Istituto Europeo di Management Socio Sanitario (Firenze)

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1 Qualità Management System REGIONE CAMPANIA ASL Caserta 1 (Dir.Dott.Francesco Testa) Servizio Controllo di Gestione-ASL Ce1 ISO9002 Registration Number TI In collaborazione con Dirigenti Medici delle UU.OO. di Chirurgia e di Rianimazione dei PP.OO. Istituto Europeo di Management Socio Sanitario (Firenze)

2 Prefazione. Per l Azienda Sanitaria Locale Caserta 1 la ricerca del continuo miglioramento delle prestazioni offerte ai propri utenti è un punto cardine. La nostra ASL puo sicuramente contare su una Dirigenza Medica molto avanzata sui temi della formazione professionale permanente e nella gestione moderna delle cure primarie. Pertanto la costituzione di un gruppo di lavoro di cui hanno fatto parte direttamente i dirigenti delle UU.OO. di area chirurgica e delle rianimazioni non ha trovato particolari difficoltà. Né il personale della ASL coinvolto in questa esperienza ha fatto mai mancare la sua presenza, il supporto organizzativo e il giusto pungolo allo svolgersi dell esperienza. A nove mesi dalla partenza del progetto esprimo la soddisfazione mia e di tutta la dirigenza di questa Azienda per il lavoro svolto che si concretizza nella pubblicazione di questo terzo fascicolo in cui vengono rilevati, analizzati e discussi una serie di processi di cura riguardanti l utilizzo dell albumina. La conoscenza dei quali ed il confronto con quanto si fa nel resto del mondo per problemi analoghi costituisce, senza dubbio, fonte di conoscenza e di miglioramento delle proprie performance. Da questo processo ne scatutirà un miglioramento delle prestazioni che le nostre UU.OO. chirurgiche e di rianimazione saranno in grado di offrire ai propri utenti contribuendo al raggiungimento di quell obiettivo indicato all inizio di queste righe. Certi del risultato che questa esperienza può innescare è intenzione precisa della Azienda continuare a fornire tutto il supporto necessario agli attori di questo processo affinchè lo stesso prosegua nei prossimi anni con proficui risultati per la salute pubblica. Il Direttore Generale Dottor Francesco Testa

3 Premessa L utilizzo dell albumina umana in molte regioni italiane è causa di controversie e di disagio per pazienti, medici e strutture sanitarie. Tutto ciò per eccesso di indicazioni, difficoltà di reperimento e costo elevato rispetto a possibili alternative, come i colloidi non proteici. Alla luce di queste considerazioni, il gruppo di lavoro che ha elaborato linee guida per definite patologie, ha ritenuto necessario giungere anche alla stesura di linee guida per l utilizzo dell albumina. E documentato, infatti, che l utilizzo razionale di questo emoderivato non solo determina una drastica riduzione della spesa ospedaliera ma previene il rischio di gravi complicanze derivanti dal suo uso inappropriato. Dal punto di vista operativo, risultato di questo lavoro è stata l elaborazione di un modulo per la richiesta di albumina da utilizzare nelle UU. OO. dell ASL CE /1 e che, sulla base della medicina basata nelle evidenze, riporta le patologie e definisce i livelli plasmatici di albumina per i quali è possibile richiedere tale emoderivato. Prof. Francesco Rossi Ordinario di Farmacologia Dipartimento di Medicina Sperimentale Seconda Università degli Studi di Napoli

4 Il Gruppo di Lavoro I Tutors I Dirigenti Responsabili delle UU.OO. di Chirurgia,Ortopedia ed Ostetricia dei PP.OO. di Maddaloni,Marcianise e Piedimonte Matese,delle UU.OO. di Urologia di Maddaloni e Piedimonte e delle UU.OO. di ORL e Oculistica di Maddaloni Hanno collaborato: 1. ASL CE1. Tari Michele G.. Dirigente Servizio Controllo Gestione. ASL CE1, responsabile del Progetto per l ASL Razionalizzazione della spesa farmaceutica nei PP.OO: I Tutors: Pacifico Carlo Viggiano Luigi Dipartimento di Medicina Sperimentale "Sezione di Farmacologia L. Donatelli" Seconda Università degli Studi di Napoli. Prof Enrico Lampa Dott. ssa Filomena Mazzeo Supporto organizzativo ed elaborazione dati: a) Servizio Controllo Gestione ASL CE1 b) Istituto Europeo Management Socio-Sanitario (IEMSS). Firenze.

