Psicogeriatria. Documento dell Associazione Italiana di Psicogeriatria PSICOGERIATRIA. Marco Trabucchi

Transcript

1 Psicogeriatria Direttore ANNO X - SUPPLEMENTO - NUMERO 1 - GENNAIO-APRILE 2015 Raccomandazioni dell Associazione Italiana di Psicogeriatria (AIP) e della Società Italiana Neurologia delle Demenze (SINDEM) sulla diagnosi precoce della Malattia di Alzheimer Documento dell Associazione Italiana di Psicogeriatria ASSOCIAZIONE ITALIANA PSICOGERIATRIA Editoriale Marco Trabucchi Comitato Editoriale Carlo Caltagirone Niccolò Marchionni Elvezio Pirfo Umberto Senin Coordinatore Comitato Scientifico Luigi Ferrannini Segreteria di Redazione Angelo Bianchetti Vincenzo Canonico Comitato Scientifico Giorgio Annoni Raffaele Antonelli Incalzi Fabrizio Asioli Giuseppe Barbagallo Luisa Bartorelli Giuseppe Bellelli Carlo Adriano Biagini Enrico Brizioli Amalia Cecilia Bruni Fabio Cembrani Alberto Cester Erminio Costanzo Antonino Cotroneo Luc Pieter De Vreese Fabio Di Stefano Andrea Fabbo Antonio Federico Giovanna Ferrandes Nicola Ferrara Giuseppe Fichera Marino Formilan Lodovico Frattola Pietro Gareri Gianluigi Gigli Marcello Giordano Guido Gori Antonio Guaita Marcello Imbriani Cristian Leorin Daniela Leotta Giancarlo Logroscino Maria Lia Lunardelli Alberto March Patrizia Mecocci Fiammetta Monacelli Enrico Mossello Ciro Mundi Massimo Musicco Leo Nahon Gianfranco Nuvoli Patrizio Odetti Alessandro Padovani Luigi Pernigotti Nicola Renato Pizio Alice Pluderi Paolo Francesco Putzu Renzo Rozzini Michaela Santoro Francesco Scapati Osvaldo Scarpino Luca Serchisu Carlo Serrati Sandro Sorbi Gianfranco Spalletta Anna Laura Spinelli Gabriele Tripi Claudio Vampini Flavio Vischia Orazio Zanetti Giovanni Zuliani

2 Raccomandazioni dell Associazione Italiana di Psicogeriatria (AIP) e della Società Italiana Neurologia delle Demenze (SINDEM) sulla diagnosi precoce della Malattia di Alzheimer ALESSANDRO PADOVANI, MASSIMO MUSICCO, CARLO CALTAGIRONE, ANGELO BIANCHETTI, PAOLO CAFFARRA, CLAUDIO VAMPINI, MARCO TRABUCCHI IN COLLABORAZIONE CON: Raffaele Antonelli Incalzi (Roma), Fabrizio Asioli (Reggio Emilia), Vincenzo Bonavita (Napoli), Marco Bozzali (Roma), Giuseppe Bruno (Roma), Anna Chiara Cagnin (Padova), Stefano Cappa (Milano), Alberto Cester (Dolo), Francesca Clerici (Milano), Erminio Costanzo (Catania), Luc De Vreese (Modena), Antonio Federico (Siena), Nicola Ferrara (Napoli), Carlo Ferrarese (Monza), Giuseppe Fichera (Aci Castello), Marino Formilan (Dolo), Lodovico Frattola (Milano), Marcello Imbriani (Pavia), Giancarlo Logroscino (Bari), Niccolò Marchionni (Firenze), Claudio Mariani (Milano), Camillo Marra (Roma), Carlo Masullo (Roma), Patrizia Mecocci (Perugia), Fiammetta Monacelli (Genova), Enrico Mossello (Firenze), Ciro Mundi (Foggia), Benedetta Nacmias (Firenze), Leo Nahon (Milano), Gianfranco Nuvoli (Genova), Lucilla Parnetti (Perugia), Luigi Pernigotti (Torino), Elvezio Pirfo (Torino), Nicola Renato Pizio (Lavagna), Alice Pluderi (Torino), Innocenzo Rainero (Torino), Elio Scarpini (Milano), Umberto Senin (Perugia), Vincenzo Silani (Milano), Sandro Sorbi (Firenze), Giuseppe Sorrentino (Napoli), Gianfranco Spalletta (Roma), Fabrizio Tagliavini (Milano), Flavio Vischia (Torino), Giovanni Zuliani (Ferrara)

3

4 PSICOGERIATRIA 2015; SUPPLEMENTO 1: 3 ASSOCIAZIONE ITALIANA PSICOGERIATRIA Indice PRESENTAZIONE pag. 5 PREMESSA pag. 7 INTRODUZIONE pag. 9 METODO DI LAVORO pag. 12 DEFINIZIONE E CRITERI DIAGNOSTICI pag. 13 Demenza di Alzheimer Malattia di Alzheimer Sintomatica (Pre-Demenza) VALUTAZIONE DELLE FUNZIONI COGNITIVE E DEI DISTURBI COMPORTAMENTALI pag. 16 La valutazione delle funzioni cognitive La valutazione dei disturbi comportamentali e psicologici I BIOMARCATORI NELLA DIAGNOSI DI MALATTIA DI ALZHEIMER pag. 20 Indagini genetiche Neuroimmagini Biomarcatori liquorali LE STRUTTURE PER LA DIAGNOSI E LA CURA DELLA MALATTIA DI ALZHEIMER pag. 28 Cure primarie (o di primo livello) Le cliniche della memoria (UVA/Centri Demenze) Gli esperti di demenze CONCLUSIONI pag. 32 BIBLIOGRAFIA pag. 35

