IL CENTRO NAZIONALE DI ADROTERAPIA ONCOLOGICA BILANCIO D ESERCIZIO AL 31 DICEMBRE 2015

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1 IL CENTRO NAZIONALE DI ADROTERAPIA ONCOLOGICA BILANCIO D ESERCIZIO AL 31 DICEMBRE 2015 Centro Nazionale di Adroterapia Oncologica: strada Campeggi Pavia T info@cnao.it

2 RELAZIONE SULLA GESTIONE INDICE RIASSUNTO DEL CONTENUTO 1. L ATTIVITA CLINICA 2. STRUTTURA, PERSONALE E ACCORDI DI COLLABORAZIONE 3. QUALITA 4. AUTORIZZAZIONI E TARIFFE 5. COMUNICAZIONE E FORMAZIONE 6. DIPARTIMENTO AREA CLINICA 7. DIPARTIMENTO FINANZIARIO AMMINISTRATIVO E CONTROLLO 8. DIPARTIMENTO TECNICO 9. RICERCA E SVILUPPO 10. OBIETTIVI IMPEGNI FINANZIARI 12. EVENTI RILEVANTI ACCADUTI DOPO LA FINE DELL ESERCIZIO 13. RISCHI 14. SEDI SECONDARIE DELLA FONDAZIONE 15. ALTRE INFORMAZIONI 2

3 RIASSUNTO DEL CONTENUTO A Dicembre 2014 il Ministero della Salute ha inserito nella legge finanziaria 2015 (Legge 190/2014 art.1 comma 602) la previsione di un contributo di 30 Milioni di Euro in tre anni (15 milioni nel 2015, 10 nel 2016 e 5 nel 2017) a favore di Fondazione CNAO. Per l erogazione di tale contributo è stata richiesta alla Fondazione una presentazione del progetto CNAO, con indicazione dei contributi ricevuti per la realizzazione e con la descrizione degli investimenti effettuati per la realizzazione del Centro. Tale progetto è stato redatto, presentato ed accettato dal Ministero della Salute a Febbraio 2015, entro il termine richiesto dall emendamento stesso. In esso si evidenzia come, a fronte di un investimento di 170 Mio di Euro, i contributi ricevuti dallo Stato fino al 31 Dicembre 2013 sono pari a 106 Mio di Euro. Pur considerando la quota stanziata ex art. 1 comma 602 legge 190/2014, 33 Mio di euro permangono ancora non coperti da risorse ministeriali. Si precisa inoltre, a subordine dell erogazione dei Contributi, che il Ministero della Salute ha chiesto l emendamento dello Statuto CNAO prevedendo l inserimento nel Consiglio di Indirizzo della Fondazione di un componente nominato dal Ministero. Si è proceduto nel mese di Gennaio ad effettuare tale modifica. Il sostegno finanziario presente nell emendamento, unitamente alla volontà di inserire il componente del Ministero della Salute all interno del Consiglio di Indirizzo della Fondazione, rappresentano un segnale da parte delle Istituzioni di volontà di far fronte alle problematiche contingenti di CNAO, già segnalate e rese note nel corso degli esercizi precedenti. La stessa adroterapia, a fronte delle azioni condotte e dei positivi risultati clinici resi noti alle istituzioni, è stata definita dal Ministero stesso all articolo 1 del comma 602 quale terapia oncologica salvavita. Questo aspetto lascia aperta la porta alla soluzione dei problemi burocratico-amministrativi che ancora assillano il CNAO e che il Ministro della Salute, in occasione della visita al centro svoltasi il 5 Marzo 2015, ha deciso di voler affrontare e risolvere. I problemi riguardano: LEA, marcatura CE, tariffe di adroterapia. L iscrizione dell adroterapia nei LEA rappresenta una necessità e un urgenza perché oggi solamente i pazienti di Lombardia ed Emilia Romagna hanno accesso automatico alla cura, mentre per tutti gli altri pazienti italiani è richiesta l autorizzazione individuale della ASL di provenienza, che non sempre è tempestiva e garantita. Occorre anche utilizzare il CNAO nella maniera più appropriata per il Servizio Sanitario Nazionale a vantaggio dei pazienti: una rete di centri regionali dovrebbe raccogliere i casi elettivi per l adroterapia e inviarli al CNAO per i trattamenti. Questo meccanismo dovrebbe anche evitare la somministrazione di altri trattamenti che portano a inutili esborsi a carico del SSN senza ottenere la stessa efficacia per il paziente. La marcatura CE attuale è ancora vincolata ai vecchi protocolli sperimentali, ormai superati dai positivi risultati dei trattamenti di ben 800 pazienti. È essenziale dare al CNAO la marcatura CE completa del dispositivo medico per poter curare tutti i pazienti che possono beneficiare dell adroterapia. Così facendo si potranno anche adeguare le cure ai più elevati standard clinici riconosciuti a livello internazionale. La pratica è ferma da oltre un anno e mezzo all Istituto Superiore di Sanità e ancora non ci sono indicazioni su quando verrà affrontata e risolta, con la conseguenza che a vari pazienti il CNAO è costretto a rifiutare il trattamento salvavita. L aggiornamento delle tariffe di adroterapia del Sistema Sanitario Nazionale deve garantire la copertura dei costi di funzionamento del CNAO. Il tariffario attualmente in vigore è stato stabilito partendo dal presupposto che fosse garantito il contributo annuo di 10 milioni di euro da parte del Ministero della Salute. Venendo meno questo contributo le tariffe devono essere riviste altrimenti non sono sufficienti a coprire i costi dei trattamenti. Una proposta è già stata inoltrata agli uffici competenti del Ministero e si è in attesa dell approvazione dei LEA e delle decisioni in merito. Nella proposta si ipotizzano tariffe distinte tra protoni e ioni carbonio e valutazioni oggettive per 3

4 adeguare la tariffa alla complessità e alla lunghezza del trattamento. I pazienti trattati fino al 31 Dicembre 2015 sono stati 752 di cui 720 nell ambito dei protocolli presenti sul Certificato di Marcatura CE del Dispositivo Medico CNAO e 32 in uso compassionevole. Nonostante il negativo bias di selezione (molte sono le re-irradiazioni e i trattamenti compassionevoli) ed il reporting esteso di tutta la tossicità, i risultati permangono estremamente soddisfacenti suggerendo la sicurezza del dispositivo per tutte le sedi trattate e si confermano esiti favorevoli in termini di efficacia della terapia, pur in presenza di un tempo limitato di follow-up. Nel 2016 è previsto un incremento del numero dei pazienti a superare le 400 unità. Se le difficoltà summenzionate fossero rapidamente superate ci sarebbe la possibilità di pianificare una crescita dei pazienti e arrivare ad una capacità di sostentamento del CNAO grazie ai ricavi dei trattamenti. Nel programma del 2016 è anche incluso l avvio dei trattamenti dei melanomi oculari per i quali la sperimentazione pre-clinica è in corso da ormai un biennio. A tal proposito si sono ormai messi a punto tutti gli strumenti hardware e software necessari e anche la funzionalità della macchina è stata oggetto di verifica e di ottimizzazione. Oltre alla terapia il CNAO è un centro di ricerca. Le caratteristiche dei fasci di particelle e le potenzialità delle macchine acceleratrici fanno del CNAO uno strumento adatto alle attività di ricerca in svariati settori, dalla clinica alla radiobiologia, dallo sviluppo dei rivelatori, alla dosimetria e allo studio dei materiali. Ciononostante la natura privatistica del CNAO limita l accesso ai bandi e ai concorsi sia ministeriali che regionali che consentirebbero al centro di poter integrare i ricavi e di sostenere i costi di tali ricerche. E fondamentale trovare le modalità più opportune per inserire il CNAO nei canali di finanziamento pubblico a vantaggio dei numerosi gruppi italiani che già utilizzano e fanno richieste di disponibilità dei fasci di particelle per i loro progetti. Il CNAO riceve richieste di aiuto e collaborazione da molti progetti stranieri. C è infatti un grande fermento internazionale e un interesse per le competenze e le professionalità sviluppate a Pavia. Nessuno dei progetti esteri si è al momento concretizzato in una reale e definita richiesta di attività da parte di CNAO, ma l evoluzione della situazione potrebbe essere rapida. A tal proposito il Consiglio di Indirizzo del 23 Febbraio u.s. ha deciso che è opportuno istituire una Società di Scopo (NewCo) per rispondere alle sollecitazioni che provengono da vari progetti nel mondo. Va sottolineato che gli introiti di queste attività potrebbero sostenere la Fondazione e rappresenterebbero dei motivi di valorizzazione del know-how sviluppato al CNAO senza intaccare la normale operatività. Nel primo capitolo di questo documento sono illustrate le attività cliniche e di ricerca. Il secondo capitolo presenta la struttura organizzativa della Fondazione. Nei capitoli successivi sono evidenziate la Qualità (capitolo 3) e gli aspetti autorizzativi (capitolo 4). Comunicazione e formazione sono descritte nel capitolo 5. I capitoli dal 6 all 8 riportano le attività dei vari Dipartimenti e il capitolo 9 illustra gli aspetti di ricerca e sviluppo. Gli obiettivi e gli impegni finanziari (capitoli 10 e 11) completano il documento. 4

5 1. L ATTIVITA CLINICA I pazienti trattati fino al 31 Dicembre 2015 sono stati 752 di cui 720 nell ambito dei protocolli presenti sul Certificato di Marcatura CE del Dispositivo Medico CNAO e 32 in uso compassionevole. In particolare 3 pazienti non hanno concluso la terapia: 1 per progressione locale, 1 per scadimento delle condizioni generali e 1 per progressione a distanza. I citati 32 pazienti trattati in ambito compassionevole hanno contribuito ad arricchire l esperienza clinica, essendo stati trattati di fatto con le stesse modalità protocollari dei precedenti. Per quanto riguarda i protocolli certificati, il positivo andamento dell attività clinica per quanto attiene l affidabilità e la sicurezza del dispositivo, la correttezza delle procedure, ed i promettenti risultati ottenuti pur nei limiti di un relativamente breve periodo di osservazione, mantengono un profilo di tossicità di assoluta adeguatezza ed anche iniziali ma consistenti elementi di efficacia. Il metodo adottato in tutti i trattamenti effettuati al CNAO consiste in procedure, modelli e strumenti che consentono di riutilizzare e applicare le esperienze e i dati clinici forniti dagli altri centri di adroterapia. L adozione di una puntuale valutazione dei vincoli di dose al volume bersaglio e agli organi a rischio deriva dall applicazione sistematica dell esperienza clinica in adroterapia sviluppata e pubblicata negli oltre 50 centri attivi nel mondo. La valutazione e validazione del piano di trattamento individuale di ogni singolo paziente è il frutto di un approccio collegiale multidisciplinare che vede impegnato il Dipartimento Clinico del CNAO. Gli strumenti del CNAO garantiscono la robustezza e l affidabilità dei piani di trattamento individuali mentre procedure periodiche di quality assurance garantiscono l affidabilità e la ripetibilità delle prestazioni del dispositivo medico. Infine i pazienti sono seguiti anche dopo il termine del trattamento con visite periodiche di follow-up che consentono di monitorare costantemente l evoluzione della situazione e i dati relativi a ogni singolo paziente vengono registrati da un sistema informatico che ne garantisce la disponibilità e l archiviazione in maniera efficiente e protetta. Nella Tabella 1 è riportata la distribuzione per patologia e sede dei 752 pazienti, inclusi i compassionevoli, trattati od in corso di trattamento al CNAO. Tabella 1 Elenco dei protocolli clinici e del numero di pazienti trattati al CNAO. Protocollo CNAO P: Trattamento con protoni di cordomi e condrosarcomi della base del cranio. CNAO P: Trattamento con protoni di cordomi e condrosarcomi del rachide. CNAO P: Trattamento con protoni di meningiomi intracranici 28 CNAO P: Trattamento mediante protoni dei tumori dell encefalo 13 CNAO P Trattamento con protoni delle recidive di neoplasie del distretto cervico-cefalico. CNAO P Trattamento con protoni delle neoplasie localmente avanzate del distretto cervico-cefalico. CNAO P: Ritrattamento con protoni di cordomi e condrosarcomi del rachide recidivati. Casi CNAO C: Trattamento con Ioni Carbonio del carcinoma

6 Adenoideo cistico delle ghiandole salivari CNAO C: Ritrattamento con Ioni carbonio di Adenomi Pleomorfi recidivati CNAO C: Ritrattamento con Ioni carbonio del carcinoma del retto recidivato CNAO C: Trattamento con Ioni Carbonio dei Sarcomi (ossei e dei tessuti molli) del distretto cervico-cefalico CNAO C: Trattamento con Ioni Carbonio dei Sarcomi (ossei e dei tessuti molli) del tronco CNAO C: Trattamento con Ioni Carbonio delle recidive di neoplasie del distretto cervico-cefalico CNAO C: Trattamento con Ioni Carbonio dei Melanomi maligni delle mucose delle prime vie aerodigestive CNAO C: Trattamento con Ioni Carbonio del carcinoma della prostata ad alto rischio CNAO C: Trattamento con Ioni Carbonio dei tumori primitivi dell orbita e metastasi orbitarie CNAO C: Trattamento con Ioni Carbonio dei tumori del pancreas CNAO C: Trattamento con Ioni Carbonio dei tumori del fegato 4 CNAO C: Ritrattamento con Ioni Carbonio di cordomi e condrosarcomi del rachide recidivati CNAO C: Trattamento integrato con radioterapia con protoni e/o ioni carbonio nei tumori dei seni paranasali non operabili a prognosi sfavorevole Altro (pazienti compassionevoli) Nell esperienza del CNAO, sui 752 pazienti che hanno completato il trattamento a tutt oggi si è osservata una tossicità limitata e complessivamente minore di quanto previsto. Di seguito si riporta l elenco completo dei protocolli certificativi già approvati (in grassetto) e si riassume la situazione dei pazienti fino ad oggi trattati. CNAO P: Trattamento con protoni di cordomi e condrosarcomi della base del cranio. Sono stati trattati 54 pazienti (26 M/ 28 F), età media 50.4 anni. Di 51 pazienti è disponibile un follow up medio di 28.2 mesi. Il paziente con follow up più lungo è stato seguito per mesi dal termine della terapia. Si è registrato un caso di tossicità di grado G3 in corso di trattamento (mucosite), che è diminuita già alla dimissione, nessun caso di tossicità G4 in corso di trattamento o alla dimissione. Tre casi di ipoacusia monolaterale tardiva sono insorti dopo il trattamento. I pazienti erano informati del potenziale rischio ed avevano dato il consenso specifico: l eventuale progressione della malattia avrebbe anche essa compromesso l udito. La percezione uditiva controlaterale è conservata in tutti e tre i pazienti e non ci sono segni di recidiva di malattia. Un altra paziente ha 6

