)(17). Alcuni farmaci recentemente presentati sul mercato prevedono l associazione di basse dosi di tramadolo con basse dosi di paracetamolo in un rapporto studiato appositamente per raggiungere il massimo dell effetto sinergico con il minimo effetto collaterale. Questa formulazioni vanno nella direzione attualmente più accreditata che prevede una strategia con più farmaci in associazione. Ha una buona efficacia terapeutica nel controllo del dolore anche la sua associazione con paracetamolo (18). Tabella di conversione degli Oppioidi: (26)(27)(28)(29)(30) Morfina orale mg/die Buprenorfina TDS microgr/die 17, , , ,5 140 Fentanil TTS microgr/die Tramadolo orale mg/die Ossicodone orale mg/die Idromorfone orale mg/die Morfina sc, iv mg/die Tramadolo sc, iv mg/die destropropossifene è un derivato sintetico del metadone. Ha un picco plasmatico di 2 ore, una emivita plasmatica di 15 ore. Con una somministrazione ogni 68 ore raggiunge un plateau di concentrazione plasmatica dopo 23 giorni. La sua dose efficace è di 6090 mg ogni 46 ore. A 2.3. Farmaci per il dolore forte (oppioidi per il dolore moderatoforte): buprenorfina è un agonista del recettore delta, agonista parziale del recettore mu e antagonista del recettore kappa. Ha una potenza analgesica per via sublinguale analoga a quella per via iniettiva (0,4 mg per via sublinguale ovvero due compresse sono equivalenti a 0,3 mg per via parenterale). Presenta una curva doseeffetto a campana, con un effetto tetto oltre la dose di circa 12 mg/die. La sua azione analgesica inizia dopo 30 minuti dalla somministrazione con un picco dopo 23 ore, la durata dell analgesia è di 68 ore. Il dosaggio massimo consigliabile nelle 24 ore è di 1,2 mg per via sublinguale e di 1 mg per via parenterale. Attualmente si trova in commercio anche per via transdermica che presenta indubbi vantaggi:

23 può essere definita un extended opioid, ovvero rappresenta un trattamento appropriato, in base al dosaggio somministrato, sia al 2 sia al 3 gradino della scala analgesica dell OMS (19). Dal punto di vista clinico, non si evidenzia un effetto tetto alle dosi utilizzate nella terapia antalgica (0,83,2 mg/die) e le dosi possono essere adeguate alle esigenze cliniche del paziente attraverso una titolazione del farmaco (taglio cerotto) (20); è priva di effetti immunosoppressivi e risulta quindi più sicura nell uso cronico in pazienti con dolore sottoposti a cicli di chemio o radioterapia (21); La formulazione transdermica è efficace anche nel dolore neuropatico e sviluppa una minore tolleranza rispetto ad altri oppioidi (20). Gli effetti da sovradosaggio sono difficilmente antagonizzati dal naloxone e pertanto occorre un farmaco specifico stimolante del respiro (Doxapram). Non è consigliabile somministrare buprenorfina a pazienti già in trattamento con morfina dove potrebbe svolgere un ruolo di antagonista parziale su un agonista puro, qual è la morfina. Dosi equianalgesiche giornaliere (Indagine OICP)(22) Morfina orale 30 mg/die; Morfina parenterale 20 mg/die; Fentanyl TTS 50 μg/h; Buprenorfina transdermica 35 μg/h; Ossicodone 20 mg/die; Metadone 20 mg/die. morfina è il principale alcaloide naturale estratto dall oppio, dotato di potente attività sui recettori mu. Non esiste un dosaggio massimo di morfina. Rappresenta il farmaco di scelta per il trattamento del dolore moderatoforte in assenza di controindicazioni, se il paziente lo gradisce e qualora sia dimostrata la necessità di una modulazione centrale. Ha un picco plasmatico di 3060 minuti, una emivita plasmatica di 23 ore e una durata di analgesia di 35 ore. Le formulazioni orali attualmente in commercio sono due: a. a breve o rapido rilascio ( Oramorph ), che va somministrata ogni 4 ore ed è indicata nella fase di adattamento farmacologico (titration) e nel dolore episodico prevedibile (dolore incidente). b. a rilascio lento o controllato, che va somministrata ogni 812 ore ed è indicata nella fase di mantenimento. Se si tratta di un paziente naive, anziano, defedato o con insufficienza renale si consiglia di iniziare la terapia analgesica con morfina pronta 5 mg ogni 4 ore, incrementando della stessa dose anche al bisogno nella fase di adattamento posologico; se il controllo del dolore è insufficiente, la dose giornaliera va aumentata del 3050% rispetto alla dose complessiva del giorno precedente. Esistono possibili interazioni tra morfina ed altri farmaci: morfina + ranitidina possono indurre tossicità a carico del SNC con sedazione, confusione e delirio;

24 morfina e benzodiazepine possono indurre alterazioni delle stato cognitivo e riduzione dell effetto analgesico della morfina; morfina e ciprofloxacina e FANS possono indurre neurotossicità (13). Nel passaggio da morfina orale a morfina parenterale va tenuto conto del rapporto di equianalgesia di 3 a 1 per somministrazioni croniche. metadone è un oppioide di sintesi con effetto simile alla morfina (agonista puro dei recettori mu), l effetto analgesico massimale si ottiene dopo 414 giorni dall inizio dell assunzione. Ha una emivita plasmatica di 2436 ore. Presenta una rapida penetrazione nel SNC indicato soprattutto nei pazienti con iperalgesia affetti da epatopatia cronica e/o malattia renale fentanyl è un oppioide forte semisintetico con azione prevalente sui recettori mu.ha una potenza analgesica 75 volte superiore a quella della morfina. Ha una emivita di eliminazione di 3 12 ore. La sua formulazione transdermica ne consente l utilizzo nel trattamento del dolore cronico severo, nei pazienti con difficoltà alla deglutizione o con alterazione del tratto gastrointestinale. Dopo l applicazione del cerotto la sua concentrazione plasmatica aumenta gradualmente fino a raggiungere un livello costante dopo 1224 ore. Alla rimozione la concentrazione plasmatica si riduce lentamente sino ad azzerarsi dopo 1824 ore. Quindi, in considerazione di ciò, l impiego di fentanyl non si è dimostrato utile nei pazienti in condizioni di iperalgesia acuta o instabile, bensì in pazienti già ben adattati alla terapia con oppioidi. L intervallo di applicazione è di 72 ore, anche se alcuni pazienti richiedono una sostituzione più precoce per diminuzione dell efficacia analgesica dopo 4860 ore. idromorfone, oppioide forte, agonista pura dei recettori mu, con una potenza analgesica 5 volte superiore rispetto alla morfina. Ha una emivita plasmatica di 23 ore con effetto analgesico di 812 ore per la forma a rilascio controllato per cui è prevista la monosomministrazione giornaliera. Indicato nel trattamento del dolore cronico grave in alternativa alla morfina e controindicato nel dolore acuto. La clonidina ne aumenta l effetto analgesico. ossicodone, oppioide con azione agonista sui recettori mu e kappa. Ha una emivita plasmatica di 23 ore e un effetto analgesico di 45 ore. 3. Effetti collaterali degli oppioidi: possono manifestarsi sia in fase di adattamento posologico sia in fase di mantenimento. La loro individuazione e la loro persistenza deve indurre ad intraprendere gli opportuni provvedimenti con farmaci sintomatici o con modifiche posologiche o della via di somministrazione dell oppioide. Comprendono: nausea e vomito stipsi