5 I Dirigenti Medici delle UU.OO. di Chirurgia e Rianimazione dei PP.OO: 1. Abate Guglielmo 2. Caserta Vincenzo 3. Carfora Domenico 4. Colella Domenico 5. De Lucia Franco 6. Di Virgilio Gennaro 7. Di Robbio Raffaele 8. Iadevaia Mauro 9. Izzo Lorenzo 10. Martino Antonio 11. Mezzacapo Michele 12. Mignone Silvano 13. Onofrio Alfonso 14. Rao Vincenzo 15. Palmisani Amalia 16. Patrelli Germanico 17. Ponsillo Agostino 18. Robbio Giovanni 19. Scognamiglio Nicola 20. Sagnelli Clemente 21. Scaravilli Ignazio 22. Storino Pasquale

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7 Linee guida per l utilizzo dell albumina Preparazioni di albumina L albumina umana è una proteina plasmatica, il cui peso molecolare varia da a daltons. La sua preparazione è data dal sangue intero, plasma e siero di donatori sani. E testata per HbsAg, anti HCV e anti-hiv, ed è pastorizzata a 60 C per 10 ore. L albumina umana non contiene isoagglutinine né altri anticorpi, né fattori della coagulazione e può essere infusa indipendentemente dal gruppo sanguigno del ricevente. Le attuali preparazioni in commercio di albumina sono: preparazioni al 5% (isosmotiche), al 20% e al 25 % (iperosmotiche). Tutte le preparazioni contengono meq di sodio per litro e si considerano dotati delle stesse caratteristiche (1). Farmacologia L emivita dell albumina è di circa 3 settimane, con un tasso di degradazione proporzionale alla concentrazione plasmatica. L infusione venosa di albumina umana determina, entro pochi minuti, il passaggio di fluidi dallo spazio interstiziale al circolo, che però è scarso o assente in soggetti disidratati se non è corretta la disidratazione. L aumento del volume plasmatico dopo minuti dalla somministrazione di albumina è di ml/g di albumina. I livelli fisiologici di albumina (40-50g/L di plasma) sono responsabili del 60-80% della normale pressione oncotica del plasma (21±2 mmhg). L albumina, pertanto, è il principale fattore determinante la pressione oncotica del sangue, e quindi, della regolazione del volume plasmatico. Essa, inoltre, interviene nel trasporto di numerose sostanze endogene, come la bilirubina non coniugata o gli ormoni, ed esogene, come i farmaci. Non è definito se esiste un livello soglia di concentrazione dell albumina al di sotto del quale la sua funzione oncotica viene compromessa in maniera clinicamente rilevante. Studi effettuati a livello polmonare hanno dimostrato che fino ad una riduzione di circa il 50 % della pressione oncotica non viene compromessa la regolazione del volume plasmatico. Pertanto, l attività oncotica è mantenuta a livelli fisiologicamente adeguati se rimane al di sopra dei 12 mmhg, che dovrebbe corrispondere a 20 g/l di albumina e a 35 g/l di proteine totali (2). Tuttavia, quando si

8 riscontrano condizioni di alterata permeabilità capillare, la pressione oncotica perde la sua importanza mentre la pressione idrostatica diviene il fattore determinante dei movimenti transmembrana. Impieghi terapeutici L albumina viene usata in due gruppi di condizioni cliniche, in alcune delle quali con motivazioni fisiopatologiche multiple: Condizioni acute in cui è necessaria l espansione di volume ed il mantenimento della portata: shock, ipotensione acuta da perdita di sangue intero, di plasma o liquidi: emorragie, ustioni, interventi chirurgici maggiori, traumi. Condizioni croniche a bassa albuminemia: cirrosi epatica in fase avanzata, sindrome nefrosica, denutrizione. All interno di queste indicazioni e al di fuori di esse, l impiego terapeutico dell albumina è stato spesso giudicato inappropriato. Infatti, in uno studio condotto negli Stati Uniti in 15 ospedali universitari, è emerso che il 76% delle prescrizioni di albumina non erano coerenti con le linee guida elaborate in una precedente Coensensus Conference di esperti (3) (Tab. 1).

9 Indicazioni Shock emorragico Chirurgia cardiaca Shock non emorragico Trapianto d organo Cirrosi e paracentesi Interventi nutrizionali Ischemia cerebrale Sindrome nefrosica Plasmaferesi Plasmaferesi Ustioni Ipoalbuminemia Resezione epatica Sindrome epatorenale Iperbilirubinemia del neonato Pancreatite Tabella 1 Uso appropriato N /totale (%) 121/174 (69) 9/241 (4) 41/162 (25) 3/34 (9) 2/31 (6) 2/28 (7) 11/20 (55) 8/20 (40) 6/7 (85) 0/5 0/5 0/3 0/2 1/1 0/1 Totale 204/834 (24) Prove di efficacia delle infusioni di albumina nell impiego clinico Condizioni con ipovolemia acuta da perdita di sangue, plasma o liquidi (critically hill patients) In queste condizioni l efficacia dell albumina è stata comparata con l uso di altri colloidi o di soluzioni di cristalloidi. Due metanalisi hanno messo in evidenza che l uso dell albumina porta ad un più elevato rischio di mortalità (4-7). In ambedue gli studi si riscontra un eccesso di mortalità rispettivamente del 4% e del 6% con l uso di colloidi (e tra questi dell albumina al 5% o più concentrata) rispetto alle soluzioni di cristalloidi, prevalentemente Ringer lattato. Recentemente, una metanalisi cumulativa ha dimostrato che l aumento di mortalità nei pazienti