7 sviluppato un deficit completo e monolaterale del visus a 15 mesi dal termine della terapia ed una perdita completa del visus (tossicità di grado G4) a 18 mesi dal termine. La tossicità è imputabile al danno da radiazioni a carico del nervo ottico. Il nervo ottico era infiltrato dalla neoplasia ed è stato intenzionalmente irradiato a dosi superiori alle dosi di tolleranza. La paziente era informata del rischio di tale evento ed aveva dato il suo consenso specifico. Anche la progressione del tumore avrebbe comportato la perdita del visus. A 27 mesi dal termine del trattamento, la paziente non mostrava alcun segno di recidiva di malattia e manteneva invariato il visus dall occhio controlaterale. In tre casi è stato riscontrato un deficit ipofisario radioindotto corretto con terapia ormonale per os. In tutti i casi di deficit ipofisario era stato necessario (con il consenso specifico del paziente) irradiare l ipofisi ad una dose superiore alla dose di tolleranza per la stretta vicinanza della neoplasia. La tossicità non era quindi inattesa ma anzi prevista ed inevitabile. Due casi di millimetrica zona di radionecrosi cerebrale asintomatica e con tendenza non evolutiva, sono stati riscontrati ambedue a 36 mesi dal termine del trattamento. Per quanto riguarda il controllo di malattia, 46 dei 54 pazienti in Fup mantengono il controllo di malattia con scomparsa della sintomatologia soggettiva. In cinque pazienti si è osservata progressione di malattia confermata strumentalmente. CNAO P: Trattamento con protoni di cordomi e condrosarcomi del rachide. Sono stati trattati 18 pazienti (10 M/ 8 F), età media 62 anni. Per tali pazienti si ha a disposizione un follow up medio di 28.4 mesi. Il paziente con follow up più lungo è stato seguito per 45.7 mesi dal termine della terapia. In un paziente è stata riscontrata tossicità di grado G3 in corso di trattamento (riattivazione di HZ), nessun caso di G4. E stata osservata una tossicità G3 tardiva in un paziente (vescica neurologica). Per quanto riguarda il controllo di malattia, 13 pazienti mantengono il controllo di malattia con scomparsa della sintomatologia soggettiva, in 5 pazienti è stata evidenziata progressione locale. CNAO P: Trattamento con protoni di meningiomi intracranici. Sono stati trattati 28 pazienti (10 M/ 18 F), età media 49 anni. Per 17 pazienti si ha a disposizione un follow up medio di 12.8 mesi. Il paziente con follow up più lungo è stato seguito per 37.5 mesi dal termine della terapia. Nessun caso di tossicità di grado 3 o 4 è stata osservata in corso di trattamento, così come nessun caso di tossicità tardiva è stato osservato. Tutti i 17 pazienti che hanno raggiunto il Fup medio mantengono il controllo di malattia. CNAO P: Trattamento mediante protoni dei tumori dell encefalo Sono stati trattati 13 pazienti (6 M / 7 F), età media 39.1 anni. Ad oggi si ha a disposizione il Fup di 8 pazienti: media di Fup 6.2 mesi. Il paziente con Fup più lungo è stato seguito per 8.4 mesi dal termine della terapia. Nessun caso di tossicità di grado 3 o 4 è stata osservata in corso di trattamento, così come nessun caso di tossicità tardiva è stato osservato. Dei pazienti in Fup, 7 mantengono controllo locale di malattia e uno ha progressione locale di malattia confermata. 7

8 CNAO P Trattamento con protoni delle recidive di neoplasie del distretto cervicocefalico. Sono stati trattati 23 pazienti (15 M/ 8 F), età media 59.2 anni. Per 10 pazienti si ha a disposizione il follow up, con media di 11 mesi. Il paziente con follow up più lungo è stato seguito per 20.8 mesi dal termine della terapia. Nessun caso di tossicità di grado 4 è stata osservata in corso di trattamento, così come nessun caso di tossicità tardiva è stato osservato. Tre casi di tossicità G3 a 3 e a 6 mesi dal trattamento sono stati segnalati (fistola retroangolomandibolare e radionecrosi della mandibola e neuropatia). Dei pazienti in Fup, 5 mantengono controllo locale di malattia e 5 hanno progressione locale di malattia confermata. CNAO P Trattamento con protoni delle neoplasie localmente avanzate del distretto cervico-cefalico. Sono stati trattati 32 pazienti (22 M/ 10 F), età media 50.6 anni. Per 18 pazienti si ha a disposizione un follow up con media di 13.7 mesi. Il paziente con follow up più lungo è stato seguito per 40.5 mesi dal termine della terapia. In un paziente è stata riscontrata tossicità di grado G3 (mucosite) in corso di trattamento, nessun caso di G4. Nessun caso di tossicità tardiva è stato osservato. Dei pazienti in Fup, 15 mantengono controllo locale di malattia e 3 hanno progressione locale di malattia confermata. CNAO P: Ritrattamento con protoni di cordomi e condrosarcomi del rachide recidivati. 6 pazienti sono stati arruolati in questo protocollo. Nessun caso di tossicità acuta o tardiva di grado 3 o 4 è stata osservata in corso di trattamento. Il Fup medio di questi pazienti è di 21.7 mesi. Un caso di frattura ossea post-attinica si è verificato a sei mesi dal termine del trattamento, e un caso di progressione locale in un paziente a 9 mesi di distanza dal trattamento. Dei pazienti in Fup, 4 mantengono controllo locale di malattia e uno ha progressione locale di malattia confermata. CNAO C: Trattamento con Ioni Carbonio del carcinoma Adenoideo cistico delle ghiandole salivari. Sono stati trattati 118 pazienti (53 M/65 F), età media 54.1 anni. Per 94 pazienti si ha a disposizione un follow up medio di 12.8 mesi. Il paziente con follow up più lungo è stato seguito per 31.7 mesi dal termine della terapia. In 5 pazienti è stata riscontrata tossicità di grado G3 consistita in mucosite alla dimissione, nessun caso di G4. A tre mesi dal trattamento si è verificato un caso di deficit visivo (scotoma ds) concordato discutendo con il pz il piano di cura, tre casi di anacusia monolaterale insorta tardivamente, 12 mesi dopo il trattamento, classificabile come G3 in pazienti informati del rischio e che avevano dato il consenso specifico: l eventuale progressione della malattia avrebbe anche essa compromesso l udito. La percezione uditiva controlaterale è conservata e non ci sono segni di recidiva di malattia. 8

9 Un caso di tossicità tardiva di grado 3 è stato osservato a 12 mesi dal termine della RT ed è consistito nella comparsa di fistola oro-antrale. Un caso di neuropatia inducente disfagia intensa, in sorta in un caso di estesa neoplasia della base lingua, a 18 mesi ha richiesto l impianto di una PEG. Per quanto riguarda il controllo di malattia, 77 dei 94 pazienti che hanno raggiunto il Fup mediano mantengono il controllo di malattia. CNAO C: Ritrattamento con Ioni carbonio di Adenomi Pleomorfi recidivati. Sono stati trattati 21 pazienti (10 M/ 11 F), età media 50.6 anni. Per 16 pazienti si ha a disposizione un follow up medio di 13.6 mesi. Il paziente con follow up più lungo è stato seguito per 33.1 mesi dal termine della terapia. Un paziente ha manifestato tossicità di grado 3 a livello della cute durante il trattamento, successivamente regredita. Nessuna tossicità di grado 4 è stata osservata in corso di trattamento, così come non è stato riportato nessun caso di tossicità tardiva. 15/16 pazienti mantengono il controllo locale di malattia. CNAO C: Ritrattamento con Ioni carbonio del carcinoma del retto recidivato. Otto pazienti (6 M / 2 F) sono stati arruolati in questo protocollo con età media di 61 anni. Per 8 pazienti si ha a disposizione un Fup medio di 7.2 mesi. Nessuna tossicità di grado 3 o 4 è stata osservata né in corso di trattamento né durante le visite di Fup. Tutti i pazienti mostrano fino ad ora controllo di malattia. CNAO C: Trattamento con Ioni Carbonio dei Sarcomi (ossei e dei tessuti molli) del distretto cervico-cefalico. Sono stati trattati 96 pazienti (56 M/40 F), età media 54.6 anni. Per 85 pazienti si ha a disposizione un follow up medio di 14.4 mesi. Il paziente con follow up più lungo è stato seguito per 32.2 mesi dal termine della terapia. In 4 pazienti è stata riscontrata tossicità di grado G3 in corso di trattamento (mucosite) che è poi scomparsa già alla prima visita di Fup. Nessun caso di tossicità G4 è stata osservata. Due casi di tossicità tardiva di grado 3 si sono verificate e attualmente permangono invariate (osteoradionecrosi della mandibola a 6 mesi, e area di radionecrosi del lobo temporale a 12 mesi) Ad oggi, 71/85 pazienti sono in controllo locale di malattia. CNAO C: Trattamento con Ioni Carbonio dei Sarcomi (ossei e dei tessuti molli) del tronco. Nell ambito di questo protocollo sono stati trattati 134 pazienti (82 M/52 F), età media 57.7 anni. Per 94 pazienti si ha a disposizione un follow up medio di 11.9 mesi. Il paziente con follow up più lungo è stato seguito per 29.7 mesi dal termine della terapia. In 5 pazienti è stata riscontrata tossicità di grado G3 in corso di trattamento, risoltasi già al termine della RT, nessun caso di G4. Due casi di G3 di dolore neuropatico nella sede irradiata sono comparsi a sei e a nove mesi dal termine della RT. Un caso di rettorragia a 18 mesi ha richiesto terapia infusionale con risoluzione del sintomo. 72 dei 94 pazienti sono in controllo locale di malattia. 9

10 CNAO C: Trattamento con Ioni Carbonio delle recidive di neoplasie del distretto cervico-cefalico. Sono stati trattati 103 pazienti (58 M/45 F), età media 59.1 anni. Per 77 pazienti si ha a disposizione un follow up medio di 11.4 mesi. Il paziente con follow up più lungo è stato seguito per 34.5 mesi dal termine della terapia. In 3 pazienti è stata riscontrata tossicità di grado G3 in corso di trattamento (2 casi di mucosite e 1 paziente con paralisi oculomotore), nessun caso di tossicità G4. Un caso di tossicità tardiva di grado 4 è stato osservato. Dopo una risposta dimensionale precoce sulla malattia irradiata, il paziente ha sviluppato, a 3 mesi dal termine del trattamento di reirradiazione con ioni carbonio, una progressione locale ed a distanza della malattia. La recidiva a livello dell apice dell orbita ha determinato perdita completa del visus, esoftalmo e paralisi del III nervo cranico. Non essendo possibile escludere un ruolo concomitante della tossicità da radioterapia, il paziente è stato considerato come tossicità di grado G4, pur tuttavia appare molto più probabile (anche per la tempistica di insorgenza) che tale tossicità sia da riferire alla progressione della malattia. In due pazienti si è evidenziata disfagia su base neuropatica persistente a 9 e a 18 mesi dal trattamento che ha richiesto posizionamento PEG, con malattia in controllo. Un caso di deiscenza della ferita chirurgica (dopo numerose chirurgie) si è verificato dopo un anno dal trattamento ed è stato riparato con chirurgia plastica. 43/77 pazienti sono ad oggi in controllo locale di malattia. CNAO C: Trattamento con Ioni Carbonio dei Melanomi maligni delle mucose delle prime vie aerodigestive. Sono stati trattati 14 pazienti (6 M/8 F), età media 74 anni. Per 10 pazienti si ha a disposizione un follow up medio di 11.1 mesi. Il paziente con follow up più lungo è stato seguito per 20.9 mesi dal termine della terapia. Un caso di tossicità G3 (mucosite) è stata osservata in corso di trattamento e alle dimissioni, nessun caso di tossicità G4. Un caso di tossicità G3 (anosmia) a nove mesi dal termine della RT. Tutti i pazienti mantengono il controllo locale di malattia. CNAO C: Trattamento con Ioni Carbonio del carcinoma della prostata ad alto rischio. Sono stati trattati 11 pazienti, età media 65.6 anni. Per tali pazienti si ha a disposizione un follow up medio di 13.4 mesi. Il paziente con follow up più lungo è stato seguito per 26.4 mesi dal termine della terapia. Nessun caso di tossicità di grado 3 o 4 è stata osservata in corso di trattamento, così come nessun caso di tossicità tardiva è stato osservato. Tutti i pazienti trattati sono ad oggi in controllo locale di malattia. CNAO C: Trattamento con Ioni Carbonio dei tumori primitivi dell orbita e metastasi orbitarie. Sono stati trattati 14 pazienti (9 M/5 F), età media 62 anni. Per 12 pazienti si ha a disposizione un follow up medio di 9.7 mesi. Il paziente con follow up più lungo è stato seguito per 20.3 mesi dal termine della terapia. 10