5

6 PSICOGERIATRIA 2015; SUPPLEMENTO 1: 5-6 ASSOCIAZIONE ITALIANA PSICOGERIATRIA Presentazione Siamo lieti di presentare alle colleghe e ai colleghi impegnati nella cura delle persone affette da problematiche cognitive il testo di un documento che riteniamo utile contributo all espletamento del difficile compito di caratterizzare il disturbo e arrivare ad una diagnosi. I cambiamenti, sia sul piano clinico sia tecnologico, avvenuti negli ultimi anni, hanno suscitato numerosi interrogativi (ed anche qualche disorientamento), ai quali era necessario dare risposte condivise. In quest ottica la collaborazione tra Sindem e AIP è stata di grande rilevanza, perché le due società scientifiche sono portatrici di sensibilità diverse nell ambito di una stessa cultura della cura. Proprio per confermare il valore degli specifici contributi, questo documento sarà seguito, nei prossimi mesi, da un altro che affronterà le problematiche del paziente alle diverse età di comparsa dei sintomi (il problema della diagnosi nel grande vecchio), oltre alla valutazione multidimensionale come integrazione del tradizionale approccio clinico e della neuropsicologia, la valutazione funzionale come metro per rilevare le capacità dell individuo malato di gestire il proprio tempo, il ruolo della famiglia come ambito che rileva i primi sintomi, gestisce il difficile momento della comunicazione della diagnosi e organizza le modalità di assistenza, le ricadute della diagnosi sulla vita sociale del paziente (amministrazione di sostegno, assegno di accompagnamento, ecc.). Sono momenti che caratterizzano la storia naturale della malattia e che richiedono di essere conosciuti nel momento della diagnosi, che deve diventare il punto di partenza di un percorso condiviso da attori diversi. Siamo grati alle colleghe e ai colleghi che hanno contribuito alla stesura di queste pagine; non è sempre stato facile mediare tra punti di vista diversi, ma riteniamo che il risultato finale interpreti pienamente le diverse posizioni personali e culturali (quelle dei neurologi, degli psichiatri, dei geriatri, degli psicologi). La cura delle persone fragili richiede il massimo di cultura e di conoscenze tecniche, che si devono integrare con l esperienza e la capacità intuitiva del medico. Il testo

7 6 PRESENTAZIONE si colloca appunto in una logica di rispetto dell individualità di chi ha la responsabilità di giungere alla diagnosi come punto di partenza di un percorso che vedrà uno stretto rapporto tra malato, famiglia, curante, e che, quindi, deve fondarsi su una cultura precisa e approfondita ed un esperienza elaborata ed interiorizzata. Alessandro Padovani e Marco Trabucchi

8 PSICOGERIATRIA 2015; SUPPLEMENTO 1: 7-8 ASSOCIAZIONE ITALIANA PSICOGERIATRIA Premessa È stato costituito un Gruppo di Lavoro (GdL) promosso dall Associazione Italiana di Psicogeriatria (AIP) e dalla Società Italiana Neurologia delle Demenze (SINDEM) composto da vari esperti italiani nel campo delle demenze, i quali si sono confrontati per discutere il tema della diagnosi precoce della Malattia di Alzheimer. L obiettivo è stato un consenso tra gli specialisti coinvolti nello studio e nell assistenza di persone con demenza, in particolare per quanto riguarda l utilizzo nella pratica clinica dei criteri diagnostici recentemente proposti dalla National Instititute of Aging e dall International Working Group. Dopo una revisione critica della letteratura, il GdL ha raggiunto una posizione finale su diversi aspetti e propone una serie di raccomandazioni per un utilizzo nella pratica clinica. Nel 2011 la Società Italiana Neurologia delle Demenze (SINDEM) ha pubblicato un Position Paper (1) sui criteri per la malattia di Alzheimer del gruppo di lavoro internazionale (IWG) (2-4). Il documento indicava che le prove su marcatori strumentali e di laboratorio per la diagnosi delle fasi precliniche e asintomatiche della malattia erano insufficienti per promuoverne l uso clinico di routine. Raccomandava anche che le analisi del liquido cerebrospinale (LCS) e l imaging morfologico e funzionale devono essere eseguiti solo in pazienti selezionati in centri demenza specializzati, con esperienza riconosciuta. In questi centri, i biomarcatori sono stati ritenuti utili per la diagnosi differenziale nei pazienti con presentazioni atipiche, per l arricchimento della popolazione negli studi clinici, nonché per la ricerca. Il documento è stato sviluppato prima della pubblicazione dei criteri del National Institute of Aging e dell Associazione Alzheimer (NIA-AA) nel 2011 (5-6), e non conteneva raccomandazioni sulla fase sintomatica pre-demenza (vedi decadimento cognitivo lieve o fase prodromica). In seguito ai criteri NIA-AA, altre pubblicazioni hanno ulteriormente sottolineato l importanza di una diagnosi precoce nella Malattia di Alzheimer (MA) (7-12). Ciò ha determinato l avvio di un nuovo processo di consenso tra gli specialisti italiani di diverse discipline, finalizzato ad affrontare la validità dei criteri diagnostici IWG e NIA-AA per la MA e la conseguente valutazione circa l uso dei biomarcatori nella pratica clinica. Il processo di consenso ha avuto il suo inizio in un workshop prelimi-

9 8 PREMESSA nare tenutosi a Cernobbio, Como, il 12 novembre 2012, nel corso del 3 National Health Research Conference, organizzata dalla Direzione per la Ricerca del Ministero della Salute Italiano. Durante il workshop un gruppo di esperti nei settori scientifici pertinenti (neurologia, neuropsicologia, neuroradiologia, medicina nucleare, medicina di laboratorio, psico-geriatria e bioetica) è stato invitato ad affrontare i problemi clinici, organizzativi ed etici relativi alla traduzione potenziale di biomarcatori dalla ricerca alla pratica clinica. Il contenuto del workshop e le azioni proposte sono state riassunte in un documento (in fase di pubblicazione), con l obiettivo primario di concettualizzare una road-map al fine di utilizzare i biomarcatori nel mondo reale.

10 PSICOGERIATRIA 2015; SUPPLEMENTO 1: 9-11 ASSOCIAZIONE ITALIANA PSICOGERIATRIA Introduzione La necessità di migliorare l assistenza dei pazienti affetti da demenza è divenuta una priorità politica, sia a livello nazionale sia internazionale (13-16). In questo ambito, la diagnosi rappresenta un punto di criticità, poiché meno della metà dei pazienti affetti da demenza riceve una corretta diagnosi (17-22). L accesso presso centri specializzati e la diagnosi sovente occorrono tardi nella storia naturale di malattia, quando le terapie e gli interventi attuabili per un miglioramento della qualità della vita sono meno efficaci. La demenza, soprattutto nei suoi stadi più precoci, rimane una patologia sottodiagnosticata, la quale raramente viene comunicata ai pazienti ed ai familiari e che non sempre viene trattata adeguatamente sia dal punto di vista farmacologico che assistenziale (23-26). La diagnosi di demenza viene posta più frequentemente nelle fasi moderate e avanzate di malattia, quando la gravità del quadro clinico è tale da compromettere l autonomia nelle usuali attività (13). Per almeno 30 anni la diagnosi di Demenza di Alzheimer (DA) si è basata sui criteri del National Institute of Neurological Disorders and Stroke Alzheimer Disease and Related Disorders (NINCDS ADRDA) (27). Tali criteri si basano sulla predominanza del disturbo di memoria, associato ad altri disturbi cognitivi, quale aspetto clinico distintivo della Malattia di Alzheimer (MA). I criteri originali NINCDS-ADRDA si fondavano sul concetto che la MA fosse un entità clinico-patologica e sono stati concepiti nella convinzione che, nella maggior parte dei casi, i soggetti che soddisfacevano i criteri clinici avrebbero mostrato la presenza di alterazioni neuropatologiche tipiche della MA sul tavolo autoptico, confermando una corrispondenza univoca tra la sintomatologia clinica e la neuropatologia sottostante. Negli ultimi decenni sono stati compiuti numerosi passi avanti nella comprensione della MA ed è divenuto sempre più chiaro come la corrispondenza tra la patologia e la clinica non sia sempre forte (28-33). La presenza di diffuse alterazioni istologiche tipiche di MA non comporta necessariamente lo sviluppo di una sintomatologia clinica o di una demenza e il processo patofisiologico associato alla MA può manifestarsi con quadri atipici, coinvolgenti prevalentemente le funzioni del linguaggio o quelle visuospaziali o esecutive (34-39). Pertanto, si è reso necessario distinguere l espressione sindromica della

11 10 PSICOGERIATRIA 2015; SUPPLEMENTO 1 MA dal processo patofisiologico che sottende la sindrome clinica. In aggiunta a ciò, è divenuto chiaro che i disturbi cognitivi che caratterizzano la MA evolvono gradualmente; dalla metà degli anni 90, quando sono stati proposti i criteri per il cosiddetto Mild Cognitive Impairment (MCI) (40-42), è stato ampliamente documentato come una graduale compromissione delle funzioni cognitive preceda il momento in cui si registra una significativa compromissione dell autonomia nelle attività della vita quotidiana (43). I criteri del 1984 (27) non tenevano conto del declino cognitivo che non raggiunge la soglia di demenza, negando il fatto che il processo patologico relativo alla MA si sviluppa lentamente, diversi anni prima del manifestarsi della demenza, che rappresenta la fase avanzata di un lungo processo di accumulo neuropatologico. Inoltre, nel 1984 non erano disponibili biomarcatori strumentali e di laboratorio capaci di documentare la presenza né del processo patologico della MA né delle alterazioni neurodegenerative caratteristiche della malattia. Un altro aspetto che ha contribuito alla revisione dei criteri originali è la mancanza di informazioni relative alla genetica della MA: oggi è noto che 3 geni (il Gene per la Proteina Precursore dell Amiloide APP; il gene per la Presenlina 1-PSEN1; il gene per la Presenilina 2-PSEN2) causano una forma di MA autosomica dominante (44-46). Il riconoscimento che il processo neurobiologico inizia molti anni prima della comparsa dei primi segni di malattia è stato alla base della revisione dei tradizionali criteri clinici diagnostici operata dall International Working Group (IWG) for New Research Criteria for the Diagnosis of AD (4;202). Su questa linea, nel 2011 il NIA-AA ha successivamente pubblicato raccomandazioni (5-6) concernenti la definizione degli stadi preclinici della MA e la diagnosi di demenza secondaria a MA (DA). Questi criteri postulano che i processi patologici sottostanti la MA possano essere identificati in vivo, attraverso la misurazione di biomarcatori, consentendo l identificazione e la definizione di uno stadio sintomatico pre-demenza e eventualmente uno stadio asintomatico della malattia. Per quanto riguarda lo stadio della demenza i nuovi criteri indirettamente dichiarano che i biomarcatori possano essere cruciali nella diagnosi differenziale tra la DA e le altre forme di demenza. I biomarcatori indicati dall IWG e dal NIA-AA sono i medesimi ed includono parametri sia laboratoristici sia strumentali: (a) riduzione dei livelli di Abeta42, e aumento della concentrazione di tau, e p-tau nel liquor cefalorachidiano; (b) un aumentata captazione corticale di ligandi per amiloide alla PET (Positron Emission Tomography); (c) ipometabolismo a livello del cingolo posteriore-precuneo e temporoparietale, dimostrato alla PET con 18F-fluorodesossiglucosio (FDG); e (d) atrofia temporo-mesiale alla RMN ad alta definizione. Secondo i criteri IWG e NIA-AA, individui con un decadimento cognitivo che risultano positivi per i biomarcatori citati hanno la neuropatologia tipica della MA e sono ad aumentato rischio di sviluppare la demenza. Di fatto, entrambi i criteri diagnostici sostengono che lo stadio di demenza può essere preceduto da altre tre fasi: 1) uno stadio pre-patologico (biomarcatori normali, assenza di declino cognitivo), 2) uno stadio asintomatico (biomarcatori alterati, assenza di declino cognitivo), e 3) uno stadio sintomatico (biomarcatori alterati, presenza di declino cognitivo). Lo stadio sintomatico pre-demenza può essere ulteriormente suddiviso in uno stadio di disturbo cognitivo soggettivo (subjective cognitive impairment, MA-SCI), e uno stadio di decadimento cognitivo lieve, laddove i deficit cognitivi sono oggettivamente documentati da test neuropsicologici. I criteri IWG e NIA-AA differiscono, invece, nella terminologia re-

12 INTRODUZIONE 11 lativa alla condizione caratterizzata da biomarcatori positivi e da una compromissione cognitiva oggettiva di entità tale da non soddisfare i criteri per demenza (AD-MCI); secondo l IWG questa condizione è definita Prodromal AD, ovvero MA prodromica, mentre secondo il NIA-AA questa condizione è descritta come MCI dovuta a MA. In questo contesto, una questione importante riguarda se i nuovi criteri abbiano un significato prettamente limitato alla ricerca, oppure se possano essere adottati nella clinica. I criteri per la ricerca presuppongono un uso speciale, come la sperimentazione terapeutica, e la loro validazione mira ad aprire la strada per un successivo uso clinico, mentre i criteri clinici devono superare una soglia superiore in termini di evidenza e accuratezza, in quanto devono essere applicati in setting clinici da parte di figure professionali con esperienza. Ad oggi, i criteri IWG sono considerati esplicitamente criteri di ricerca, mentre i criteri NIA-AA integrano aspetti clinici e di ricerca, dal momento che la parte clinica dei criteri, riguardante la DA e l MCI, è destinata alla pratica clinica, e solo la restante parte, riguardante i biomarcatori e la MA preclinica, è indirizzata alla ricerca. In considerazione di tutto ciò, in questo documento sono riassunti gli aspetti emergenti relativi alla diagnosi precoce della Malattia di Alzheimer e proposte una serie di raccomandazioni.

13 PSICOGERIATRIA 2015; SUPPLEMENTO 1: 12 ASSOCIAZIONE ITALIANA PSICOGERIATRIA Metodo di lavoro Il Gruppo di Lavoro (GdL), composto da esperti di demenze appartenenti ai Consigli Direttivi e ai Comitati Scientifici dell Associazione Italiana di Psicogeriatria (AIP) e della Società Italiana Neurologia delle Demenze (SINDEM), si è confrontato sulla questione della diagnosi precoce di malattia di Alzheimer e dell utilizzo dei biomarcatori nell ambito della realtà nazionale, tenendo in considerazione i criteri IWG e NIA-AA e l ampia letteratura a proposito del valore diagnostico dei vari marcatori biologici (vedi livelli liquorali di Abeta, Tau e FosfoTau), neuroradiologici (vedi indici di Atrofia Lobo Temporale Mesiale) e mediconucleari o funzionali (vedi PET-FDG e PET-Amiloide). È stata adottata una procedura a due fasi. Inizialmente i membri del GdL hanno analizzato la struttura concettuale dei nuovi criteri diagnostici; obiettivo principale di questa tappa era valutare se i nuovi concetti introdotti dai criteri potessero entrare a far parte del linguaggio scientifico e clinico degli specialisti italiani e se i biomarcatori proposti non solo avessero una loro validità diagnostica, ma anche fossero utilizzabili nella realtà italiana. È stata revisionata criticamente l evidenza scientifica a supporto dei criteri operativi che definiscono le nuove entità diagnostiche, evidenziando i vantaggi e le limitazioni dell adozione di questi nuovi criteri e lo sviluppo di raccomandazioni utili per la pratica clinica. La seconda fase, dopo la stesura da parte del GdL di un documento contenente le evidenze e le raccomandazioni, ha previsto l invio del documento a tutti i Membri dei Consigli Direttivi e dei Comitati Scientifici di entrambe le Società (AIP e SINDEM), al fine di ottenerne una valutazione; eventuali suggerimenti o obiezioni sono state analizzati dal GdL e inseriti nel documento se accolti dalla maggioranza dei membri. Il testo finale è stato successivamente ripresentato a tutti i partecipanti e approvato in via definitiva.

14 PSICOGERIATRIA 2015; SUPPLEMENTO 1: ASSOCIAZIONE ITALIANA PSICOGERIATRIA Definizioni e criteri diagnostici Demenza di Alzheimer I criteri NIA-AA (5) prevedono un percorso diagnostico tradizionale che si fonda su due tappe: dapprima deve essere effettuata una diagnosi di demenza e successivamente devono essere rispettati alcuni aspetti al fine di una diagnosi di DA. La diagnosi di ogni forma di demenza necessita della presenza di sintomi di entità tale da limitare l autonomia delle attività quotidiane e da rappresentare un peggioramento rispetto ad una situazione precedente; in assenza di delirium i sintomi cognitivi dovrebbero essere identificati sulla base della storia anamnestica, di una valutazione clinica e/o di una formale valutazione neuropsicologica. La compromissione cognitiva deve riguardare almeno due dei seguenti ambiti: memoria, linguaggio, abilità visuo-spaziali, funzioni esecutive e comportamento, personalità, umore. La diagnosi di DA probabile può essere posta quando i criteri per demenza sono soddisfatti, quando l esordio è insidioso (non improvviso) ed è evidente un peggioramento progressivo. Per quanto riguarda la sintomatologia cognitiva preminente, la DA probabile può essere diagnosticata come tipica quando il disturbo di memoria è prevalente, ovvero atipica quando i disturbi cognitivi interessano in modo preminente altri ambiti rispetto alla stessa memoria. Questi criteri clinici maggiori ( Core Clinical Criteria ) sono sufficienti per la diagnosi ed una positività dei biomarcatori può aumentare la certezza (probabilità) della diagnosi. Nei pazienti con una DA probabile, portatori di una mutazione genetica nei geni APP, PSEN1 o PSEN2, non vi è necessità di accrescere il livello di certezza della diagnosi mediante i biomarcatori. La DA possibile è una sindrome clinica che soddisfa i criteri maggiori per DA relativamente alla natura dei deficit cognitivi, ma i ) ha un esordio improvviso, oppure manca di note anamnestiche precise oppure ii ) si associa ad un quadro eziologicamente misto, a causa di un evidente malattia cerebrovascolare o della presenza di aspetti riferibili alla malattia a corpi diffusi di Lewy (DLB). A differenza dei criteri NIA-AA, quelli proposti dall IWG (2, 4) non richiedono che il processo diagnostico identifichi un quadro di demenza, ma per una diagnosi di MA prevedono che i biomarcatori siano positivi. I criteri dell IWG considerano utile l identificazione di una soglia per la demenza come stadio di gravità durante il corso del-

15 14 PSICOGERIATRIA 2015; SUPPLEMENTO 1 la malattia, unicamente per le implicazioni economiche e sociali, ma non per ragioni mediche o diagnostiche. Malattia di Alzheimer Sintomatica (Pre-Demenza) La distinzione tra MCI e MCI dovuto a MA è stata il focus del NIA-AA. Due sono i principi cardine delle raccomandazioni presentate dal NIA-AA: (1) I Criteri Clinici Maggiori, redatti per essere utilizzati in tutti i setting clinici; (2) i Criteri Clinici di Ricerca, che prevedono l utilizzo dei biomarcatori, concepiti per l utilizzo unicamente in ambito di ricerca. Tale classificazione è stata proposta dal momento che sono necessarie ricerche ulteriori per assicurare la validità clinica dei biomarcatori, in termini di riproducibilità (vedi standardizzazione delle procedure) e in termini di accuratezza nella predizione della progressione a demenza. In queste raccomandazioni, il termine mild cognitive impairment (MCI) è utilizzato per designare la fase sintomatica che precede la demenza. Il grado di compromissione cognitiva deve essere al di fuori del range di normalità per età, mentre l MCI dovuto a MA può essere considerato come una sottoclassificazione, al pari delle molte altre cause di declino cognitivo, inclusi deficit secondari a traumi cranici, abuso di sostanze o disturbi metabolici. Per prima cosa, la pubblicazione delinea i Criteri Clinici Maggiori per MCI come la fase iniziale del processo volto all identificazione dell MCI dovuto a MA. Questi sono quasi identici a quelli precedentemente proposti da Petersen e colleghi (47) e prevedono: a) evidenza di un cambiamento nella sfera cognitiva, rispetto ad un livello precedente (questo cambiamento può essere espresso dal paziente stesso, da una persona che lo conosce bene o da un medico esperto che osserva il paziente); b) evidenza di una prestazione deficitaria in una o più funzioni cognitive, maggiore di quanto ci si possa aspettare in considerazione dell età e del background del paziente; c) evidenza di un impatto non significativo sul funzionamento sociale e lavorativo del paziente; d) presenza di una compromissione a carico di qualsiasi dominio cognitivo, inclusa la memoria, le funzioni esecutive, l attenzione, il linguaggio e le funzioni visuospaziali. Secondo quanto riportato, un disturbo della memoria episodica (cioè l abilità di apprendere e rievocare nuove informazioni) è più comunemente osservata nei pazienti MCI che convertiranno successivamente ad una diagnosi di DA tipica. Inoltre, al fine di soddisfare i criteri maggiori di MCI dovuto a MA è necessario escludere altre patologie sistemiche o cerebrali che potrebbero indurre un declino cognitivo e dimostrare che vi è un peggioramento progressivo. I Criteri Clinici di Ricerca nei quali sono previsti i biomarcatori sono stati elaborati dal NIA-AA affinchè fossero usati in un setting di ricerca. Secondo questi, i biomarcatori aumentano la probabilità che la sindrome MCI sia dovuta al processo patofisiologico specifico per la MA e l evidenza di un danno neuronale (come dimostrato da incremento di tau/p-tau nel liquor o da alterazioni alle neuroimmagini con distribuzione topografica tipica di MA), conferiscono la probabilità maggiore che sia presente una MA. Nei criteri IWG (2, 4, 12) la condizione definita come sintomatica non-demenza è suddivisa in MA prodromica, quando i biomarcatori sono positivi ed è presente un disturbo a carico della memoria episodica, e in MCI quando i biomarcatori sono negativi. Di fatto, qualsiasi anormalità a carico dei biomarcatori, siano essi patofisiologici o topografici, è considerata condizione sufficiente a soddisfare i criteri di MA prodromico. Invece, i criteri NIA-AA prevedono una distinzione e, solo se entrambi i marcatori

16 DEFINIZIONI E CRITERI DIAGNOSTICI 15 per l amiloide e, per il danno neuronale sono anormali, la probabilità per una MA è elevata. Se si esamina solo un tipo di biomarcatori, la probabilità è definita intermedia. Se entrambi i tipi di biomarcatori sono esaminati e risulta positivo solo uno dei due, mentre l altro è negativo, i biomarcatori sono dichiarati non informativi. La differenza più rilevante tra i criteri NIA-AA e i criteri IWG (48) è che questi ultimi prevedono che la MA prodromica inevitabilmente progredisce verso la fase della demenza, mentre i criteri NIA-AA indicano che un MCI dovuto a MA (dato il riscontro di una positività dei biomarcatori per l amiloide e per il danno neuronale) ha un rischio maggiore di progredire nel tempo verso la DA. Raccomandazioni Gli autori sono favorevoli alla utilità di separare la diagnosi di Malattia di Alzheimer (MA) da quella di demenza di Alzheimer (DA) e raccomandano l adozione dei criteri di Demenza di Alzheimer probabile e possibile, così come i criteri clinici maggiori per MCI proposti dal NIA/AA Gli autori considerano positivamente l utilità di riconoscere la fase pre-demenza della MA e sono concordi nell affermare che un individuazione corretta della MA prima dello sviluppo di demenza possa consentire di caratterizzare una popolazione appropriata per interventi medici attuali e futuri.

17 PSICOGERIATRIA 2015; SUPPLEMENTO 1: ASSOCIAZIONE ITALIANA PSICOGERIATRIA Valutazione delle funzioni cognitive e dei disturbi comportamentali Un accurata valutazione clinica, che includa test cognitivi e valutazione dei disturbi del comportamento, rappresenta il passaggio iniziale per una diagnosi precoce delle demenze. La presenza di un declino progressivo rappresenta uno dei principali criteri diagnostici per MCI dovuto a MA (6); l oggettiva evidenza di un peggioramento cognitivo nel tempo è un requisito necessario per un accurata diagnosi e per misurare la risposta di un trattamento potenziale. La valutazione delle funzioni cognitive In un setting di diagnosi precoce, la valutazione cognitiva rappresenta una procedura diagnostica di conferma, e può aiutare a caratterizzare il fenotipo clinico ed indirizzare il successivo workup diagnostico. In questo contesto, la misurazione dei cambiamenti cognitivi ha due principali utilizzi: a) permettere l identificazione di soggetti senza demenza, ma con una compromissione cognitiva; b) consentire di evidenziare un declino cognitivo, dal momento che un progressivo peggioramento rappresenta uno dei criteri principali di MA. La valutazione cognitiva può essere svolta utilizzando sia uno strumento di valutazione breve e globale, sia una batteria di test selezionati per verificare diversi domini cognitivi. Per essere utile all identificazione ed al follow-up dei soggetti affetti da declino cognitivo, una valutazione neuropsicologica deve soddisfare alcuni criteri (49). Per prima cosa, dovrebbe permettere di evidenziare l evoluzione della malattia; deve esplorare tutti i domini cognitivi coinvolti nel corso dei differenti stadi di malattia. In secondo luogo, i test devono essere capaci di misurare i cambiamenti cognitivi rispetto al range dei livelli cognitivi di una popolazione target. Tale capacità può essere limitata dalle proprietà psicometriche dei test neuropsicologici (come l effetto pavimento e l effetto tetto e la curvilinearità: la sensibilità per individuare i cambiamenti cognitivi cambia a seconda del livello cognitivo iniziale).

18 VALUTAZIONE DELLE FUNZIONI COGNITIVE E DEI DISTURBI COMPORTAMENTALI 17 Brevi test o batterie di test di screening di cognitività globale Sono strumenti utili per la diagnosi, la stadiazione, la valutazione ed il monitoraggio dei sintomi di MA, così come della valutazione di efficacia dei trattamenti (50-56). La scala globale più utilizzata nel mondo è il Mini Mental State Examination (MMSE) (57). Altre scale o test (MOCA, DRS, ADAS, ACE-R, CERAD, RBANS, CAMCOG) pur condividendo la stessa struttura, potrebbero essere più adatte per la valutazione di disturbi cognitivi non strettamente associati alla MA (20, per una rassegna si veda 59-61). Sono tutti generalmente costruiti includendo compiti semplici (o versioni semplificate di test standardizzati) per la valutazione di diversi domini cognitivi come l orientamento, l attenzione, la memoria, il linguaggio e le abilità visuo-spaziali. Alcune di queste scale sono state validate in diversi Paesi, mentre altre sono utilizzate solo in alcune ristrette comunità scientifiche. Ognuno di questi strumenti, tuttavia, mostra vantaggi e limitazioni (52-53). Valutazione neuropsicologica Una descrizione dettagliata dei test neuropsicologici va oltre gli scopi di questo documento. Tuttavia, gli autori concordano sul fatto che la valutazione neuropsicologica con test è indispensabile e obbligatoria per determinare se vi sia evidenza oggettiva di declino cognitivo e, in caso affermativo, il grado di questo declino, secondo quanto riferito dal paziente e da un informatore (6, 50, 54). I punteggi dei test cognitivi ottenuti da persone affette da MCI sono in genere diversi se confrontati con i dati normativi di una popolazione della stessa età e scolarità. La compromissione della memoria episodica (cioè, la capacità di apprendere e conservare nuove informazioni) è comunemente considerata una caratteristica nei pazienti affetti da MCI che successivamente progrediscono verso una diagnosi di DA (2, 6, 20, 40, 43, 62-67). Esistono vari test di memoria episodica utili per identificare i pazienti affetti da MCI che hanno un elevata probabilità di progressione verso la DA, ma non vi sono evidenze convincenti che un test sia più accurato in termini predittivi di altri. Molti condividono la caratteristica di valutare la rievocazione sia immediata che ritardata, in modo da determinare l apprendimento dopo un certo intervallo. Anche se non tutti, molti dei test che si sono dimostrati utili per valutare la memoria episodica sono fondati sull apprendimento di liste di parole con più rievocazioni. Alcuni esempi sono il Free and Cued Selective Reminding Test (FCRST) e la Lista di Parole di Rey (RAVLT) (68-70). Test per la memoria episodica sono: la rievocazione immediata e differita di un breve racconto, come il Babcock Story Recall Test, e il test di Rievocazione delle Figura Complessa di Rey-Osterrieth (71-72). Secondo i criteri IWG, i test che permettono di controllare la fase di codifica e la fase di rievocazione, come il FCRST, sembrano altamente specifici per il declino mnesico di tipo ippocampale (73). Poiché altri domini cognitivi possono essere compromessi nelle persone affette da MCI, compreso l MCI dovuto a MA, è importante esaminare altre funzioni cognitive in aggiunta alla memoria, come: le funzioni esecutive (ad esempio, attenzione alternata, ragionamento, problem-solving, pianificazione), il linguaggio (ad esempio, la denominazione, le fluenze, l espressione verbale, la ripetizione e la comprensione), le abilità visuospaziali e l attenzione (ad esempio, l attenzione semplice e divisa). Molti test neuropsicologici validati per valutare questi domini cognitivi sono disponibili in Italia; molti di essi sono forme italiane validate di

19 18 PSICOGERIATRIA 2015; SUPPLEMENTO 1 test diffusi in tutto il mondo, come, ad esempio: il Trail Making Test (funzioni esecutive), il Test di Denominazione dell Aachener Aphasie Test, le fluenze per lettera e categoria (linguaggio), la copia di figura complessa di Rey-Osterrieth Complex (funzioni visuospaziali), e le Matrici Attenzionali (attenzione). Una lista completa delle prove da usare in un setting neuropsicologico può essere trovata nel Kit del neuropsicologo Italiano (SINP) (74). Raccomandazioni La valutazione cognitiva è fondamentale per la diagnosi precoce e la gestione della MA e dovrebbe essere eseguita obbligatoriamente in tutti i pazienti che riferiscono un declino cognitivo, prima di indagare i biomarcatori La valutazione cognitiva nei soggetti con il declino cognitivo e con esordio atipico deve essere quantitativa e includere misure cognitive globali e una valutazione approfondita dei principali ambiti (memoria, apprendimento, linguaggio, funzioni esecutive, abilità visuo-spaziali, attenzione) Nei pazienti con disturbi di memoria, test come il FCRST e il RAVLT sono fortemente raccomandati per misurare oggettivamente le prestazioni mnesiche e per identificare i soggetti a più alto rischio di conversione a demenza di Alzheimer. La valutazione dei disturbi comportamentali e psicologici I medici dovrebbero essere consapevoli dell importanza del trattamento dei sintomi comportamentali e psicologici per il potenziale beneficio sui pazienti e caregivers (50, 54, 74-77). Questo può essere importante anche per pazienti affetti da MCI (78-80). Studi su campioni clinici e di popolazione riportano l elevato peso dei BPSD nei pazienti affetti da MCI, in particolare la depressione, l ansia e l irritabilità. Infatti i pattern di BPSD nei pazienti affetti da MCI sono simili a quelli osservati nei pazienti affetti da demenza; tali sintomi sono stati osservati in oltre un terzo dei pazienti, con una prevalenza che supera l 85% in alcuni studi (81) Tuttavia, il ruolo dei BPSD nell MCI rimane poco chiaro e non ci sono studi clinici che valutano l effetto del trattamento dei BPSD e dei disturbi psichiatrici nei pazienti affetti da MCI, e quindi non è noto se i trattamenti farmacologici siano efficaci sia nel rallentare la progressione da MCI a DA sia nel ridurre la gravità dei sintomi neuropsichiatrici. Tuttavia, i disturbi dell umore possono indurre la comparsa di disturbi ingravescenti a carico della sfera cognitiva, non facilmente distinguibili da quanto si verifica nell MCI, ponendo frequentemente la necessità di un accurata diagnosi differenziale. Ancora, è noto che la progressiva perdita delle abilità cognitive può indurre o peggiorare un disturbo dell umore, non solo nei pazienti con MCI, ma anche nei loro caregiver; in molti casi il deficit cognitivo è esso stesso causa da parte del caregiver di comportamenti inappropriati che, a loro volta, inducono la comparsa di agitazione, irritabilità o aggressività. Queste considerazioni fanno ritenere fondamentale sia un attenta valutazione della sfera psichica e comportamentale, utilizzando strumenti di valutazione standardizzati, sia un eventuale presa in carico da parte dello specialista.

20 VALUTAZIONE DELLE FUNZIONI COGNITIVE E DEI DISTURBI COMPORTAMENTALI 19 Raccomandazioni La valutazione dei sintomi comportamentali e psicologici è essenziale sia per la diagnosi precoce che per la gestione, e deve essere eseguita in tutti i soggetti con deterioramento cognitivo I sintomi comportamentali devono essere indagati estesamente nel corso del colloquio con il paziente e con il caregiver, attraverso l utilizzo di scale cliniche appropriate. La presenza di fattori scatenanti o esacerbanti (comorbidità, farmaci, dolore) dovrebbe essere sempre tenuta in considerazione come possibile causa. Valutazione longitudinale dei disturbi cognitivi e comportamentali L evidenza di un progressivo declino cognitivo fornisce un ulteriore supporto al sospetto che il paziente sia affetto da MCI dovuto ad MA (6). Pertanto, è importante ottenere valutazioni longitudinali dello stato cognitivo e comportamentale, laddove possibile. In molti casi è possibile formulare una diagnosi senza il beneficio di tali informazioni; tuttavia, ottenere un evidenza oggettiva di un declino cognitivo e comportamentale progressivo nel tempo è importante per stabilire l accuratezza della diagnosi, nonché per valutare ogni potenziale risposta al trattamento e per ragioni medico-legali (82). Per i pazienti che soddisfano i criteri per MCI o che mostrano un deficit cognitivo persistente, si raccomanda un follow-up con rivalutazione neuropsicologica ogni sei mesi, per monitorarne il declino cognitivo, comportamentale e funzionale (6). Un miglioramento delle prestazioni cognitive depone a sfavore di una malattia neurodegenerativa, mentre un calo delle performances avvalora la diagnosi, prima ancora che sia stato raggiunto un livello di soglia per la demenza (83-85). Raccomandazioni Gli autori raccomandano di ottenere valutazioni longitudinali della cognitività, ove possibile, per aumentare l accuratezza della diagnosi Per monitorare il declino cognitivo, comportamentale e funzionale, si raccomanda che i pazienti che soddisfano i criteri per MCI o che lamentano persistentemente deficit cognitivi tornino per una nuova valutazione neuropsicologica e per la prosecuzione dell iter diagnostico almeno dopo sei mesi.

21 PSICOGERIATRIA 2015; SUPPLEMENTO 1: ASSOCIAZIONE ITALIANA PSICOGERIATRIA I biomarcatori nella diagnosi di malattia di Alzheimer Nel 1988 un documento di consenso stabilì i criteri e le caratteristiche che dovessero specificatamente avere i biomarcatori della MA (86). Sulla base di questi criteri, sono stati selezionati diversi biomarcatori in grado di migliorare la diagnosi di MA (87-88). Indagini genetiche La genetica come biomarcatore, a differenza di altri marcatori biochimici e di imaging, è un indicatore di stato e non di processo fisiopatologico: non cambia nel tempo e non può essere associato con le diverse fasi della malattia. Inoltre, i test genetici diagnostici per la MA sono limitati alla rara forma di MA autosomica dominante, causata nella quasi totalità dei casi da mutazioni in uno dei tre geni responsabili (APP, PSEN2, PSEN2). Tuttavia, l analisi di questi geni è molto utile per la diagnosi precoce nei casi di MA ad insorgenza precoce o di MA familiare (89-90), così come per identificare individui pre-sintomatici a rischio, i quali in futuro potrebbero entrare in sperimentazioni cliniche per valutare l efficacia di farmaci. Inoltre, la presenza di una mutazione in uno di questi geni è utile nella diagnosi differenziale di demenza, così come per la valutazione neuropatologica post-mortem. A differenza delle cause genetiche di MA già descritte, l allele ApoE4 è considerato solo un fattore di rischio per la MA (91-92), tanto che la presenza non è risultata sufficientemente specifica da considerarsi da sola un buon biomarcatore genetico (93-95). Raccomandazioni Si ritiene fondamentale ottenere una storia dettagliata e accurata della famiglia, identificare quelle con storie coerenti con trasmissione mendeliana, piuttosto che famiglie con ereditarietà complessa Un laboratorio attrezzato per l analisi genetica e un equipe con adeguata esperienza nell ambito della consulenza genetica sono entrambi essenziali.

22 I BIOMARCATORI NELLA DIAGNOSI DI MALATTIA DI ALZHEIMER 21 Neuroimmagini Tradizionalmente, l imaging è stato considerato utile unicamente come mezzo per escludere cause secondarie o trattabili di demenza (27, 50, 54). Queste condizioni rappresentano una piccola percentuale di tutte le cause di demenza, di cui le più comuni sono la MA, la demenza vascolare, la Demenza a Corpi di Lewy, e la Malattia Fronto-temporale [54]. Ad oggi, le neuroimmagini sono divenute importanti indagini ancillari nel processo della diagnosi precoce di MA e per la diagnosi differenziale e la gestione della malattia (2, 4, 5, 6 10, 12, 96). Neuroimmagini strutturali Nonostante un accurato esame clinico rimanga la base della valutazione di un paziente con sospetta malattia dementigena, le attuali linee guida europee raccomandano che l imaging strutturale debba essere utilizzato nella valutazione di soggetti con sospetta demenza per stabilire una diagnosi specifica, per escludere altre patologie cerebrali, come le forme potenzialmente trattabili di demenza (es. tumori o ematomi subdurali), e per individuare la presenza e l entità di una patologia cerebrovascolare. La RMN offre vantaggi rispetto alla TC nella dimostrazione di marcatori di malattie specifiche, in particolare di pattern di atrofia, e dovrebbe essere considerata la modalità di scelta da preferire nel sospetto di una diagnosi precoce di MA (50, 54, 96). Le sequenze di RM che forniscono il set minimo di informazioni utili in un soggetto con decadimento cognitivo sono: le sequenze 3D gradient echo T1 pesate; le turbo / fast spin echo T2-pesate, le fluid attenuated inversion recovery (FLAIR) e le T2 * eco-gradient per la valutazione dell atrofia regionale, delle alterazioni della sostanza bianca e delle microemorragie (96). Nella forma tipica di MA, i lobi temporali mediali (MTL), in particolare l ippocampo e la corteccia entorinale, sono tra i primi siti coinvolti dalla patologia. Altre regioni colpite includono la porzione posteriore del giro del cingolo ed il precuneo a livello della superficie mediale e parietale, le regioni temporali posteriori superiori e frontali a livello delle superfici laterali cerebrali (97-99). Studi di risonanza magnetica in pazienti affetti da MCI con maggiore compromissione della memoria (MCI amnestici) presentano atrofia in varie regioni corticali, tra cui il lobo temporo-mesiale (MTL) e la corteccia temporoparietale ( ); inoltre studi di correlazione tra i dati di risonanza e quelli autoptici hanno confermato in modo consistente che il volume dell ippocampo, misurato con scansioni di RMN effettuate ante mortem, correla con la stadiazione patologica di Braak dei grovigli neuro fibrillari (103). A tal riguardo, occorre sottolineare che l atrofia del MTL può anche verificarsi in altre malattie e che, presa singolarmente, non ha la specificità di escludere con sicurezza altre forme di demenza, in particolare in pazienti allo stadio di MCI. Tuttavia, l assenza di un atrofia a carico del MTL in un soggetto con disturbo di memoria dovrebbe escludere la possibilità di una MA (104). Infatti, l atrofia del MTL può essere considerato un criterio maggiore per la diagnosi di MA quando presenti i criteri diagnostici maggiori per MCI (6). Le stime alla RMN di perdita di tessuto a livello temporo-mesiale sono altamente predittive per conversione da MCI amnesico ad AD, con il 73% di sensibilità e l 81% di specificità. Recenti scoperte del gruppo Alzheimer s Disease Neuroimaging Initiative (ADNI) riportano valori ancora più alti (sensibilità 79%, specificità 82%) ed è plausibile che misure di RM più raffinate e standardizzate possano offrire risultati migliori in un futuro prossimo ( ). L atrofia del MTL può essere rilevata sia

23 22 PSICOGERIATRIA 2015; SUPPLEMENTO 1 attraverso scale qualitative basate su un punteggio attribuito all ispezione visiva, sia attraverso misure lineari e di volumetria quantitativa di regioni di interesse (paragonate ad una popolazione di riferimento ben caratterizzata per età) (98, ). Diverse scale di valutazione visiva sono state sviluppate per quantificare il grado di atrofia temporo-mesiale e sono ampiamente utilizzate con buoni risultati, sebbene la concordanza tra i rater nell analizzare visivamente l atrofia sia limitata, e quadri atipici di MA possano confonderne l interpretazione. Al contrario, al momento, mancano criteri standard accettati per l analisi quantitativa; l utilità dell imaging strutturale aumenterà ulteriormente grazie ad algoritmi di segmentazione automatizzati sviluppati negli ultimi anni ( ). Raccomandazioni Un esame di neuroimmagine strutturale dovrebbe essere eseguito almeno una volta nel corso del percorso diagnostico dei pazienti affetti da decadimento cognitivo, al fine di escludere altre potenziali cause trattabili, per riconoscere lesioni cerebro-vascolari e per identificare reperti specifici in diverse forme di demenze neurodegenerative Attualmente la RMN è la tecnica radiologica di scelta nella valutazione dei soggetti con demenza sospetta; tuttavia, ove la RMN sia controindicata o non disponibile, la TC può essere utile ad escludere lesioni occupanti spazio di dimensioni maggiori, grandi lesioni infartuali e idrocefalo Gli autori raccomandano di ricercare, nelle sequenze T1-pesate, pattern specifici di atrofia focale, soprattutto del lobo temporo-mesiale, delle regioni biparietali e della corteccia cingolata posteriore, al fine di avvalorare una diagnosi clinica precoce di MA In considerazione dell attuale carenza di accettati parametri standard di analisi quantitativa, si raccomanda, a scopo clinico, di determinare l atrofia del lobo temporo-mesiale, utilizzando scale qualitative basate su un punteggio attribuito all ispezione visiva. Neuroimmagini funzionali PET-FDG La tomografia ad emissione di positroni (PET) è spesso utilizzata come parte del processo diagnostico a completamento dell imaging strutturale dei casi con diagnosi differenziale più complessa ( ). Le scansioni 18F-FDG-PET dimostrano nei pazienti con MA tipica un ipoperfusione o una predominante riduzione del metabolismo del glucosio nelle regioni temporoparietali, inclusi il precuneo e la corteccia cingolata posteriore. Il coinvolgimento funzionale del lobo frontale viene spesso riportato nei casi di MA, ma solitamente in associazione ed in modo meno severo del coinvolgimento temporo-parietale, mentre la corteccia visiva e sensitivo-motoria primaria, il cervelletto, il talamo ed i nuclei della base sono relativamente risparmiati (123). Sebbene l analisi visiva effettuata da esperti di PET cerebrale abbia un alta sensibilità nel distinguere la MA da altre cause di demenza, recentemente sono stati sviluppati numero-

24 I BIOMARCATORI NELLA DIAGNOSI DI MALATTIA DI ALZHEIMER 23 si software per analizzare quantitativamente le scansioni PET cerebrali per coadiuvare l analisi visiva ( ). Per quanto riguarda la diagnosi precoce di MA, ci sono prove che la FDG-PET permette di distinguere i pazienti MCI dai controlli sani e che nell MCI amnestico si evidenzia caratteristicamente un ipometabolismo regionale tipico per la MA, se l entità della riduzione è più lieve rispetto ai casi di DA probabile ( ). Diversi studi ( ) e alcune meta-analisi ( ) hanno valutato la accuratezza della FDG-PET nel predire la conversione a DA in soggetti con MCI, riportando valori che variano dal 65% all 87% a seconda dei metodi di analisi, dei campioni e degli intervalli di follow-up. Raccomandazioni Nel caso di soggetti che presentino i criteri maggior per MCI, nei quali a seguito dei risultati alle neuroimmagini strutturali (MRI o TAC) persistano dubbi diagnostici, è possibile utilizzare l esame PET-FDG, dal momento che la presenza di un pattern metabolico tipico per MA (deficit metabolico regionale globale della corteccia cingolata posteriore/precuneo e della corteccia laterale temporo/parietale, più accentuato rispetto alla corteccia frontale, con un relativo risparmio della corteccia sensori-motoria e visiva) è altamente predittiva di una conversione a DA entro due anni, mentre l assenza di tale pattern rende remota la possibilità di una MA Nei soggetti con disturbo cognitivo e con un atrofia del lobo temporale mesiale alla TAC/RMN deve essere attentamente valutato se la FDG-PET possa aggiungere informazioni diagnostiche rilevanti Sebbene la valutazione visiva da parte degli specialisti di medicina nucleare possegga un elevata sensibilità nel differenziare le MA da altre cause di demenza, si raccomanda di incoraggiare l utilizzo di software standardizzati in supporto all analisi visiva per la valutazione quantitativa delle PET cerebrali. PET-Amiloide L imaging PET per amiloide è una tecnologia innovativa che consente il rilevamento di depositi di beta-amiloide nel cervello degli esseri viventi ( ). Nel corso degli anni, sono stati sviluppati diversi traccianti per la beta-amiloide e sono stati condotti diversi studi di imaging in pazienti affetti da MA, in controlli normali ed in pazienti affetti da altro tipo di demenza, utilizzando i seguenti composti: 11C-Pittsburgh compound B (11C-PIB), 18F-FDDNP, 18F-Florbetaben, 18F-flutemetamol, 18F-florbetapir e 18F-AZD4694 (per una rassegna si veda ). All ispezione visiva, le scansioni per amiloide nei pazienti affetti da MA mostrano una tipica distribuzione regionale, con la massima captazione a livello della corteccia frontale, del cingolo, del precuneo, dello striato, della corteccia parietale e temporale laterale, mentre le regioni occipitali, la corteccia sensitiva e motoria, e la corteccia temporo-mesiale appaiono molto meno affette ( ). Sia la valutazione quantitativa che visiva