10 trattati con albumina era già significativo con gli studi pubblicati fino al 1983 e confermato anno dopo anno dagli studi successivi (8)(Fig.1). Figura 1 Meta-analisi cumulativa dell albumina vs altre soluzioni (colloidi o cristalloidi in pazienti critically ill con ipovolemia, ustioni e ipoalbuminemia). Alcune considerazioni fisiopatologiche possono spiegare questi risultati inaspettati: a) il richiamo di liquidi dallo spazio interstiziale a quello intravascolare (determinato dall albumina) favorisce lo sviluppo dello scompenso cardiaco; b) il passaggio di albumina e liquidi nello spazio interstiziale polmonare, se vi è alterata permeabilità capillare o nella sindrome capillaryleak, può determinare edema polmonare; c) l albumina interferisce con i normali meccanismi di emostasi ed aggregabilità piastrinica e può aumentare il rischio di emorragie postchirurgiche e postraumatiche; d) in pazienti con gravi ustioni e con volemia inizialmente mantenuta con

11 infusioni di cristalloidi, il passaggio all infusione di albumina può determinare una significativa riduzione della filtrazione glomerulare. Reazioni avverse all albumina Reazioni immediate possono essere di tipo allergico con febbre, brividi, nausea, vomito, orticaria, ipotensione, effetti sul respiro e frequenza cardiaca. L infusione molto rapida di albumina può dare una rapida caduta della pressione arteriosa media. Nel paziente anziano l infusione di albumina dovrebbe essere accompagnata dal monitoraggio delle condizioni cliniche per evitare il rischio di avere uno scompenso cardiaco. Una possibilità teorica è che l albumina possa trasmettere l agente responsabile della malattia di Creutzfeld- Jakob. Per questo vi è una legislazione in evoluzione che riguarda la donazione. Linee guida delle singole patologie acute Shock emorragico. L uso dell albumina, non sostitutivo dei cristalloidi, del sangue e dei suoi componenti e alternativo ai soli plasma-expanders, è limitato ai pazienti per i quali esistono controindicazioni all uso dei plasma-expanders o quando è richiesta una restrizione di sodio. Shock non-emorragico ed ustioni. L albumina è indicata solo in caso di controindicazioni all uso dei plasma-expanders. Ischemia cerebrale. Le soluzioni di colloidi non devono essere usate nell ischemia cerebrale acuta e nell emorragia subaracnoidea in quanto non esiste dimostrazione della loro utilità. Cardiochirurgia. L albumina è la terza scelta (dopo cristalloidi e plasma-expanders) per l espansione postoperatoria della volemia. Paracentesi. L efficacia dell albumina nei pazienti cirrotici dopo paracentesi di grandi volumi di liquido ascitico (3-4 l) è complessivamente buona. La paracentesi determina una riduzione della volemia efficace con attivazione del sistema renina-angiotensina e del sistema adrenergico; benché questa sia una meccanismo di compenso determina insufficienza renale funzionale e/o iponatriemia. Questa sindrome si definisce disfunzione circolatoria post-