11 Un caso di tossicità G3 (cute) è stato registrato durante il trattamento e alle dimissioni. Nessun caso di tossicità tardiva G3 o G4 è stato osservato. Dei pazienti in Fup, 11 mantengono controllo locale di malattia e uno ha progressione locale di malattia confermata. CNAO C: Trattamento con Ioni Carbonio dei tumori del pancreas. In questo protocollo sono stati arruolati 11 pazienti (5 M/ 6 F), età media: 68.5 anni. Di 11 pazienti si ha un Fup medio di 6 mesi. Il paziente con Fup più lungo è stato seguito per 11.6 mesi dal termine del trattamento. Ad oggi 4 degli 11 pazienti hanno mostrato progressione locale di malattia CNAO C: Trattamento con Ioni Carbonio dei tumori del fegato. Nell ambito di questo protocollo sono stati trattati 4 pazienti ( 2 M/ 2 F): età media: 74 anni. Il Fup medio raggiunto ad oggi è di 8.3 mesi ed il paziente con il Fup più lungo è stato seguito per 24.9 mesi dal termine della terapia. Nessun caso di tossicità G3 o G4, acuta o tardiva, è stato osservato fino ad oggi. Ad oggi un solo paziente ha mostrato progressione di malattia. CNAO C: Ritrattamento con Ioni Carbonio di cordomi e condrosarcomi del rachide recidivati. Otto pazienti (7 M/ 1 F), età media 47.3 anni, sono stati arruolati in questo protocollo. Il Fup medio raggiunto ad oggi è di 9.8 mesi ed il paziente con il Fup più lungo è stato seguito per 19.4 mesi dal termine della terapia. Un caso di tossicità di grado 3 è stato osservato a dodici mesi dal termine della RT. In tre pazienti la malattia è progredita localmente. CNAO C: Trattamento integrato con radioterapia con protoni e/o ioni carbonio nei tumori dei seni paranasali non operabili a prognosi sfavorevole. Quattro pazienti (2M / 2 F), età media 49 anni sono stati arruolati in questo protocollo. Nessun caso di tossicità di grado 3 o 4 è stata osservata in corso di trattamento. La media del Fup è di 10 mesi: 1 paziente è progredito localmente a distanza di 8 mesi dal trattamento. Pazienti compassionevoli Vengono qui di seguito riportati i dati complessivi ed individuali relativi ai pazienti trattati presso il Centro Nazionale di Adroterapia Oncologica di Pavia per uso compassionevole. I trattamenti per uso compassionevole sono stati praticati nel periodo compreso tra il 22/9/2011 (prima seduta in assoluto di protonterapia eseguita in CNAO) ed il 03/12/2015 (ultima seduta del ciclo terapeutico del trentaduesimo paziente). Tutti i casi sono stati sottoposti al giudizio del Comitato Etico della Fondazione CNAO e del 2014 dal Comitato Etico Area di Pavia ed hanno ricevuto da questi l approvazione. Si tratta in totale di 32 pazienti con età compresa tra 10 e 81 anni. Sei pazienti non hanno effettuato il trattamento per ragioni cliniche, un paziente ha eseguito soltanto sei frazioni per progressione di malattia a distanza, e un paziente ha effettuato solo tre sedute per rifiuto di proseguire. Tutti gli altri hanno concluso regolarmente la terapia, raggiungendo le dosi prescritte. Non si sono registrati eventi, sia per quanto attiene il dispositivo 11

12 sia per le condizioni cliniche, che abbiano determinato allungamenti non previsti del tempo totale di trattamento. Ventotto pazienti sono stati seguiti nel tempo, con esami clinici e strumentali, al fine di valutare la tossicità, gli effetti collaterali e l efficacia. Tre pazienti sono stati persi al follow up dopo aver concluso il trattamento. La durata del periodo di osservazione varia tra i quarantatré ed i tre mesi, ed i relativi risultati sono quindi da ritenersi ancora preliminari. Tuttavia occorre segnalare che non si sono registrate tossicità impreviste od eventi sfavorevoli. In un solo caso l entità degli effetti collaterali ha ecceduto il Grado 2 (entità moderata) per quanto riguarda la tossicità acuta, manifestandosi in un paziente una mucosite di grado 3 che ha richiesto opportuna terapia medica, e che è regredita nel tempo. In un caso è stata riportata una tossicità tardiva di grado 3 rappresentata da neuropatia in un paziente affetto da cordoma del sacro che ha sviluppato progressione locale e a distanza di malattia. In 4 pazienti sono state osservate progressioni locali di malattia e in un paziente comparsa soltanto di metastasi a distanza. Due pazienti sono morti per progressione di malattia, un paziente è deceduto per scompenso cardiocircolatorio presentando tuttavia progressione locale di malattia e uno è deceduto per altra causa. I restanti pazienti continueranno ad essere seguiti presso il CNAO secondo le modalità previste e tale rapporto verrà periodicamente aggiornato. Altre considerazioni Nel presente documento non è stato menzionato il tasso di persistenza di tossicità tardiva di grado G2 ad un anno dal termine della terapia che è stimabile al 17 % poiché essa non interferisce in maniera importante con le attività della vita quotidiana anche se può comportare la necessità di una terapia medica specifica. Non si è voluto distinguere, come alcuni centri esteri di adroterapia fanno, la tossicità dovuta al trattamento (tossicità inattesa ed a carico di organi che si volevano risparmiare) dalla tossicità dovuta alla neoplasia (tossicità a carico di organi che si è dovuto scegliere di sacrificare e/o associata a progressione di malattia e/o preesistente al trattamento) e si è riportata tutta la tossicità, anche quando era inevitabile, preesistente o associata a progressione di malattia purché il ruolo della adroterapia come concausa non fosse sicuramente escludibile. Inoltre nel presente documento si sono inclusi anche i pazienti trattati per recidiva dopo precedente radioterapia. Tali pazienti presentano un rischio più elevato di tossicità e sono stati inclusi nei protocolli per soddisfare la reale esigenza clinica che essi pongono. I pazienti trattati per recidiva dopo precedente radioterapia erano stati tutti giudicati non candidabili a reirradiazione con radioterapia con fotoni. Si sono inoltre inclusi i pazienti trattati in ambito compassionevole (anche essi quindi trattati in assenza di alternative terapeutiche). Nonostante il negativo bias di selezione (re irradiazioni e trattamenti compassionevoli) ed il reporting esteso di tutta la tossicità, i risultati permangono estremamente soddisfacenti suggerendo la sicurezza del dispositivo per tutte le sedi trattate. Tale risultato favorevole è da attribuire alla elevata qualità del processo di pianificazione e trattamento. In fase di contornamento l individuazione degli organi critici si è infatti sempre avvalsa di un imaging multimodale (TC e RM con sequenze multiple) con registrazione delle immagini eseguita congiuntamente da personale medico e fisico; in fase di pianificazione le tecniche di erogazione della dose sono state adattate alla situazione anatomica del singolo paziente decidendo in maniera personalizzata il numero e l orientamento dei fasci ed eventualmente facendo uso di trattamenti ad intensità modulata con ottimizzazione simultanea dei fasci (IMPT). I limiti di dose sicura per gli organi sani sono stati oggetto di un esteso lavoro di revisione incorporando i dati noti per la radioterapia con fotoni e, ove disponibili, i dati specifici della adroterapia. La verifica del set-up si è avvalsa di procedure di radioterapia guidata dalle 12

13 immagini (IGRT) con verifica quotidiana mediante radiografie stereoscopiche e correzione degli errori traslazionali e rotazionali (al di sotto di 1 mm e di 0,5 ) mediante lettino robotico a 6 gradi di libertà. La complessità dello scenario è accresciuta ulteriormente dall ormai routinario trattamento anche di lesioni mobili (ad esempio: pancreas, fegato, parete toracica), ciò necessita di un flusso di operazioni al fine di garantire un erogazione accurata di dose al paziente, al pari di quanto avviene per lesioni fisse, in cui cioè il movimento d organo è assente. Rispetto a quanto avviene abitualmente per i trattamenti di lesioni fisse, le procedure adottate prevedono aspetti specifici volti a mitigare e compensare l effetto di distorsione della distribuzione di dose pianificata, dovuto simultaneamente al respiro del paziente e all erogazione dinamica (active scanning) della dose (il cosiddetto effetto interplay). Tali procedure sono note come 4-D planning and delivery. I pazienti affetti da neoplasie in organi mobili sono sottoposti a TC e RM di pianificazione in regime di gating respiratorio (utilizzando strumenti adeguati di monitoraggio dell escursione legata al respiro, come la cintura Anzai AZ-733) con tecniche di ricostruzione retrospettiva dei pacchetti di immagini in fasi selezionate del respiro (tipicamente, 6-10 fasi respiratorie, comprese tra massimo inspirio ed espirio). In alternativa al suddetto sistema, un sistema di tracking ottico (OTS) fornisce il segnale di gating respiratorio necessario alla ricostruzione dei pacchetti di immagini in fase. Per ogni paziente è valutato quale dei due sistemi impiegare (Anzai o OTS), in base alla specifica stabilità di risposta. Il piano di trattamento è calcolato mediante TPS dedicato (4-D treatment planning), con scelta della fase respiratoria di riferimento e valutazione del movimento d organo residuo, in funzione della scelta della finestra temporale di gating. La dose è erogata con sincronizzazione dell estrazione del fascio col respiro del paziente, combinata con tecnica di repainting della dose (tipicamente, N repainting = 5) slice-by-slice, secondo la modalità definita nelle fasi precedenti. Dai dati di tossicità sopra riportati, l obiettivo di dimostrare la sicurezza del sistema e delle procedure su tutti i pazienti sinora trattati, ci sembra permanere raggiunto. La tossicità si è mantenuta a livelli più bassi di quelli attesi per ciascuno dei protocolli, indipendente dalla sede e dal tipo di tumore trattati o dalla mobilità di questi ultimi. Da sottolineare che, rispetto all esperienza dei centri giapponesi, nei pazienti trattati al CNAO si è avuto riscontro di una minore tossicità cutanea. Questo fenomeno si può in prima ipotesi attribuire al maggior risparmio dei tessuti nei corridoi di ingresso dei fasci ottenibile grazie al sistema a scansione attiva impiegato dal nostro centro. Nel corso dell anno il Comitato Etico di riferimento Area di Pavia ha approvato ulteriori protocolli, presentati successivamente all Istituto Superiore di Sanità e ancora in attesa di riscontro ormai da oltre un anno. Di seguito riportiamo i suddetti protocolli: CNAO P v. 2 del Studio clinico di fase II su radioterapia mediante protoni (adroterapia) dei glioblastomi. Si tratta di un emendamento di un protocollo di fase II (già approvato dall ISS) riguardante l incremento della dose nel letto operatorio di pazienti affetti da Glioblastoma. CNAO /C Studio comparativo randomizzato sulla radioterapia con ioni carbonio e la radioterapia convenzionale inclusa protonterapia per il trattamento dei tumori radioresistenti PHRC ETOILE-ULICE. Si tratta di uno studio di fase III da effettuare in collaborazione con il consorzio Etoile, composto da Istituti scientifici francesi. I pazienti affetti da neoplasie inoperabili resistenti, quali Tumori Adenoideocistici del distretto testa e collo e Sarcomi ossei e delle parti molli, saranno randomizzati a ricevere un trattamento radiante con tecniche avanzate di fotoni o protoni (braccio di controllo, trattamento effettuato in Francia) oppure radioterapia con Ioni carbonio (braccio 13

14 sperimentale, trattamento effettuato in CNAO). L obiettivo primario dello studio è l incremento del 20% dell intervallo libero da progressione. CNAO C Studio clinico di fase II: boost con ioni carbonio seguito da IG-IMRT per il tumore prostatico ad alto rischio - Progetto AIRC IG 2013-N Si tratta di uno studio di fase II da effettuare in collaborazione con la Fondazione Istituto Nazionale dei Tumori di Milano e con l Istituto Europeo di Oncologia. I pazienti affetti da neoplasia della prostata ad alto rischio saranno sottoposti a boost anticipato con ioni carbonio e successiva radioterapia con fotoni sulla pelvi. L obiettivo primario dello studio è la valutazione della fattibilità in termini di incidenza di effetti collaterali acuti (entro un mese dal termine della radioterapia). Gli obiettivi secondari sono la tollerabilità acuta a 3 mesi dal termine del trattamento, la tollerabilità a lungo termine del trattamento in termini di effetti collaterali tardivi (dopo 1, 2, 5 e 10 anni), la qualità di vita legata al trattamento, l efficacia del nuovo schema di radioterapia in termini di tempo libero dalla ricaduta biochimica (rialzo del PSA), pattern di ricaduta, tempo libero dalla recidiva locale o a distanza e sopravvivenza causa specifica e globale. Questo studio fa parte di un progetto inserito nell ambito della ROL, la Rete Oncologica Lombarda. CNAO C Studio clinico pilota su trattamento mediante radioterapia con ioni carbonio (adroterapia) dei tumori del pancreas localmente avanzati e metastatici. Si tratta di uno studio di fase II volto a valutare la tossicità e l efficacia di un ritrattamento radiante con Ioni Carbonio in pazienti affetti da tumori del pancreas localmente avanzati oligometastatici in risposta dopo chemioterapia antiblastica. CNAO S C Studio clinico di fase II: ritrattamento mediante radioterapia con ioni carbonio (adroterapia) di recidive pelviche da neoplasia rettale. Si tratta di uno studio di fase II volto a valutare la tossicità e l efficacia di un ritrattamento radiante con Ioni Carbonio in pazienti affetti da recidive locali di tumori rettali che hanno già ricevuto un trattamento radiante nell ambito della terapia del loro tumore primitivo. Obiettivo primario dello studio sarà la tossicità acuta in corso di trattamento e la qualità di vita. Obiettivi secondari dello studio saranno la risposta locale nel tempo, il tasso di resecabilità, la sopravvivenza libera da malattia, la sopravvivenza causa specifica, la sopravvivenza globale, la tossicità acuta (entro 3 mesi), a medio termine (tra 3 e 6 mesi) e tardiva (dopo i 6 mesi). CNAO S 28/2014/ P Studio clinico di fase II: ritrattamento mediante radioterapia con protoni (adroterapia) di recidive di neoplasie cerebrali precedentemente irradiate. Si tratta di uno studio di fase II volto a valutare la tossicità e l efficacia di un ritrattamento radiante con protoni in pazienti affetti da recidive locali di neoplasie cerebrali precedentemente irradiate. Obiettivo primario dello studio sarà la tossicità acuta in corso di trattamento. Obiettivi secondari saranno la risposta locale nel tempo, la tossicità acuta (entro 3 mesi), subacuta (tra 3 e 6 mesi) e tardiva (dopo i 6 mesi). CNAO S 29/2014/C Studio clinico di fase II: ritrattamento mediante radioterapia con ioni carbonio (adroterapia) di recidiva locale di neoplasie cerebrali precedentemente irradiata. Si tratta di uno studio di fase II volto a valutare la tossicità e l efficacia di un ritrattamento radiante con Ioni Carbonio in pazienti affetti da recidive locali di neoplasie cerebrali precedentemente irradiata 14

15 Obiettivo primario dello studio sarà la tossicità acuta in corso di trattamento. Obiettivi secondari saranno la risposta locale nel tempo, la tossicità acuta (entro 3 mesi), subacuta (tra 3 e 6 mesi) e tardiva (dopo i 6 mesi). CNAO 30/2015P Studio di fase II per valutare la fattibilità e la tossicità della radioterapia mediante protoni in pazienti affetti da Linfoma di Hodgkin in stadio iniziale (IA, IB e IIA) trattati con chemioterapia standard secondo schema ABVD (doxorubicina, bleomicina, vinblastina e dacarbazina). Obiettivo primario dello studio sarà la tossicità acuta in corso di trattamento e a tre mesi dalla radioterapia mediante protoni. Obiettivi secondari saranno la tossicità acuta (entro 3-6 mesi), la tossicità a lungo termine (oltre 6 mesi), l efficacia in termini di Progression free survival, event free survival, overall survival. CNAO 31/2015C Studio clinico di fase II su boost di radioterapia mediante ioni carbonio (adroterapia) di neoplasie localmente avanzate del distretto cervico-cefalico. Si tratta di uno studio di fase II volto a valutare la tossicità e l efficacia di un ritrattamento radiante con Ioni Carbonio in pazienti affetti da neoplasie localmente avanzate del distretto cervico-cefalico. Obiettivo primario dello studio sarà la tossicità acuta in corso di trattamento. Obiettivi secondari saranno la risposta locale nel tempo, la tossicità acuta (entro 3 mesi), subacuta (tra 3 e 6 mesi) e tardiva (dopo i 6 mesi). CNAO 32/2015C Studio clinico di fase II radioterapia mediante ioni carbonio (adroterapia) dei sarcomi delle estremità. Si tratta di uno studio di fase II volto a valutare la tossicità e l efficacia di un ritrattamento radiante con Ioni Carbonio in pazienti con diagnosi clinica di sarcoma delle estremità. Obiettivo primario dello studio sarà la tossicità acuta in corso di trattamento. Obiettivi secondari saranno la risposta locale nel tempo, la tossicità acuta (entro 3 mesi), subacuta (tra 3 e 6 mesi) e tardiva (dopo i 6 mesi). Nel 2016 è previsto un incremento del numero dei pazienti a superare le 400 unità. Si sta lavorando per superare le difficoltà ancora presenti e relative: a) all approvazione dei Livelli Essenziali di Assistenza (LEA), b) al riconoscimento di tariffe adeguate per i trattamenti con ioni carbonio e con protoni, c) all estensione della marcatura CE del CNAO a tutti i trattamenti di adroterapia. Se queste difficoltà fossero superate ci sarebbe la possibilità di pianificare una crescita dei pazienti e arrivare ad una capacità di sostentamento del CNAO grazie ai ricavi dei trattamenti. Nel programma del 2016 è anche incluso l avvio dei trattamenti dei melanomi oculari per i quali la sperimentazione pre-clinica è in corso da ormai un biennio. A tal proposito si sono ormai messi a punto tutti gli strumenti hardware e software necessari e anche la funzionalità della macchina è stata oggetto di verifica e di ottimizzazione. 15

16 2. STRUTTURA, PERSONALE E ACCORDI DI COLLABORAZIONE L immagine seguente riporta l organigramma funzionale della Fondazione. 16

17 A settembre 2015 si è provveduto a una riorganizzazione dei dipartimenti della Fondazione e all accorpamento dei precenti dipartimenti Infrastrutture e Acceleratori in un unico dipartimento denominato Dipartimento Tecnico. A seguito del riordino è stato nominato un nuovo responsabile di dipartimento. Nel corso del 2015 si sono svolte: N. 11 riunioni del Consiglio di Indirizzo che hanno definito le linee guida della Fondazione e costantemente monitorato le attività in corso. N. 1 riunione del Comitato Tecnico-Scientifico per definire le linee scientifiche del CNAO. Il comma 602 dell art. 1 della Legge di stabilità per il 2015 (l. n. 190/2014) ha riconosciuto un contributo in favore della Fondazione CNAO per complessivi 30 milioni di euro nel triennio , mentre il successivo comma 603 ha previsto che.la composizione del Consiglio di indirizzo del CNAO è integrata con un membro nominato dal Ministro della Salute, la cui partecipazione al Consiglio non dà luogo all'attribuzione di indennità o a compensi comunque denominati. Lo statuto del CNAO è conseguentemente adeguato entro trenta giorni dalla data di entrata in vigore della presente legge. Il 27 Gennaio 2015 è stato deliberato in sede di verbale per atto pubblico il cambio di Statuto della Fondazione CNAO per integrazione del Consiglio di Indirizzo con un membro nominato dal Ministro della Salute, in ottemperanza al disposto dell'art. 1, comma 603 della Legge 23 dicembre 2014 n. 190 e attribuzione al medesimo di punti voto agli effetti dei quorum costitutivo e deliberativo (artt. 13 e 14 dello statuto); introduzione, tra le attività strumentali, dell'attività di ricerca e formazione, con particolare ma non esclusivo riferimento all'adroterapia oncologica (art.3); sostituzione della dizione Segretario Generale con quella di Direttore Generale (artt. 6.2, 12, 13.6, 14.6 e 16). Il 23 Giugno 2015 si è proceduto alla delibera in sede di verbale per atto pubblico notarile della modifica statutaria approvata il in merito al trasferimento della sede legale a Pavia, nonché modifica dell art. 14 dello Statuto per introdurre la possibilità di partecipazione alle riunioni del Consiglio di Indirizzo tramite collegamento remoto mediante audio e/o video conferenze. Il personale CNAO operante nel 2015, diviso per servizi e dipartimenti, è riportato nella Tabella 2. Tabella 2 Personale del CNAO afferente ai vari dipartimenti. N. Persone Direzione e Servizi 15 Dipartimento Clinico 46 Dipartimento Finanziario Amministrativo 11 Dipartimento Tecnico 43 Totale 115 A Luglio 2015 è stato nominato il nuovo Direttore Sanitario della Fondazione, nel quadro della convenzione con l Università di Pavia. Il 9 Novembre 2015, la Fondazione CNAO ha ratificato e approvato il nuovo modello di organizzazione, gestione e controllo (MOC) in linea con quanto richiesto dal D.lgs. 231/2001, inerente la responsabilità delle strutture sanitarie ambulatoriali a garanzia dell efficienza e della trasparenza del proprio operato. Contestualmente sono stati 17

18 approvati l Analisi del rischio e l aggiornamento del Codice Etico. Inoltre sono stati presentati e approvati dal Consiglio di Indirizzo i piani triennali per la prevenzione della corruzione e per la trasparenza e integrità, allo stesso tempo si è proceduto con la nomina del responsabile anticorruzione e trasparenza della Fondazione CNAO. La realizzazione e il funzionamento del CNAO si fondano su una serie di collaborazioni con enti ed istituti che hanno contribuito alla realizzazione del centro di Pavia e che ora sono coinvolti nelle attività di funzionamento e ricerca. 18

19 Oltre ai rinnovi delle collaborazioni in essere con vari Istituti per continuare le attività in corso (come ad esempio la convenzione con il Policlinico San Matteo di Pavia relativamente alle attività di imaging, alle prestazioni di anestesiologia e di sorveglianza sanitaria del personale CNAO; oppure la convenzione con l Università di Milano per la Direzione Scientifica del CNAO), nel corso del 2015 sono state attivate nuove convenzioni e firmati nuovi accordi. Il 30 Giugno 2015 è stato rinnovato l accrodo con Sykhuspartner per la copertura delle spese sanitarie relative al trattamento dei pazienti norvegesi raccolti e inviati al CNAO. Il 9 Ottobre 2015 è stata firmata una lettera di intenti con il Governo della Georgia, il CERN e l INFN per favorire la nascita di un Istituto Tecnologico con la finalità di realizzare un centro di adroterapia dedicato alla cura, alla ricerca e alla formazione nella repubblica ex-sovietica. Il giorno 1 Dicembre 2015 è stato firmato un memorandum con la Croatian Land Holdings Plc con sede a Malta. Scopo di questa società privata è quello di sviluppare, in territorio croato, servizi medicali che includono anche l adroterapia. In particolare alla Fondazione CNAO è richiesta una attività di supporto per la scelta e lo sviluppo di sistemi di adroterapia, oltre ad attività di formazione di personale per l utilizzo di macchine e impianti. Il 22 Febbraio 2016 è stato firmato l accordo di collaborazione con lo Henryk Niewodniczanski Institute of Nuclear Physics Polish Academy of Science di Cracovia in Polonia per l acquisizione di un software per la gestione delle immagini del fondo oculare dei pazienti che saranno trattati con fasci di protoni per la cura dei melanomi oculari. Nel 2015 si è conclusa la commessa con EBG Med-Austron per la realizzazione, da parte di CNAO, del sistema di distribuzione della dose per equipaggiare le linee di fascio del progetto austriaco in fase di avviamento a sud di Vienna. A Febbraio 2016 è stata ottenuta la marcatura CE qui di seguito riportata. L accordo prevedeva la realizzazione di 5 lotti del sistema di dose delivery, in grado di servire 4 linee a fascio fisso di protoni e ioni carbonio e una linea a testata rotante per protoni. Il prodotto certificato è sviluppato interamente dal CNAO e frutto del know-how nato nel quadro della collaborazione tra CNAO e INFN. Inoltre la realizzazione ha coinvolto e qualificato due ditte italiane che sono impiegate nella realizzazione dei componenti hardware e software del sistema. Al termine del 2015 e nei primi mesi del 2016 è invece in discussione e finalizzazione l accordo per la manutenzione dei sistemi di dose delivery a MedAustron. L impegno di manutenzione è diviso in manutenzione preventiva, correttiva e in fornitura della parti di ricambio. Anche nel 2015 è stata concordata la partecipazione di personale del CNAO al commissioning dell acceleratore di MedAustron. Una persona esperta, a tempo pieno equivalente, collabora con il gruppo di EBG direttamente a Wiener-Neustadt oppure da remoto al CNAO per mettere a punto i sistemi della macchina acceleratrice e indirizzare il commissioning in modo da ottimizzare le performance e minimizzare i tempi della messa a punto. Il lavoro continuerà anche nel

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22 3. QUALITA In data Maggio 2015 si è svolta la sessione di audit da parte dell organismo notificato per la valutazione dei requisiti necessari al rinnovo delle certificazioni ISO9001 e ISO13485 della Fondazione. La validità della certificazione è triennale, con verifica ispettiva annuale. Il risultato dell audit è stato positivo e ha confermato la validità delle certificazioni in essere. Di seguito l estratto del verbale dell ente notificato. 22

23 Per il raggiungimento e il mantenimento degli standard certificativi, la Fondazione ha strutturato un Ufficio Qualità, che monitora con audit interni il rispetto, l applicazione e l aggiornamento delle procedure. I membri dell Ufficio Qualità sono stati formati e qualificati appositamente per poter svolgere audit interni. Tutta la struttura della Fondazione CNAO è impegnata quotidianamente nel rispetto delle procedure che mantengono un alto standard di qualità a servizio dei pazienti e della ricerca. Nelle tabelle seguenti è indicato il programma 2015 degli audit interni. 23

24 Nel corso del 2015 si sono svolti 14 audit interni e 1 audit esterno al fornitore WashService. Le certificazioni ISO9001 e ISO13485 rappresentano un requisito necessario per il mantenimento della marcatura CE. Nel corso del 2015 sono intercorsi numerosi contatti con l ente notificato, l Istituto Superiore di Sanità, per modificare il certificato di marcatura. Infatti l attuale certificato di marcatura CE è ancora vincolato ai singoli protocolli sperimentali e non ha, come di norma accade, completamente qualificato il dispositivo CNAO autorizzandone l uso medico per tutte le patologie. Ciò penalizza l attività clinica, non consente di fornire il trattamento a tutti i malati elettivi per l adroterapia e condiziona le capacità di autosostentamento del Centro. La richiesta rivolta all ISS è stata di indicare genericamente nella destinazione d uso del dispositivo medico CNAO la dicitura trattamenti di adroterapia in modo da autorizzare completamente l uso medico del CNAO. Il 2 Novembre 2015 è stata inoltrata la versione 12 del Fascicolo Tecnico del Dispositivo Medico CNAO, che raccoglie tutta la documentazione e le modalità di funzionamento del complesso degli acceleratori e dei sistemi di trattamento dei pazienti con adroni. 24

25 4. AUTORIZZAZIONI E TARIFFE Il 20 Dicembre 2013 la Regione Lombardia ha approvato le tariffe di adroterapia come mostrato nell estratto della delibera della giunta regionale qui di seguito riportata. Le tariffe sono il frutto di un analisi sistematica delle prestazioni sanitarie necessarie per il trattamento di adroterapia, che tiene conto dell esperienza maturata nel corso della sperimentazione clinica e che include la valutazione della sostenibilità del funzionamento del CNAO sulla base di un modello economico-finanziario. In particolare si sottolinea che le tariffe approvate garantiscono il sostentamento del CNAO solo in presenza di un contributo dello Stato fissato dalla legge (art. 11-quaterdecies della Legge n. 248/2005), in misura di 10 milioni di euro all anno. La mancanza di questo contributo ha portato, nel corso del 2015, a molteplici contatti con gli Uffici del Ministero della Salute per rivedere gli importi delle tariffe. La proposta è di rivedere gli importi delle tariffe dividendo le prestazioni tra trattamenti con protoni e trattamenti con ioni carbonio, essendo questi ultimi più costosi per la necessità di disporre e far funzionare una strumentazione decisamente più onerosa di quella necessaria per produrre i soli fasci di protoni. In aggiunta le nuove tariffe devono tenere conto della particolare complessità di alcune procedure di trattamento, come la sincronizzazione del respiro con la somministrazione dei fasci, oppure della necessità di ripianificazione in corso di trattamento, oppure della complessità associata a pazienti già oggetto di irraggiamenti nel corso della storia clinica pregressa, che portano a maggiori costi di trattamento. Queste casistiche si sono tradotte in una sistematica valorizzazione di questi extra-costi e hanno portato ad alcune proposte pratiche attualmente al vaglio di Ministero della Salute e di Regione Lombardia. Le nuove tariffe per ioni carbonio variano da un minimo di 32 keuro ad un massimo di 47 keuro, mentre le tariffe di protonterapia variano tra 20 keuro e 30 keuro. Nella Tabella 3 sono quantificati i casi dei pazienti trattati nel 2015 secondo la valorizzazione attualmente in vigore e quella proposta per la futura applicazione. 25

26 Tabella 3 Confronto tra tariffe attualmente in vigore e tariffe riviste e calcolo dei ricavi in riferimento ai pazienti trattati nel

27 Le tariffe riviste sono in linea con quelle praticate in Germania e inferiori a quelle praticate in Giappone. Le tariffe negli Stati Uniti, per la sola adroterapia con protoni, sono a loro volta molto superiori (da 5 a 10 volte). Un passaggio fondamentale nell iter autorizzativo è rappresentato dall introduzione dell adroterapia nei LEA (Livelli Essenziali di Assistenza) in modo che questa terapia sia disponibile a tutto il Sistema Sanitario Nazionale. Attualmente solo i pazienti residenti in Lombardia e in Emilia-Romagna usufruiscono liberamente del trattamento. Pazienti dalle altre regioni devono ottenere l autorizzazione dalle ASL di provenienza, che sovente ritardano la procedura e a volte negano il trattamento. I LEA sono in discussione nella Conferenza Stato- Regioni e se ne prevede l approvazione verso la seconda metà del 2016 e includeranno anche la voce adroterapia. Ad Aprile 2015, la Azienda Sanitaria Locale di Pavia ha stipulato il contratto economico per la copertura delle prestazioni sanitarie effettuale al centro di Pavia per l anno Il 27 Ottobre 2015 si è svolto il primo accertamento da parte del Servizio Controllo Prestazioni della Azienda Sanitaria Locale di Pavia. Come riportato nello stralcio del verbale qui di seguito riprodotto, il controllo ha mostrato una perfetta corrispondenza tra quanto effettuato e quanto rendicontato. 27

28 5. COMUNICAZIONE E FORMAZIONE Nel corso del 2015 oltre 2000 persone hanno visitato il CNAO in occasione delle visite organizzate nelle giornate corrispondenti ai fermi di manutenzione dell impianto. Il 15 Luglio è stato organizzato un evento speciale con l Università di Pavia in cui è stato reso possibile la visita delle macchine acceleratrici del CNAO. Il giorno 26 Settembre si è svolto l Open Day in concomitanza con la Notte dei Ricercatori. Eventi speciali per la promozione del CNAO hanno visti impegnati anche gli stessi pazienti, che hanno dato vita ad un motoraduno a scopo benefico pro-cnao. 28

29 Dal punto di vista degli eventi scientifici, a Giugno 2015 è stato organizzato un evento sui tumori cerebrali che rappresentano un target di eccellenza per le terapie con fasci di adroni. Nell occasione si è discusso di approcci multidisciplinari per aumentare l efficacia dell azione terapeutica. A Luglio 2015 il CNAO è stato invitato a presentare una relazione in occasione del Workshop on Particle Accelerators, organizzato dalla Società Italiana di Fisica. Gli aspetti di ricerca e sviluppo in ambito delle applicazioni di adroterapia sono stati oggetto dei lavori e dei confronti con una platea internazionali di esperti del settore. 29

30 A Settembre 2015, il CNAO è stato chiamato a presentare lo stato delle attività del centro e le prospettive di ricerca e sviluppo al Congresso Nazionale della Società Italiana di Fisica, svoltosi a Roma. Di fronte a una platea di fisici delle varie aree è stato possibile presentare gli aspetti dell adroterapia e i risultati delle attività cliniche. Sempre a Settembre 2015 si è svolto al Collegio Borromeo di Pavia il meeting sulla Boron Neutron Capture Therapy, una modalità di terapia potenzialmente indicata per aggredire i tumori metatstatici. Questa terapia si avvale di una combinazione di farmaci e fasci di neutroni e rappresenta un complemento interessante alle attività del CNAO. Ovviamente si tratta ancora di un settore in fase di ricerca e di sviluppo. Nel corso del 2015 il personale scientifico del CNAO ha partecipato a numerosi eventi e congressi con lo scopo di divulgare i risultati dei trattamenti, sia per far conoscere l adroterapia e quanto svolto al CNAO, sia per favorire una raccolta efficace dei pazienti elettivi per queste tecniche terapeutiche. Ad Agosto 2015 è stato aggiornato il sito web della Fondazione CNAO ( Le caratteristiche del nuovo sito sono schematicamente riassunte qui di seguito. Il nuovo sito cnao è clinical oriented e il paziente è centrale. La ricerca dei contenuti è immediata. Il sito è user friendly e di tipo responsive, quindi visibile da pc, tablet e smartphone. Il sito è collegabile senza nessun problema ad altri siti web. Contiene un area riservata ai medici. Contiene video-testimonianze di pazienti. Contiene strumenti di marketing di utilizzo immediato (video) realizzati in italiano e inglese. E collegato ai social network aziendali, attivi da marzo 2015, facebook, twitter. Entro il primo trimestre 2016 sarà disponibile anche in francese e spagnolo. Entro il 2016 sarà completata la certificazione health on the net codice etico (honcode) = garanzia di affidabilità dell informazione clinica. Nei primi due mesi di pubblicazione, i visitatori sono stati circa 30 mila. Le attività di comunicazione si sono avvalse anche di strumenti sociali ormai di larga diffusione. 30

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32 Da marzo 2015 a fine 2015 ben sono state le visualizzazioni dei post su Facebook. Nello 32

33 stesso periodo si sono registrate visualizzazioni su Twitter. 139 i followers di CNAO su Twitter tra cui MinSalute, Università di Pavia, Associazione Italiana di Oncologia Medica e RAI. I dati dei media indicano che nel 2015 si sono avute: 90 uscite tra articoli di carta stampata e web, servizi radiotelevisivi e lanci di agenzia stampa, di cui 21 articoli di quotidiani e periodici e 10 servizi radiotelevisivi e radiofonici (tra cui Fatti Vostri, Medicina 33, TG2). Particolarmente seguita è stata la trasmissione di Report del 1 Novembre 2015 che ha presentato il CNAO tra le buone notizie in ambito della salute pubblica italiana. Nel 2015 ci sono stati anche vari articoli su quotidiani e periodici di grande tiratura, che hanno fatto conoscere le potenzialità dell adroterapia e hanno fatto confluire sempre più pazienti al CNAO. L attività scientifica del 2015 della Fondazione CNAO è stata documentata in ben 78 pubblicazioni. Nelle tabelle seguenti è riportata la bibliografia della produzione scientifica

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38 Nel corso del 2015 il Servizio di Radioprotezione e il Servizio di Sicurezza Prevenzione e Ambiente sono stati impegnati nelle ordinarie attività di monitoraggio e verifica e inoltre hanno avviato un importante percorso di aggiornamento del personale della Fondazione in ottemperanza alla vigenti disposizioni in materia. Nella Tabella 4 che segue sono riportati i dettagli dei corsi di formazione in materia di sicurezza effettuati nel 2015 e in programmazione nel Oltre al titolo del corso, la tabella riporta il numero dei partecipanti e le ore uomo equivalenti dei corsi di formazione. Tabella 4 Corsi di formazione in ambito di sicurezza effettuati nel 2015 e previsti nel Part. ore*uomo Partec. ore*uomo Corso base lavoratori Corso basso rischio Corso alto rischio Corso preposti Corso antincendio Corso antincendio - agg Corso Primo soccorso Corso Primo soccorso - agg Corso ASPP-RLS-RSPP Agg. Squadre di emergenza Corso rischi elettrici Movimentazione manuale pazienti Movimentazione manuale pazienti - agg Videoterminale Stress correlato - pers sanitario Corso privacy Anticorruzione & trasparenza TOTALE * corsi previsti al 7/1/2015 considerando anche nr.14 nuovi arrivi di cui 9 nella squadra di emergenza 38

39 6. DIPARTIMENTO AREA CLINICA Unità di Bioingegneria Nel quadro della Convenzione per la programmazione poliennale delle attività relative al periodo tra Fondazione CNAO e Politecnico di Milano, si riportano le attività di Ricerca e Sviluppo condotte nel 2015 e si descrivono le attività previste per il Le attività dichiarate nell Allegato tecnico dell Accordo Attuativo sono state articolate in diverse attività, con specifico riferimento all implementazione della terapia con particelle a scansione attiva risolta in tempo (somministrazione della dose in 4D) per il trattamento di lesioni mobili (trattamento di lesioni polmonari ed epatiche). Le attività hanno avuto l obiettivo di procedere verso il trasferimento nella pratica clinica di tecniche di pianificazione del trattamento e di somministrazione della dose risolte in tempo basate su imaging 4D e modelli di correlazione interno/esterno (locali e globali). Parte delle attività dichiarate nell Allegato tecnico e svolte nell anno 2015 hanno riguardato il proseguimento dello sviluppo di un dispositivo di eye tracking per il trattamento del melanoma oculare con fascio attivo di protoni e attività finalizzate alla quality assurance nei trattamenti 4D. Le attività di R&D sviluppate nel 2015 sono state complementate da un un insieme di attività di manutenzione e aggiornamento dei sistemi di posizionamento del paziente e verifica della posizione, già sviluppati e trasferiti nella pratica clinica nel quadro di accordi precedenti tra Fondazione CNAO e Politecnico di Milano. Progetto 4D-C.A.P.H. Attività di R&D Attività 1: Supervisione (anno 2015) Le attività di R&D relative al progetto 4D-C.A.P.H. hanno previsto per l anno 2015 la prosecuzione delle attività di supervisione comprendente: la continua interfaccia tra Fondazione CNAO e Politecnico di Milano; la responsabilità e il coordinamento della Unità di Bioingegneria Clinica della Fondazione CNAO; la responsabilità e il coordinamento del servizio di Ingegneria Clinica della Fondazione CNAO; la supervisione delle tempistiche progettuali relativamente alle attività di R&D e di manutenzione e aggiornamento dei sistemi; la preparazione e supervisione alla preparazione di documenti e report interni; la preparazione e supervisione alla preparazione di articoli scientifici e divulgativi relativi ai risultati ottenuti nel corso del progetto; l implementazione e la partecipazione alla preparazione di proposte di finanziamento alla ricerca. Outlook 2016 Si prevede che le attività di supervisione al progetto per l anno 2016 si articolino in modo simile a quanto svolto nell anno 2015, valorizzando le competenze e responsabilizzando ulteriormente il gruppo del laboratorio CartCas del Dipartimento di Elettronica Informazione e Bioingegneria (DEIB) del Politecnico di Milano, da sempre impegnati nelle attività di R&D e manutenzione dei sistemi sviluppati nel quadro della collaborazione tra Politecnico di Milano e Fondazione CNAO. Nell anno 2016 si prevede anche un incremento delle responsabilità dovute all adeguamento dei componenti dell Unità di Bioingegneria Clinica del CNAO con l inserimento di una quarta persona, già programmato e approvato dal Consiglio di Indirizzo. 39

40 Attività 2: Sviluppo e trasferimento clinico di strategie di irradiazione a particelle in 4D Nell anno 2015, le attività si sono articolate nei due ambiti della pianificazione e della realizzazione del trattamento risolto in tempo. Attività 2.a. Sviluppo e trasferimento clinico di una tecnica di motion capture ibrida finalizzata ad acquisizioni 4D-CT (anno 2015) Le attività svolte in questo ambito sono proseguite nell anno 2015 e si sono concentrate sull interfaccia del prototipo di sistema ottico proprietario (Figura 1) con l unità CT del CNAO e relativo sistema di rilevazione del movimento (cintura Anzai), capace di lavorare con marcatori fisici e con pattern di luce proiettata, per la rilevazione del movimento 3D di landmark di superficie anatomica da utilizzare per la ricostruzione robusta di studi CT 4D. L obbiettivo specifico delle attività è stato quello di predisporre una modalità di acquisizione di immagini CT 4D sincrona utilizzando il sistema Anzai e il sistema ottico al fine di effettuare un opportuno confronto. Figura 1. Il sistema di motion capture ottico installato nel bunker CT del CNAO. La modalità di acquisizione combinata è stata realizzata attraverso il sistema SW Open-Interface secondo quanto indicato in Figura 2. Figura 2. Modalità di interfaccia del sistema ottico proprietario con sistema Anzai e unità CT per l acquisizione sincrona di 4D-CT. 40

41 Il testing pre-clinico su fantocci di acquisizione sincrona ha confermato le funzionalità attese del sistema anche in confronto con il sistema commerciale Siemens disponibile sullo scanner CT (cintura Anzai, vedi Tabella 5). Tabella 4 Confronto tra sistema ottico e sistema commerciale Anzai- ANZAI median (IQR) OTSCT median (IQR) Nominal Range of motion (mm) 17.2 (0.18) 18.5(0.14) 20.0 (Results of spherical fitting) Radius (mm) 24.6 (1.57) 24.4 (1.47) 25.0 Residuals (mm) 0.05 (0.61) 0.01 (0.66) I risultati mostrano stime confrontabili di sfericità e diametro dei landmark radiopachi all interno del fantoccio Anzai con deviazioni contenute rispetto alle dimensioni nominali. Outlook 2016 Le attività previste per il 2016 sono focalizzate nell applicazione del sistema in studi 4D-CT su pazienti in combinazione con il sistema nominale Anzai. L indisponibilità della linea verticale sta ritardando l arruolamento di nuovi pazienti candidati a trattamenti risolti in tempo (4D). Va sottolineato che dal punto di vista tecnico, le problematiche riscontrate nel corso del 2014 sono state risolte e che il sistema è pronto all acquisizione 4D-CT combinata finalizzata alla validazione. Attività 2.b. Impiego del sistema CNAO-OTS per protocolli di gating respiratorio (anno 2015) Nel corso del 2015 si sono effettuati trattamenti con gating respiratorio guidati dal sistema Anzai con il controllo aggiunto del sistema CNAO-OTS. In particolare il sistema CNAO-OTS è stato utilizzato per la verifica della qualità della posizione del paziente durante la fase beam-on. Si sono condotte 2 analisi a posteriori: 1. il sistema CNAO-OTS in sala è stato utilizzato per acquisire i dati relativi agli spostamenti di surrogati di superficie selezionati sui pazienti con trattamenti di gating respiratorio, come metodo di verifica della funzionalità del sistema Anzai, usato come sistema primario per il gating. I risultati della verifica su 11 pazienti hanno mostrato deviazioni submillimetriche relative alla posizione dei marcatori di superficie già utilizzati per il pre-posizionamento ottico del paziente (Figura 3). 2. come ulteriore verifica della stabilità del target durante la finestra temporale di gate-on centrata in corrispondenza della fine espirazione, si è utilizzato una variante del modello di stima del movimento d organo basato su meodi di registrazione con deformazione delle immagini CT di pianificazione, sviluppato nel corso del 2014 e pubblicato in Fassi et al. (Int J Radiat Biol Phys, 88(1): , 2014), che è stato applicato per la quantificazione del movimento residuo del GTV durante la finestra di gate-on (Figura 4). I risultati, seppure ottenuti con alcune approssimazioni relative, in particolare alla misura dell ampiezza di movimento dei marcatori di superficie dovuto al respiro non direttamente disponibili, mostrano un quadro di buona limitazione del movimento nella fase di gate-on, con qualche outlier che merita ulteriori approfondimenti. In Figura 5, sono riportati i casi esemplificativi della stima di movimento residuo del GTV per due pazienti. 41

42 Figura 3. Variabilità di posizione 3D dei surrogati di superficie in direzione antero-posteriore in corrispondenza dei minimi respiratori segnalati dal sistema Anzai in cui il fascio è stato attivato sul paziente. Figura 4. Flow-chart del modello di stima del movimento del GTV nella finestra di gate-on pazienti. Outlook 2016 Le attività previste per il 2016 includono la realizzazione di un protocollo di gating che combini il segnale misurato dal sistema Anzai con quello misurato dal sistema ottico, in modo da innalzare il livello di affidabilità della finestra di gating, permettendo di ridurre quando necessario i margini geometrici del piano di trattamento. Riguardo all impiego del modello di stima del movimento nella finestra di gate-on le attività previste riguardano l analisi dosimetrica relativa agli outlier evidenziati dal modello (estendendo la stima del movimento all intero distretto irradiato) e la messa a punto di un protocollo di acquisizione in continua dei marcatori di superficie che consenta di raffinare la misura dell ampiezza del movimento dei marcatori di superficie durante l irradiazione risolta in tempo. 42

43 Figura 5. Risultati relativi a due pazienti della stima del movimento del GTV nella finestra di gate-on. Attività 3: Sviluppo e trasferimento clinico di uno strumento di tracking ottico per irradiazione clipless del melanoma oculare (anno 2015) Le attività in questo quadro si sono focalizzate sull implementazione di un protocollo clinico per l impiego del sistema prototipale di eye-tracking sviluppato e testato nel corso del 2014 anche in collaborazione con il Centro Lacassagne di Nizza. In particolare, si è messo a punto l impiego del sistema nell unità di imaging CT (Figura 6) e si sono verificate le condizioni di applicabilità del dispositivo nel set-up di irradiazione previsto nella sala 3 del CNAO. Figura 6. Una fase di sperimentazione del dispositivo di eye tracker nel bunker CT del CNAO. Queste attività si sono integrate con ulteriori esperienze di applicazione del dispositivo in centri in cui la protonterapia oculare è già una realtà. Accanto ad un ulteriore campagna sperimentale a Nizza, il dispositivo è stato installato e impiegato per l acquisizione di dati su pazienti presso la linea di trattamento OPTIS del Paul Scherr Institute (PSI) (Figura 7), con buoni risultati sia in termini di compatibilità con la linea di fascio sia con la capacità di acquisire dati durante reali trattamenti. 43

44 Figura 7. Installazione del dispositivo di eye tracker sulla linea OPTIS del PSI. Le attività ed esperienza maturate nel corso del 2015 hanno consentito di individuare e risolvere problematiche di applicazione del sistema e di raggiungere un buon grado di maturità del dispositivo sia HW che SW rendendolo pronto per l impiego in trattamenti al CNAO previsto per il 2016 (Via et al. Med Phys. 2015). Outlook 2016 Si prevede l applicazione del dispositivo per il monioraggio della direzione dello sguardo e la verifica di immobilità dell occhio in trattamenti presso il CNAO a partire da Aprile-Maggio Attività 4. Allestimento e messa in opera degli spazi di preparazione del paziente (C.A.P.H. rooms) (anno 2015) Le attività previste riguardavano l allestimento e messa in opera di un unità CT in una delle sale di preparazione del paziente al CNAO (C.A.P.H. room) e l implementazione di protocolli di adaptive hadrontherapy per la quantificazione e compensazione delle deviazioni anatomiche inter-frazione a carico del distretto irradiato con metodi di confronto (rigido e non rigido) di imaging volumetrico. In assenza dell unità di imaging installata nella sala di preparazione, le attività sono proseguite nel quadro dell implementazione di metodi robusti di registrazione rigida e non rigida di volumi anatomici provenienti dalla CT di pianificazione e da tecniche di imaging volumetrico in-room (CBCT presente nella sala centrale del CNAO). Particolare attenzione è stata data ai distretti extra-cranici (pelvici in particolare). Attraverso uno studio retrospettivo delle immagini CBCT acquisite con il dispositivo robotico di imaging installato in Sala 2 al CNAO, sono stati testati metodi di registrazione rigida e con deformazione e si è condotta un analisi sulla qualità delle registrazioni stesse utilizzando il metodo Scale Invariant Feature Transform, nella sua forma raffinata e pubblicata in Paganelli et al. (Phys Med Biol 58(2): , 2014). L analisi è stata condotta su 5 dataset di immagini e i risultati mostrano la ottima qualità ottenibile con registrazione rigida e non rigida sia in termini di mutua informazione (Tabella 6) che di distanza 44

45 euclidea tra landmark corrispondenti (metodo SIFT) (Tabella 7), confermando dunque che anche in distretto pelvico (tradizionalmente critico rispetto al distratto cranico) metodi robusti di registrazione garantiscono un ottima qualità sia per il riposizionamento del paziente image-based (registrazione rigida a 6 gradi di libertà) sia per il ricalcolo di dose e/o il replanning (registrazione non rigida basata su B-spline). Tabella 6 - Mutual information between reference (CT) and current (CBCT) volumetric dataset after the application of rigid and B-spline deformable registration. Higher values denote more succesful registration. Tabella 7 - Residual distance between corresponding landmarks identified by the SIFT method on reference (CT) versus current (CBCT) volumetric dataset after the application of rigid and B-spline deformable image registration. Lower values denote more succesful registration. Outlook 2016 Le attività di sviluppo e testing di algoritmi adaptive proseguiranno anche nel 2016 nel quadro di collaborazioni con partner nazionali (IEO) ed internazionali (Ludwig Maximilian University, Munich, D). Non appena una unità CT potrà essere disponibile per l installazione in una delle sale C.A.P.H., è prevista la realizzazione delle attività previste che si concretizzano nel design delle procedure per il corretto trasferimento del paziente dalla CT di centratura al sistema di trasporto, la quantificazione della stabilità del paziente durante il trasporto e il trasferimento clinico delle strategie di radioterapia adattativa attraverso l applicazione di metodiche di registrazione di immagine con deformazione già sviluppate nel corso del 2014 e Attività 5. Strategie di imaging innovative per la terapia a particelle (anno 2015) Le attività svolte si sono concretizzate nell implementazione di metodi di registrazione 3D-3D su dataset di immagini di protontomografia (pct) applicabili come metodo di verifica del posizionamento del paziente nei trattamenti a protoni. Nel quadro di una collaborazione con Loma Linda (Prof. Schulte) si sono messi a punto codici SW capaci di registrare con poche iterazioni volumi pct. Il testing del metodo sviluppato (basato sulla libreria ITK) è stato valutato su immagini pct di un fantoccio cranico pediatrico attraverso l applicazione del metodo SIFT già introdotto precedentemente per la misura della distanza euclidea 3D tra landmark corrispondenti. I risultati, su 10 registrazioni di dataset pct traslati e ruotati con campionamento ortogonale mostrano distanze residue tra punti corrispodenti inferiori ad 1 mm, confermando la buona qualità del metodo di registrazione volumetrica per pct sviluppato. 45

46 Outlook 2016 Si prevede che le attività in questo ambito proseguano nel corso del 2016 nel quadro della collaborazione già stabilita con la Loma Linda University prevedendo lo sviluppo di una modalità di registrazione con deformazione di volumi pct e l applicazione di metodi di generazione della CT-of-the-day già applicati con successo con volumi CBCT per il ricalcolo di dose e il replanning. ATTIVITA DI MANUTENZIONE E AGGIORNAMENTO Le attività di manutenzione e aggiornamento hanno riguardato i sistemi di posizionamento e verifica di posizione del paziente già in uso clinico al CNAO, comprendendo i sistemi consegnati dalla Schaer Engineering e quelli sviluppati nel quadro di accordi precedenti tra Fondazione CNAO e Politecnico di Milano. Nell anno 2015, si è prodotta una continua attività di: 1. manutenzione, risoluzione dei problemi, immagazzinamento dei ricambi dei sistemi di posizionamento e verifica della posizione del paziente forniti dalla SEAG (PPS, PVS) a garanzia della continuità dell attività clinica; 2. manutenzione, aggiornamento e nuove implementazioni dei sistemi CNAO-OTS con specifico riferimento alla funzionalità prevista per il monitoring dei protocolli di irradiazione con gating respiratorio; 3. manutenzione, aggiornamento e sviluppo di nuove funzionalità per il sistema robotico di imaging in-room installato nella sala di trattamento centrale, con particolare riferimento al trasferimento clinico della modalità di imaging volumetrico (CBCT). Outlook 2016 Si prevede la prosecuzione delle attività di manutenzione e aggiornamento delle tecnologie di posizionamento e verifica della posizione, integrando le nuove funzionalità previste (in particolare il 4D) con il principale obbiettivo di garantire la continuità dei trattamenti e di aggiornare i sistemi già in uso clinico recependo le esigenze dei clinici, fisici medici e tecnici di radioterapia. Unità di Fisica Medica Principali attività svolte nel Elaborazione dei piani di trattamento e loro discussione con i medici radioterapisti per tutti i pazienti trattati nel corso dell anno (protoni e ioni carbonio) e fornitura di assistenza specialistica al personale tecnico e medico del Dip. Medico nelle procedure di arruolamento, immobilizzazione, simulazione, verifica ed esecuzione del trattamento adroterapico per i pazienti medesimi, in particolare nei casi di trattamenti 4-D (pancreas, fegato, ecc.). 2. Esecuzione ed analisi dei controlli di qualità periodici dei fasci, esecuzione e/o supervisione dei controlli di qualità periodici delle apparecchiature (TC, RM, TC-PET, Iniettore automatico FDG, TPS). Effettuazione e analisi delle misure di verifica dosimetrica pretrattamento dei piani di trattamento per ciascuno dei pazienti irradiati nel corso dell anno. 3. Proseguimento delle attività tecnico-dosimetriche di messa a punto delle procedure relative ai trattamenti oculari, mediante ottimizzazione della linea orizzontale di fascio, tramite simulazioni Monte Carlo e acquisizioni sperimentali. Messa in esercizio e training sul nuovo TPS Varian Eclipse dedicato ai trattamenti oculari. Calcolo e discussione con gli specialisti 46

47 oculisti (Dr. C. Mosci, H. Galliera, Genova) di 12 piani di trattamento (esempio in Figura 8) per pazienti simulati a Genova in previsione del trattamento a Nizza mediante proton-terapia oculare; confronto tra il piano calcolato con Eclipse e quello effettivamente erogato a Nizza. Figura 8. Esempio di piano di trattamento calcolato col sistema Eclipse per un paziente affetto da melanoma oculare e simulato in previsione di trattamento mediante protonterapia. 4. Conclusione dello studio di conversione della prescrizione di dose biologica per trattamenti con ioni carbonio tra l approccio giapponese (NIRS) e quello CNAO (basato sul LEM I). Tale studio è stato esteso a casi clinici relativi a pazienti effettivamente trattati al NIRS. Esso ha riguardato la simulazione dell intera linea di trattamento del NIRS, inclusi gli elementi passivi specifici per ogni paziente, mediante codice Monte Carlo FLUKA e il ricalcolo della distribuzione di dose fisica e biologica sulla base del piano di trattamento originale. I risultati hanno confermato sostanzialmente quelli già ottenuti nello studio precedente per geometrie semplici (target cubici e sferici in fantoccio d acqua) e verranno presentati in una pubblicazione attualmente in corso di stesura. 5. Stretta collaborazione con la Ditta Raysearch finalizzata (a) alla validazione dosimetrica del nuovo modulo di calcolo del TPS Raystation per fasci di ioni carbonio a scansione e (b) al commissioning dei fasci di protoni. 6. Proseguimento della collaborazione con HIT sulle attività di simulazione Monte Carlo (FLUKA), in particolare per lo studio di altri ioni (He-4). 7. Proseguimento dello studio di valutazione precoce della risposta al trattamento per pazienti affetti da ACC in corso di trattamento presso il nostro Centro, mediante tecniche avanzate di RM ad alto campo (DWI, DCE-MRI), in collaborazione con l Università di Bergen (Norvegia). 47

48 8. Test preliminari di caratterizzazione dosimetrica di rivelatori GEM, mediante irraggiamento con fasci di protoni e ioni carbonio e simulazioni Monte Carlo (codice GEANT4), in collaborazione con UniPV (Prof. A. Rimoldi e dr.ssa A. Tamborini, Dip. di Fisica) e CERN (F. Murtas). 9. Proseguimento della collaborazione tecnico-dosimetrica finalizzata all effettuazione dei test su fascio del sistema di PET in-beam sviluppato dall INFN (progetto INSIDE). 10. Collaborazione dosimetrica e fornitura di supporto nell ambito del progetto Ridos (INFN- TO, dr.ssa S. Giordanengo) finalizzato allo sviluppo di un TPS rapido basato su GPU, per protoni e ioni carbonio. 11. Analisi dell accuratezza dosimetrica del TPS Siemens Syngo (attualmente in uso) per target superficiali e di piccole dimensioni. I risultati dello studio sono stati riportati in una recente pubblicazione (G. Magro et al. PMB 2015). 12. Fornitura di collaborazione dosimetrica ai gruppi INFN di radiobiologia, nell ambito dei progetti ETHICS (coord. Dr. L. Manti, Univ. Napoli), Radiostem (ISS, UniPV) e studio radiosensibilizzanti (Prof. D. Bettega, UniMi). Principali obiettivi per il 2016 (in aggiunta alle attività di routine a supporto del trattamento dei pazienti, inclusi la pianificazione dei trattamenti, il controllo di qualità dei fasci e delle apparecchiature) 1. Conclusione del commissioning del sistema di treatment planning per adroterapia Raystation (Ditta Raysearch), per protoni e ioni carbonio. 2. Avvio dei trattamenti oculari, in stretta collaborazione con le altre Unità del Dipartimento Medico e con l equipe del Dr. C. Mosci (H. Galliera). 3. Collaborazione nell ambito del progetto multicentrico AIRC-2 (IEO, INT-MI, CNAO) sul trattamento del carcinoma prostatico ad alto rischio mediante IMRT (fotoni) e boost anticipato con fasci di ioni carbonio. 4. Fornitura di supporto tecnico-dosimetrico specialistico alle attività di ricerca e sviluppo previste presso il CNAO dall INFN (gruppi di radiobiologia, progetto PET-in beam, studio di nuovi rivelatori a stato solido per misure di LET, ecc.) e da eventuali altri gruppi che ne faranno richiesta. 5. Partecipazione al progetto di ricerca coordinato dal Prof. A. Sciubba (UniRoma1) sullo sviluppo di un fast-monte Carlo TPS per fasci di protoni. 6. Partecipazione al progetto di ricerca coordinato dal Dr. G. Verona Rinati (UniRoma2) sullo sviluppo e caratterizzazione dosimetrica e microdosimetrica di un dosimetro potenziato a microdiamante artificiale. 7. Partecipazione al progetto di ricerca multicentrico IRAICATS coordinato dal dr. Y. Saintigny (Francia) sulla radiobiologia applicata all adroterapia (valutazione della tossicità a carico dei tessuti sani a seguito dell esposizione a radiazioni ad alto LET). 48

49 7. DIPARTIMENTO FINANZIARIO AMMINISTRATIVO E CONTROLLO La seguente tabella riporta le attività principali svolte nel 2015 dal Dipartimento Amministrativo, Finanziario e Controllo, suddivise nei diversi Uffici. La scelta di creare un Dipartimento Amministrativo, Finanziario e Controllo per la gestione diretta degli aspetti amministrativi si è rivelata positiva e strategica. Il controllo sulle attività è capillare, la capacità di intervento è puntuale e si sono effettuati anche notevoli ottimizzazioni e risparmi economici. 49

50 8. DIPARTIMENTO TECNICO A Settembre 2015 il Dipartimento Tecnico è stato riorganizzato in cinque unità che hanno accorpato anche le unità del precedente Dipartimento Infrastrutture. Il Dipartimento è quindi organizzato nelle Unità: Ricerca e Sviluppo, Operazioni e Fisica Acceleratori, Manutenzioni Acceleratori, Impianti e Infrastrutture, Sistemi Informatici. Le attività dell Unità Ricerca e Sviluppo sono concentrate nel coordinamento e supporto ai gruppi esterni che svolgono attività di ricerca al CNAO. L Unità Operazioni e Fisica degli Acceleratori si occupa del funzionamento degli acceleratori del CNAO e della fornitura dei fasci di particelle per le varie attività. L unità è anche responsabile della formazione del personale e dell insieme delle procedure che devono essere seguite per garantire il funzionamento delle macchine. Nella figura seguente è riportato l indice del manuale dell operatore che include tutte le procedure di funzionamento delle macchine acceleratrici. 50

51 L Unità Manutenzione si occupa della funzionalità dei sistemi che compongono gli acceleratori e della loro manutenzione. La tabella seguente mostra le attività di manutenzione svolta nel 2015 e la relativa frequenza. 51

52 Le abbreviazioni hanno i seguenti significati: AL = allineamento, BD = diagnostica di fascio, BT = treno B, CTRL = sistema di controllo, DD = dose delivery, LINAC = acceleratore lineare, MAG = magneti convenzionali, PS = alimentatori, RF = cavità a radiofrequenza, SIS = sistema di sicurezza, VAC = sistema da vuoto. La manutenzione dei sistemi è essenziale per garantire un alta efficienza del sistema e prevenire interruzioni dei trattamenti con danni ai pazienti. Il primo intervento sugli apparati è garantito dal 52

53 personale del Dipartimento Acceleratori, che in caso di necessità è affiancato da ditte specializzate nei vari settori. L immagine precedente mostra le performance degli acceleratori del CNAO dall inizio dei trattamenti (Novembre 2011) alla fine del I dati confermano il raggiungimento degli obiettivi di progetto e mostrano l alta disponibilità e la notevole affidabilità del sistema, ancorché prototipale. Nel corso del 2015 si è inoltre registrato un incremento della affidabilità. Ciononostante va segnalato un problema tecnico che da fine 2015 condiziona la disponibilità della linea verticale del CNAO, in quanto un guasto ha causato il fuori servizio del magnete a 90 della linea verticale. Purtroppo la gravità del guasto ha impedito la riparazione e messa in esercizio della linea stessa. Il Consiglio di Indirizzo nella riunione del 23 Febbraio 2016 ha approvato la realizzazione delle bobine di ricambio del magnete e ha autorizzato l intervento di rimozione e sostituzione. Produzione e sostituzione delle bobine richiedono dagli 8 ai 10 mesi e l importo complessivo si aggira sugli 800 mila Euro. Pertanto la linea verticale del CNAO non potrà essere operativa fino alla fine del L Unità Impianti e Infrastrutture si occupa delle manutenzioni e degli interventi sull edificio e gli impianti meccanici ed elettrici. Infine l Unità Sistemi Informatici si dedica ai servizi infomatici e di rete di tutto il centro. Nel corso del 2015 si sono compiute sessioni trimestrali di manutenzione programmata della durata di 5 giorni complessivi (incluso il fine settimana), che non hanno comportato l interruzione del trattamento dei pazienti in cura. 53

54 9. RICERCA E SVILUPPO Nel 2015 il CNAO ha offerto la possibilità a vari gruppi di ricerca nazionali e internazionali di utilizzare il fascio per svolgere attività di ricerca. L immagine seguente riassume le attività principali che si sono svolte nel corso dell anno e mostra che ben 93 ore sono state dedicate a queste attività. E importante sottolineare che le richieste di tempo macchina che giungono al CNAO sono anche superiori a quanto effettuato, ma che la mancanza di fondi per sostenere i costi della macchina e del personale dedicato, obbligano necessariamente a limitare i tempi e le disponibilità. L art. 3, comma e), dello Statuto della Fondazione recita che La Fondazione per il raggiungimento dei suoi scopi può costituire ovvero concorrere alla costituzione, sempre in via accessoria e strumentale al perseguimento dello scopo istituzionale, di società di capitali, nonché partecipare a società del medesimo tipo, purché finalizzate al raggiungimento degli scopi statutari favorendo lo sviluppo dell adroterapia a livello nazionale e internazionale. In questo spirito il Consiglio del 23 febbraio 2016 ha deciso che è opportuno istituire una Società di Scopo (NewCo) per rispondere alle sollecitazioni che provengono da vari progetti nel mondo. Infatti, molti enti stranieri chiedono collaborazione e supporto alle loro iniziative. Si sta discutendo con vari progetti stranieri (in Croazia, Corea del Sud, Australia, Emirati Arabi e USA), che sono interessati alla realizzazione di centri di adroterapia e queste attività. Queste iniziative hanno il vantaggio di dare lustro e ritorno di immagine alla sanità pubblica italiana, di valorizzare il know-how maturato dal CNAO e al contempo portano risorse che sono 54

55 destinate a integrare i ricavi dei trattamenti dei pazienti e a favorire il perseguimento degli obiettivi della Fondazione CNAO. Il primo esempio in tal senso è rappresentato proprio dagli accordi raggiunti in passato con il centro austriaco MedAustron. Sin dal 2008 l ente con sede a una cinquantina di chilometri a sud di Vienna ha acquisito i progetti e le specifiche del CNAO e ha iniziato la costruzione di un centro molto simile al CNAO. La Fondazione CNAO ha inoltre costruito per gli austriaci alcune parti del centro e ha fornito personale esperto per sostenere le attività di MedAustron (il valore di quanto contrattualizzato finora con MedAustron ammonta a circa 7.5 milioni di Euro). Attualmente è in finalizzazione un contratto di manutenzione per il dispositivo medicale DDS (Dose Delivery System) prodotto dal CNAO. I contatti più promettenti e avanzati riguardano i cinque progetti descritti nel seguito con un minimo di dettaglio. Busan (Corea del Sud) La Fondazione CNAO ha firmato nel 2014 un accordo quadro di collaborazione con il Korean Institute of Radiological and Medical Sciences (KIRAMS) incaricato della realizzazione del progetto KHIMA (infrastruttura di adroterapia simile al CNAO) nella città di Busan della Corea del Sud. Il progetto KHIMA è in fase di realizzazione e prevede il trattamento dei primi pazienti entro il prossimo triennio. Nel corso delle ultime settimane si sono svolte videoconferenze e scambi di informazioni per definire e chiarire le richieste di KIRAMS. In particolare, la Fondazione CNAO è in attesa di ricevere una richiesta formale per collaborare alla realizzazione dei sistemi hardware e software per l interfaccia fascio-paziente, in modo da duplicare a KHIMA i sistemi già operativi nel centro di Pavia. L importo stimato delle attività richiesta è di circa 20 milioni di Euro. Dallas (Texas - USA) L università americana UTSW di Dallas ha ricevuto fondi dallo stato del Texas per realizzare il progetto TCAPTR: Texas Centre for Advanced Particle Therapy and Research. Il centro, che nelle intenzioni è molto simile al CNAO, dovrebbe entrare in funzione nel Lo scorso Ottobre 2015 una Commissione internazionale è stata nominata dalla UTSW per valutare le proposte tecniche esistenti nel panorama mondiale dell adroterapia e il CNAO, di concerto con MedAustron, CERN e INFN ha avanzato una proposta di collaborazione per la costruzione del cosiddetto CNAOMed3.0, vale a dire il terzo esemplare di centro di adroterapia che vede le sue prime due realizzazioni a Pavia e a Vienna. Il progetto di base è lo stesso, ma ovviamente sarà adattato alle esigenze di Dallas e alle nuove tecnologie attualmente disponibili. La proposta è stata molto apprezzata dalla Commissione e dal managment di UTSW. Il 25 gennaio 2016 è stato pubblicato il bando per la cosiddetta Request For Proposal, una richiesta di offerta rivolta ai possibili fornitori di un apparato di adroterapia con protoni e ioni carbonio. I termini del bando prevedono la consegna delle proposte entro il 21 Aprile 2016 e il Consiglio della Fondazione CNAO, nella seduta del 26 gennaio us, ha deciso di presentare la proposta CNAOMed3.0. L importo stimato per la realizzazione dell alta tecnologia per Dallas è non inferiore ai 100 milioni di Euro Brač (Croazia) La società Croatian Land Holdings PLC è sostenuta da investitori privati e ha intenzione di realizzare una cittadella medicale sull isola di Brač di fronte alla citta di Spalato in Croazia. Nel progetto è incluso anche un centro di adroterapia, che potrebbe essere sviluppato con la 55

56 consulenza e la collaborazione del CNAO. I contatti intercorsi hanno visto anche la partecipazione insieme al CNAO dell Istituto Nazionale di Fisica Nucleare (INFN). Nel Dicembre 2015 è stato firmato un Memorandum of Understanding tra CNAO e CLH per future collaborazioni nell ambito dell adroterapia. Tbilisi (Georgia) Il 9 Ottobre 2015 la Fondazione CNAO, insieme a INFN e CERN ha firmato una lettera di intenti con il Governo della Georgia per collaborare alla realizzazione di un Istituto Tecnologico in Georgia con la finalità di costruire un centro di ricerca ed educazione simile al CNAO. A Dicembre 2015 il Governo georgiano ha approvato un disegno di legge per la costituzione dell Istituto Tecnologico. A fine dicembre è stato nominato il Direttore Esecutivo ed è attualmente in formazione l International Advisory Board. Il programma dell Istituto prevede che nell arco di un quinquennio si arrivi alla realizzazione di un centro con fasci di adroni, dedicato alla cura dei pazienti e alla ricerca, grazie alla collaborazione e al supporto di CNAO, INFN e CERN, sia per le opere di progettazione e costruzione sia per la formazione di personale georgiano presso le nostre strutture. Madrid (Spagna) Un nucleo di esperti di vari settori, dalla clinica alla fisica, ha elaborato nei mesi scorsi una proposta per conto del Governo Regionale di Madrid, del Segretariato di Stato della Ricerca e Innovazione spagnolo e del Ministero della Salute spagnolo per la realizzazione di un centro di adroterapia simile al CNAO. Oltre a una vista al CNAO da parte del nucleo di esperti spagnoli, sono intercorsi contatti per stabilire una collaborazione in vista dei passi successivi. L interlocutore privilegiato è il CERN, ma il CNAO, come prima realizzazione del Proton Ion Medical Machine Study (PIMMS, svoltosi al CERN alla fine degli anni novanta), i cui progetti sono stati poi anche alla base del progetto austriaco MedAustron, rappresenta un partner a cui il CERN stesso potrebbe fare riferimento per favorire la nascita di un centro di adroterapia spagnolo. Progetti di ricerca già operativi H2020-MSCA-ITN-2014: Grant Agreement TITOLO: MEDICIS-produced radioisotope beams for medicine (MEDICIS-PROMED) DURATA: 4 anni (da Aprile 2015) ARGOMENTO: CNAO è un Beneficiario e pertanto ospita per una durata complessiva di 36 mesi (da Novembre 2015) un Early Stage Research (ESR, giovane ricercatore, non ancora in possesso del titolo di dottore di ricerca) allo scopo di formarlo. CNAO è anche capofila del Work Package 2 Trattamenti di adroterapia con 11 C supportati da PET on line. L argomento principale della formazione e della ricerca è l ottimizzazione di piani di trattamento con 11 C, in seguito alla risposta della PET on line. Nell immagine seguente è riportato il logo del progetto. 56

57 H2020-MSCA-ITN-2015: Grant Agreement TITOLO: Optimization of Medical Accelerators (OMA) DURATA: 4 anni (da Febbraio 2016) ARGOMENTO: Il progetto OMA raggruppa 24 istituzioni provenienti da tutta Europa e sarà coordinato dall Istituto Cockcroft nel Regno Unito per una durata complessiva di 4 anni. Al consorzio sono stati assegnati quasi 4 M dalla Comunità Europea al fine di formare 15 giovani ricercatori e portare a termine un programma di ricerca e sviluppo all avanguardia in ambito di progetto di un Centro di trattamento, in ambito di simulazioni per lo sviluppo di terapie avanzate e tecniche innovative di imaging. CNAO è un Beneficiario e pertanto ospiterà per una durata complessiva di 36 mesi due Early Stage Researchs allo scopo di formarli nei seguenti ambiti: - Tracciamento del tumore in ambito di terapia con fasci di particelle : progettazione, implementazione, valutazione sperimentale e trasferimento clinico di un sistema integrato e di strategie correlate per il tracciamento del tumore nella terapia con fasci di particelle con scansione attiva all interno di CNAO; - Software per scambio di dati per terapia con ioni leggeri : incentrato sulla realizzazione di una piattaforma comune in grado di condividere dati e informazioni presenti e futuri nell ambito di un ambiente complesso e distribuito di un centro di adroterapia. Progetti di ricerca presentati nel e in attesa di giudizio Progetti presentati alla Fondazione Regionale per la Ricerca Biomedica: TITOLO: Multidisciplinary treatment of skull base chordomas: predictive biomolecular markers for early response DURATA: 3 anni ARGOMENTO: approccio multidisciplinare e innovativo al trattamento dei cordomi del clivus. CNAO, in quanto unico centro di adroterapia in Italia, tratterà tutti i pazienti reclutati dai centri partner (ospedale San Raffaele e Besta); seguirà un analisi dei risultati e dei follow up. TITOLO: Identification and targeting of novel mechanisms of chemo-radio resistance in malignant mesothelioma: a translational integrated program. 57

58 DURATA: 3 anni ARGOMENTO: approccio multidisciplinare e innovativo al trattamento di una patologia rara e difficilmente di esito favorevole, il mesotelioma. CNAO, in quanto unico centro di adroterapia in Italia, tratterà tutti i pazienti reclutati dal Policlinico San Matteo; seguirà un analisi dei risultati e dei follow up. Progetto HORIZON2020: H2020-MSCA-ITN-2016 TITOLO: Innovative Research and Advanced International Course for hadron-therapy Safety (IRAICATS) DURATA: 4 anni ARGOMENTO: la formazione dei giovani ricercatori che saranno coinvolti nel progetto IRAICATS riguarda prevalentemente la radiobiologia, unendo 9 Istituti Accademici e 5 Centri Clinici, offrendo un ambiente multidisciplinare. CNAO è un Beneficiario e pertanto ospiterà per una durata complessiva di 36 mesi un Early Stage Research allo scopo di formarlo nei seguenti ambiti: 58

59 - studio degli effetti collaterali di un trattamento adroterapico; - studio della dipendenza dell Efficacia Biologica Relativa (RBE) in funzione dei parametri fisici e biologici del singolo paziente; - studio dell impatto dell uso di diversi Local Effect Models sulle dosi pesate con l RBE previste per tessuti sani ed organi a rischio che circondano il volume tumorale, sia retrospettivamente sia prospettivamente, per i pazienti che saranno trattati presso CNAO. Progetti di ricerca in elaborazione Progetto Regione Lombardia, bando Linea R&S per aggregazioni: TITOLO: DA DEFINIRSI (Sequenziatore innovativo per l ottimizzazione di erogazione di piani adroterapici e di sistemi di dosaggio) DURATA: 20 mesi ARGOMENTO: scopo di questo progetto di ricerca e sviluppo è realizzare lo strumento di sincronizzazione delle attività dell acceleratore che permetta di condividere i tempi di inattività dell acceleratore per dedicarli in modo automatico e trasparente alle misure sperimentali, senza con questo sottrarre tempo all attività clinica ma aumentando il tasso di occupazione dell acceleratore incrementandone l efficienza. All interno del gruppo dei Sistemi di Controllo, in collaborazione con i fisici della Diagnostica di fascio, CNAO svilupperà parte del prototipo sequenziatore che verrà installato e testato sulla linea sperimentale del sincrotrone. Progetto AIRC IG 2016: TITOLO: DA DEFINIRSI (Approccio multidisciplinare al trattamento di una patologia rara: il cordoma del clivus) DURATA: 3 anni ARGOMENTO: scopo di questo progetto di ricerca è superare la mancanza di modelli predittivi per il trattamento del cordoma del clivus, unendo la biologia e la clinica. La radioterapia con protoni e con ioni carbonio rappresenta una possibilità reale di aumentare il controllo locale e la sopravvivenza dei pazienti, soprattutto qualora essi rispettino i criteri di miglior selezione che verranno stilati nello studio multidisciplinare. A CNAO spetteranno i trattamenti con protoni e ioni Carbonio dei pazienti selezionati, quindi l analisi dei dati di follow up. Progetti di espansione del CNAO L investimento in attività di ricerca è fondamentale per mantenere il CNAO all avanguardia e disporre degli strumenti terapeutici più avanzati. Uno dei progetti chiave è rappresentato dalla realizzazione della linea sperimentale in collaborazione con l INFN, in quanto assicurerà la possibilità di effettuare ricerca in molti settori, in aree completamente dedicate, con laboratori attrezzati e tempo macchina a disposizione. La costruzione della linea, schematizzata nella Figura 9, è iniziata nell estate 2014 e proseguirà fino all inizio del

60 Figura 9. Layout della linea sperimentale in costruzione al CNAO in collaborazione con INFN. Nella prima fase le caratteristiche dei fasci in sala sperimentale saranno molto simili a quelle dei fasci terapeutici. L isocentro in sala sperimentale sarà mobile in modo da consentire maggiore flessibilità nel poter allestire gli apparati sperimentali. Successivamente la linea sperimentale sarà migliorata con l aggiunta di una terza sorgente che consentirà l utilizzo di altre specie ioniche e quindi l effettuazione di programmi sperimentali alternativi. Nella Figura 10 è mostrato il layout della terza sorgente e per confronto quello attuale. Present Layout Future Layout Source H 3 + Source 3 Source H 3 + Source C 4+ Source C 4+ Fiura 10. Confronto tra la situazione attuale con due sorgenti e quella futura che prevede l aggiunta di una terza sorgente per le attività di ricerca. 60

61 L edificio ospedaliero del CNAO si sviluppa su quattro livelli, uno interrato in cui vengono irraggiati i pazienti, e tre livelli fuori terra per ambulatori, accoglienza pazienti, imaging, uffici e aree comuni. Le aree tecniche occupano spazi dedicati e distinti dalla parte pubblica. Un primo edificio tecnico ospita le centrali degli impianti termo-meccanici, un secondo la sala dedicata agli alimentatori della macchina acceleratrice. Una cabina elettrica di trasformazione, che occupa un area di 3500 metri quadrati e sarebbe adeguata per una cittadina di qualche migliaio di abitanti, garantisce l alimentazione elettrica al centro. Il volume complessivo degli edifici del CNAO è di circa metri cubi. Figura 11. Vista dell area occupata dal CNAO. In primo piano l edificio ospedaliero e sullo sfondo la cabina elettrica di trasformazione. Nella foto sono anche visibili le aree di espansione della struttura. L intera area è mostrata in Figura 11 ed è localizzata nel comune di Pavia, Sezione Urbana B, Foglio 4, Particelle 462,463 e 464 Sub 2. La superficie complessiva dell area occupata dal CNAO è di metri quadrati, ed è dal piano regolatore urbanisticamente inquadrata come attrezzature pubbliche e di interesse pubblico. Il CNAO non ha nessuna ipoteca e vincoli di alcun genere. Nell area sono incluse due zone che nel progetto iniziale sono state lasciate per le future espansioni del centro, rispettivamente di 5400 e 3100 metri quadrati (si veda Figura 12). All origine il progetto, come approvato dalla Conferenza dei Servizi nella seduta del 22 luglio 2004 (rif. Verbale ASL Pavia del 22/7/2004), prevedeva l allestimento di cinque sale di trattamento per poter garantire la completa funzionalità e operatività del centro. Una precisa scelta del Consiglio di Indirizzo della Fondazione CNAO (rif. Verbale n. 27 del Consiglio di Indirizzo del 8 Aprile 2004) aveva però optato per un contenimento dell investimento iniziale e conseguentemente un ridimensionamento delle potenzialità terapeutiche del CNAO per poter rimanere all interno del budget di spesa previsto. Al tempo era inoltre stata valutata come tecnologicamente prematura l introduzione di alcuni strumenti particolarmente avanzati per le cure dei pazienti, noti come testate isocentriche (gantry) per far ruotare i fasci di adroni attorno ai pazienti. Recentemente, il Consiglio di Indirizzo (rif. Verbale n. 131 del Consiglio di Indirizzo del 10 Marzo 2015) ha riesaminato la situazione e ha deciso di approvare la progettazione 61

62 dell espansione del CNAO che riqualificherebbe l intero progetto. Questa decisione ha portato alla firma di un accordo di collaborazione con Fondazione TERA per l elaborazione del progetto preliminare dell espansione del CNAO. In tal modo si intende completare le potenzialità terapeutica e di ricerca del CNAO così da aumentare le capacità del centro e migliorare la risposta dell adroterapia ai bisogni dei malati italiani affetti da tumori altrimenti incurabili. A B Figura 12. Aree a disposizione del CNAO per i progetti di espansione. A = 5400 mq, B=3100 mq. La decisione iniziale di puntare soprattutto sull utilizzo degli ioni carbonio ha fatto optare per l adozione di fasci fissi, orizzontali e verticali. In effetti gli ioni carbonio oltre alla precisione vantano un accresciuta efficacia radiobiologica che consente una distribuzione quasi ottimale con il solo uso di fasci fissi. Nel caso dei protoni invece l indisponibilità di una testate rotante (gantry) rappresenta una limitazione, che il CNAO ha deciso inizialmente di accettare. Negli ultimi anni però l evoluzione tecnologica ha messo a disposizione soluzioni interessanti, compatte e relativamente poco costose che aprono alla possibilità di disporre di fasci rotanti per protoni. Soluzioni che sono diventate commerciali. Queste soluzioni, richieste dalla crescente domanda di molti ospedali che vorrebbero disporre di macchine per protonterapia a costi ragionevoli e in spazi ridotti, sono ora disponibili e ben si adattano alle possibilità di espansione del CNAO. Le dimensioni sono compatibili con le aree disponibili e queste nuove macchine da un lato garantiscono una produttività indipendente in termini di trattamento pazienti, dall altro costituiscono una soluzione di ripiego e ridondanza per sostituire il sincrotrone nei periodi di manutenzione e di fermo macchina. La realizzazione al CNAO di una o due single room facilities, con acceleratore e gantry per protoni, rappresenterebbe un notevole potenziamento della capacità produttiva del CNAO e lo renderebbe il centro di adroterapia più avanzato al mondo. All inizio della costruzione del CNAO fu deciso di non introdurre un gantry per ioni, sia per ragioni economiche, sia perché la tecnologia non era allora matura. A oltre dieci anni di distanza la situazione è mutata e pare opportuno rivedere questa posizione a fronte dei progetti di gantry 62

63 esistenti al momento e ovviamente di possibili disponibilità economiche per affrontare la realizzazione. Nell ambito delle terapie di precisione e in particolare dell adroterapia, la diagnostica per immagini rappresenta uno strumento fondamentale per la migliore identificazione del tumore e degli organi a rischio da risparmiare. A questo scopo il CNAO è già attrezzato con una CT, una RM3T e una CT-PET, che permettono la delineazione dei volumi con precisioni millimetriche grazie anche a sofisticatissimi programmi software di fusione di immagini. Nell ambito dell imaging, la CT-PET ha il vantaggio di fornire, oltre alla conformazione morfologica, informazioni funzionali sugli organi in esame, evidenziando le cellule che assumono il tracciante e fornendo quindi preziose informazione sul loro metabolismo. Diverse situazioni patologiche sono sensibili a diversi tipologie di traccianti e quindi diventa molto importante poter disporre in loco di sistemi di produzione di radioisotopi (ciclotrone) e di sistemi di sintesi di radiofarmaci (radiofarmacia) per generare e conseguentemente utilizzare sui pazienti traccianti anche a vita breve, indicati per la specifica patologia. La disponibilità al CNAO di un ciclotrone per la produzione di radioisotopi potrebbe essere garantita dalla collaborazione con l Università di Pavia, che dispone di una macchina con queste caratteristiche. L installazione del ciclotrone e di una radiofarmacia al CNAO consentirebbe la produzione e l uso dei radiofarmaci non solo a vantaggio del centro di adroterapia, ma anche dei vicini ospedali pavesi grazie all introduzione di innovativi e sicuri sistemi di distribuzione dei prodotti. L area disponibile al CNAO si adatta anche all introduzione di un altra macchina interessante per attività di ricerca clinica avanzata nella BNCT (Boron Neutron Capture Therapy). La macchina in questione è un quadrupolo a radiofrequenza (RFQ = Radio Frequency Quadrupole) costruito da INFN e mostrato in Figura 13. La relativamente bassa energia dei fasci di protoni (5 MeV) e l alta corrente (30 ma) sono combinazioni favorevoli per la produzione di radioisotopi e anche di neutroni, se il fascio primario di protoni è diretto su una targhetta di Berillio. Fiura 13. Lo RFQ costruito ai laboratori di Legnaro dell INFN è lungo 2.4 m. I neutroni prodotti in grande quantità dall urto dei protoni sulla targhetta possono essere opportunamente moderati e conformati per irraggiare un paziente precedentemente iniettato con una soluzione ricca di Boro. La collisione tra neutrone e nucleo di Boro genera una rottura di quest ultimo e una grande cessione locale di energia che distrugge la cellula che lo contiene. 63

64 Figura 14. Layout del progetto di espansione del CNAO elaborato dalla Fondazione TERA. 64