12 paracentesi (9), ed è associata ad elevata mortalità ed a una maggiore probabilità di riammissione in ospedale per rapida riformazione di ascite, encefalopatia e insufficienza renale (10). Tre studi (11-13) hanno dimostrato che l albumina è in grado di prevenire e/o ridurre tale disfunzione. In questo impiego l albumina è più efficace dei plasma-expanders. Interventi di chirurgia maggiore: L uso immediato di albumina nel post-operatorio è sempre sconsigliato. Solo nel caso di una resezione che interessi più del 40% del fegato l uso dell albumina può essere indicato dopo la normalizzazione della volemia nei soggetti con albuminemia < 2g/dl. Plasmaferesi: L abumina è indicata solo nello scambio di grandi volumi di plasma e, comunque, nella seconda fase della procedura. Linee guida in condizioni croniche con bassa albuminemia Per queste patologie esiste un numero inferiore di lavori di confronto fra l efficacia dell albumina e quella delle altre soluzioni. Nella sindrome nefrosica vi sono dati discordanti. Infatti, due trials clinici recenti contraddicono i risultati di precedenti studi osservazionali (14, 15), indicando la frequente inutilità dell infusione di albumina. Inoltre, uno studio retrospettivo dimostra che può esservi un effetto nocivo dell infusione di albumina in questa sindrome. L infusione a breve termine di albumina concentrata in associazione ai diuretici è, invece, appropriata nei pazienti con albuminemia < 2g/dl con ipovolemia marcata e/o con edema polmonare acuto e/o insufficienza renale acuta. Nell emodialisi, viene impiegata per il trattamento dell ipotensione nonostante la sua efficacia sia dubbia. In uno studio recente, l albumina è risultata utile per il controllo dell ipotensione dialitica solo nel 3% dei casi. Nelle sindromi da iponutrizione, l albuminemia è un indice dello stato di nutrizione e un importante indicatore prognostico. Per impropria estrapolazione di questi dati, l albumina esogena è stata largamente impiegata per ristabilire i normali livelli albuminemici in caso di malnutrizione, soprattutto in preparazione di interventi chirurgici, ma non vi sono basi fisiopatologiche nei studi clinici osservazionali che giustifichino questo impiego. D altronde,

13 l albumina non è un buon nutriente. Tuttavia, nei pazienti con diarrea associata ad intolleranza alla nutrizione enterale, la somministrazione di albumina può essere utile se coesistono tutte le seguenti condizioni: a) volume della diarrea maggiore di 2 L/die; b) albumina sierica minore di 20 g/l e prosecuzione della diarrea nonostante la somministrazione di peptidi a catena corta e formulazioni di minerali; c) nessuna altra causa che giustifichi la diarrea. Nella cirrosi epatica ascitica avanzata i risultati sull uso dell albumina nei pazienti non sottoposti a paracentesi sono discordanti. Vi è unanime consenso, comunque, che, in pazienti con albuminemia inferiore a 20 g/l, soprattutto se non responsivi alla terapia diuretica, può essere consigliata la somministrazione intraospedaliera di 12,5 g/die di albumina, eventualmente seguita da 25 g/settimana in terapia domiciliare. Considerazioni conclusive L attuale impiego terapeutico dell albumina va oltre le evidenze di una sua utilità clinica. La sola documentazione di efficacia è quella post- paracentesi nei cirrotici. Altri impieghi (albuminemia < 20 g/l in cirrotici ascitici non responsivi ai diuretici o in pazienti con sindrome nefrosica in corso di gravi complicanze da ipovolemia) sono estrapolazioni da premesse fisiopatologiche, non sorrette da documentazione clinica. Le meta-analisi più recenti pongono serie riserve sulla sicurezza dell infusione di albumina in quei pazienti critically ill che costituiscono le più frequenti indicazioni al suo uso.

14 Bibliografia 1. Ministero della Sanità, Dipartimento per la valutazione dei medicinali e la farmacovigilanza. Bollettino di informazione sui farmaci. Anno V Bimestrale n.3/ Utilisation des solutions d albumine humaine en anesthèsie-rèanimation chirurgicale de l adulte. Recommandations du jury. Ann. Fr. Anesth. Rèanim. 1996; 15: Yim JM & al. Albumin and non protein colloid solution use in US Academic Health Centers. Arch. Intern. Med. 1995; 155: Schierhout G & al. Fluid resuscitation with colloid or crystalloid solutions in critically ill patients: a systematic review of randomised trials. BMJ 1998; 316: Cochrane Injures Group Albumin Reviewers. Human albumin administration in critically ill patients: systematic review of randomised controlled trials. BMJ 1998; Allison SP, Lobo DN. Debate: Albumin administration should be avoided in the critically ill. Crit. Care 2000; 4(3): Horsey P. Albumin and hypovolaemia: is the Cochrane evidence to be trusted? Lancet 2002; 359: Roberts & al. Intellectual property, drug licensing, freedom of information, and public health. Lancet 1998; 352: Ruiz Del Arbor L. et al. Paracentesis-induced circolatori dysfunction: mechanism and effect on hepatic hemodynamics in cirrhosis. Gastroenterology 1997; 113: Ginès P. et al. Randomized trial comparing albumin, Dextran 70, and polygeline in cirrhotic patients with ascites treated by paracentesis. Gastroenterology 1996; 11: Ginès P. et al. Randomized comparative study of therapeutic paracentesis with and without intravenous albumin in cirrhosis. Gastroenterology 1998; 94: Garcia-Campèan D et al. Total therapeutic paracentesis (TTP) with and without intravenous albumin in the treatment of cirrhotic tense ascites: a randomised controlled trial: Liver 1993;13: Yoshimura A & al. Aggravation of minimal change nephrotic sindrome by administration of human albumin. Clin. Nephrol. 1992; 37: