Segni e sintomi della malattia renale: fisiopatologia e aspetti clinici

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1 Segni e sintomi della malattia renale: fisiopatologia e aspetti clinici

2 Antonio è un uomo di 72 anni, ex-impiegato di banca, è sempre stato bene. Ricorda che in alcune occasioni gli hanno riscontrato valori pressori elevati per cui ha assunto per un breve periodo antiipertensivi. Sono anni però che non fa controlli e che non assume farmaci. Da alcuni mesi urina di frequente anche di notte, soffre spesso di cefalea. Nelle ultime settimane si sente molto stanco, saltuariamente soffre di nausea, ha poco appetito. Il medico lo trova un po pallido, gli riscontra dei valori pressori elevati (210/110 mmhg) e degli edemi agli arti inferiori. Gli prescrive pertanto alcuni accertamenti.

3 Esami di laboratorio Creatininemia 8,2 mg/dl (vn 0,5-1,0 mg/dl) = Riduzione del filtrato glomerulare Hb 9,6 g/dl (vn 12-16) = Anemia K 5,8 mmol/l (vn 3,5-5,3) = Iperpotassiemia NaHCO3 16 mmol/l (vn 23-27) = Acidosi Calcemia 7,8 mg/dl (vn 8,8-10,2) = Ipocalcemia Fosforemia 6,5 mg/dl (vn 2,5-4,5) = Iperfosforemia Esame urine: ph 6, proteine 3+, Hb 1+ = Proteinuria e ematuria IPERTENSIONE ed EDEMI DECLIVI

4 Riduzione del filtrato glomerulare

5 Nefrone = unità funzionale Corpuscolo renale: arteriola afferente + glomerulo + arteriola efferente Sistema tubulare: tubulo contorto prossimale + Ansa di Henle + tubulo contorto distale + dotto collettore

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7 Glomerulo Funzione di ultrafiltrazione con formazione dell ultrafiltrato ( pre-urina) all interno della capsula di Bowman. Velocità di filtrazione glomerulare: 125/ml al minuto = 180 l al giorno. Ogni rene ha di nefroni.

8 Barriera di filtrazione glomerulare 1. endotelio capillare 2. membrana basale 3. epitelio capsulare ( podociti) Cellule e macromolecole non passano la membrana di filtrazione La filtrazione dipende da: 1. Pressione idrostatica glomerulare 2. Pressione oncotica glomerulare 3. Pressione endocapsulare 4. Carica elettrica delle molecole filtrate 5. Dimensione dei pori della membrana glomerulare

9 GFR (ml/min/1.73m 2 ) DECLINO FISIOLOGICO DEL FILTRATO GLOMERULARE CON L ETA a 30a 40a 50a 60a 70a 80a 90a Età (anni)

10 Definizione di insufficienza renale

11 Definizione di insufficienza renale

12 Concetto di Clearance Clearance: è la quantità virtuale di plasma che il rene, nell unità di tempo, è in grado di depurare da una sostanza Clearance = CU x VU CP

13 Creatinina E un prodotto del catabolismo muscolare Ha in genere una concentrazione plasmatica costante Viene liberamente filtrata dal glomerulo Non viene rimaneggiata a livello tubulare (minima escrezione) La clearance della creatinina è quindi una misura del filtrato glomerulare (GFR) e i livelli di creatininemia sono inversamente proporzionali ai livelli di GFR

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15 Riduzione della massa nefronica Iperfiltrazione compensatoria dei nefroni residui Ipertensione glomerulare Glomerulosclerosi

16 Misurazione del filtrato glomerulare Gold standard: clearance dell inulina o di altra sostanza con le medesime caratteristiche ( sostanze esogene da iniettare in infusione continua : ioexolo, 51Cr- EDTA, Dietilene-Triamina-Penta-Acetato, 125Iiotalamato). Queste tecniche risultano però essere impegnative dal punto di vista del tempo, del personale e del laboratorio e vengono pertanto offerte solo in centri specializzati.

17 Misurazione del filtrato glomerulare Clearance della creatinina: problemi sulla raccolta della diuresi e sulla variabilità della quota secreta dal tubulo renale. Negli studi di popolazione la clearance della creatinina non è più affidabile delle formule che stimano il filtrato glomerulare basandosi sulla concentrazione plasmatica della creatinina, anzi, lo è di meno. Il discorso può essere diverso sul singolo paziente se è affidabile nella raccolta della diuresi.

18 Formule per stimare il filtrato glomerulare Formula di Cockroft-Gault Uomini Cl. Creat. = (140-età) x peso ideale (kg) 72 x Creatininemia Donne Cl. Creat. = idem x 0,85 Poi va normalizzata per la superficie corporea Formula MDRD Cl. Creat. = 1,86 x Creat -1,154 x età x K1 x K2. razza bianca: K1 = 1,00; razza nera: K1 = 1,21 maschio: K2 = 1,00; femmina: K2 = 0,742 Formula CKD-EPI GFR = 141 x min(creat/κ,1) α x max(creat/κ,1) x Età x C C: maschio/bianco = 1; femmina = 1.018; nero = k: maschi = 0,9; femmine = 0.7 α: maschi: 0,411; femmine: 0.329

19 Formula di Cockcroft-Gault Considera età, peso e creatininemia. Per le donne va applicato un fattore di correzione (*0.85). E stata utilizzata nella maggioranza dei trials cardiologici sull efficacia dei trattamenti farmacologici. Viene utilizzata nella maggioranza degli studi di farmacocinetica. E stata messa in discussione dai nefrologi perché è stata realizzata prima che venisse standardizzato il metodo di calibrazione della creatinina. Le Società Nefrologiche hanno proposto una serie di formule alternative più complesse basate su popolazioni in cui il dosaggio della creatinina era standardizzato.

20 Formula di Cockcroft-Gault La formula di Cockcroft-Gault è stata creata su un ridotto numero di pazienti, ma è stata ampiamente validata. Il metodo di dosaggio della creatinina utilizzato era quello colorimetrico ( adesso si utilizza un metodo enzimatico) e sovrastima la creatininemia di circa il 20%. Poiché la formula di Cockcroft-Gault introduce il peso come variabile da considerare è preferibile se si tratta di decidere il dosaggio di un farmaco, rispetto a formule che indicizzano di default per una BSA di 1.73m2 (MDRD e CKD-EPI).

21 Formula di Cockcroft-Gault

22 Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) Considera sesso,età, razza e creatininemia. La formula è derivata da uno studio del filtrato glomerulare di circa 1700 pazienti. La popolazione è stata implementata e la costante di correzione contenuta nella formula è stata modificata quando è stata proposta una standardizzazione del metodo di dosaggio della creatininemia. Il problema è la scarsa rappresentatività degli anziani nella popolazione da cui è stata derivata la formula e il fatto che, non tenendo conto del peso, può sovrastimare il filtrato in un anziano defedato.

23 Chronic Kidney Disease Epidemiology (CKD-EPI) Considera sesso, età, razza e creatininemia. La formula deriva dalla popolazione MDRD implementata da diversi altri studi clinici per arrivare a un totale di circa 6000 soggetti. Gli anziani sono rappresentati in modo significativo in questa popolazione. MDRD e CKD-EPI sono in genere indicizzate per 1.73 m2. Se si vuole correggere i dati derivati adattandoli alle misure antropometriche del singolo paziente bisogna usare la formula: GFRml/min/1.73m2 x BSA/1.73

24 BIS1 and BIS2 equations (Studio Berlino) Propone due nuove formule derivate da una popolazione esclusivamente di anziani n=610, >70 anni, (età media 78.5 anni) utilizzando la clearance dello Iohexolo come gold standard. BIS1 è basate sul dosaggio della creatinina e BIS2 su quello della cistatina C ( esame non disponibile di routine in Italia). Non validata per il momento da altri studi.

25 Equations to Estimate Kidney Function in Persons Aged 70 Years or Older Schaeffner Ann Intern Med. 2012;157:

26 Equations to Estimate Kidney Function in Persons Aged 70 Years or Older Schaeffner Ann Intern Med. 2012;157:

27 Cistatina C La cistatina C è una sostanza prodotta in quantità pressoché costante da tutte le cellule nucleate. Si trova quindi nel plasma e grazie al basso peso molecolare viene liberamente filtrata dai glomeruli renali, quindi riassorbita e catabolizzata per il 99% circa nel tubulo prossimale (non viene secreta). Di conseguenza, in condizioni fisiologiche la sua concentrazione nelle urine è pressoché nulla. Il dosaggio della cistatina C nel plasma rappresenta quindi un ottimo marker endogeno di funzionalità renale, superiore anche alla tradizionale creatininemia ed alle formule basate su di essa.

28 Cistatina C La cistatina C viene infatti prodotta in quantità costante da tutte le cellule e non dipende in maniera significativa dal peso e dalla massa magra (tranne che per le fasce più estreme di composizione corporea), dall'età, dal sesso o dalla razza. Dopo il primo anno di vita i valori di Cistatina C rimangono pressoché costanti fino all'età di 70 anni, quando si ha un graduale declino del filtrato glomerulare correlato all'invecchiamento, quindi un corrispettivo aumento dei livelli di Cistatina C. L'uso della Cistatina C prevede anche degli svantaggi rispetto alla creatinina: è una metodologia molto più costosa e non è disponibile nella maggior parte dei laboratori ( in particolare in Italia).

29 Anemia

30 Funzione endocrina del rene 1. Produzione di renina 2. Produzione di eritropoietina 3. Attivazione della vitamina D 4. Organo target per l aldosterone 5. Organo target per il paratormone

31 Eritropoietina Ormone prodotto dal rene che agisce da stimolatore della maturazione della serie rossa a livello midollare Vitamina D Vitamina che viene resa attiva tramite idrossilazione a livello renale e stimola il riassorbimento intestinale di calcio e facilita quello osseo Paratormone A livello dell apparato tubulare renale stimola l eliminazione di fosfato e l assorbimento di calcio Aldosterone A livello dell apparato tubulare renale stimola l eliminazione di fosfato e il riassorbimento di calcio

32 DEFINIZIONE DI ANEMIA Linee guida europee ANEMIA se: Hb < 11.5 g/dl nelle donne Hb < 13.5 g/dl nei maschi (anziani >70 aa <12 g/dl ) Quando la Hb scende sotto questi limiti è raccomandato l inizio della diagnostica dell anemia. Nel 2006, KDOQI ha consigliato un singolo criterio diagnostico nei maschi adulti (Hb <13.5 g/dl, indipendentemente dall età ). Anaemia Working Group of European Renal Best Practice (ERBP) NDT 2009;24:

33 PRINCIPALI CAUSE DI ANEMIA IN IRC Carenza di eritropoietina (per riduzione della massa nefronica, normocromica e normocitica) Ridotta emivita degli eritrociti (70-80 gg vs. 120, normocromica e normocitica) Presenza di tossine uremiche (riducono la resistenza globulare, normocromica e normocitica) Possibile carenza di: ferro (microcitica e ipocromica) Vitamina B12 Acido folico Piastrinopatia (facilita emorragie) Emorragie (frequentemente gastroenteriche)

34 PRIMA DI INIZIARE IL TRATTAMENTO CON ERITROPOIETINA Valutare se le riserve marziali sono sufficienti: Sideremia: uomo ug/dl donna ug/dl Ferritina: uomo ng/ml donna ng/ml in Saturazione della transferrina: 30-50%

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37 Iperpotassiemia e acidosi

38 Sistema tubulare 1) Riassorbimento -acqua -elettroliti (Na, Cl,Ca) -sostanze filtrate( glucosio, aminoacidi) 2) Secrezione -ioni H+ e K+ Riassorbimento e secrezione dipendono da: 1. Gradiente osmotico e di concentrazione 2. Processi di trasporto attivo richiedenti energia

39 Regolazione dell equilibrio acido-base 1) Anidride carbonica ( CO 2 ) CO 2 + H 2 O H + + HCO - 3 La CO 2 viene eliminata dai polmoni. 2) Acidi non volatili : cataboliti di - Aminoacidi = acido solforico - A. Nucleici = acido urico - Composti organici con P = acido fosforico - Carboidrati e grassi = acido lattico e corpi chetonici

40 Metodi di eliminazione degli acidi non volatili 1. Sistemi tampone( tampone bicarbonato e tampone fosfato e proteine), azione istantanea. 2. Via respiratoria ( regolazione del centro del respiro da parte del ph del sangue), azione in pochi minuti. 3. Escrezione renale ( combinazione di ioni H + con HCO3 - e HPO4 -- e produzione di NH4 + ), azione in ore e giorni.

41 Disturbi dell equilibrio acido-base Acidosi respiratoria: eccesso di acidi per cause polmonari Acidosi metabolica: eccesso di acidi per eccessiva produzione o scarsa eliminazione di acidi Alcalosi respiratoria: eccesso di basi per cause polmonari Alcalosi metabolica: eccessiva introduzione di basi o perdita di acidi

42 Interpretazione dell equilibrio acido-base ph Inferiore Superiore Acidosi CO 2 + H 2 O H + + HCO Alcalosi 3 metabolica respiratoria metabolica respiratoria HCO 3 pco 2 HCO 3 pco 2 pco 2 HCO 3 pco 2 HCO 3 Compenso

43 Nell acidosi metabolica di origine renale ( ridotta eliminazione di acidi non volatili ) lo ione H+ viene scambiato con il K+ sia a livello cellulare ( H+ entra e K+ esce) che nel sistema tubulare renale. Questo meccanismo di compenso porta a iperpotassiemia.

44 Ipocalcemia e iperfosforemia

45 Funzione endocrina del rene 1. Produzione di renina 2. Produzione di eritropoietina 3. Attivazione della vitamina D 4. Organo target per l aldosterone 5. Organo target per il paratormone

46 Eritropoietina Ormone prodotto dal rene che agisce da stimolatore della maturazione della serie rossa a livello midollare Vitamina D Vitamina che viene resa attiva tramite idrossilazione a livello renale e stimola il riassorbimento intestinale di calcio e facilita quello osseo Paratormone A livello dell apparato tubulare renale stimola l eliminazione di fosfato e l assorbimento di calcio Aldosterone A livello dell apparato tubulare renale stimola l eliminazione di fosfato e il riassorbimento di calcio

47 Malattia minerale-ossea in corso di insufficienza renale cronica Con il progredire della insufficienza renale cronica, alla riduzione del filtrato glomerulare, si associa un alterazione del metabolismo minerale ed osseo caratterizzata da: bassi livelli di: calcio (Ca) ridotto assorbimento intestinale e aumentata escrezione renale calcitriolo (Vit. D attiva) ridotta produzione renale (mancata idrossilazione) elevati livelli di: paratormone (PTH) stimolazione delle paratiroidi da ipocalcemia fosforo (P) ridotta escrezione renale di fosfati alterazione del rimodellamento e della struttura dell osso, accelerata calcificazione vascolare, elevato rischio di morte per cause cardiovascolari

48 Metabolismo minerale alterato in corso di insufficienza renale cronica Stadio della CKD GFR (ml/min/1,73 m 2 ) P Ca PTH Vitamina D Stadio 1 90 Stadio Stadio Stadio Stadio 5 < 15 o dialisi o

49 Proteinuria ed ematuria

50 Barriera di filtrazione glomerulare 1. endotelio capillare 2. membrana basale 3. epitelio capsulare ( podociti) Cellule e macromolecole non passano la membrana di filtrazione La filtrazione dipende da: 1. Pressione idrostatica glomerulare 2. Pressione oncotica glomerulare 3. Pressione capsulare 4. Carica elettrica delle molecole filtrate 5. Dimensione dei pori della membrana glomerulare

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52 Studio REIN

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54 Edemi declivi

55 Legge di Starling Pressione interstiziale Pressione idrostatica Pressione oncotica Capillare arterioso

56 Legge di Starling Pressione interstiziale Pressione idrostatica Pressione oncotica Capillare venoso

57 Cause di edema 1. Aumento della pressione idrostatica 2. Riduzione della pressione oncotica 3. Alterato drenaggio linfatico 4. Aumentata permeabilità della parete capillare

58 Aumento di pressione idrostatica Pressione idrostatica Pressione interstiziale Scompenso cardiaco Sindrome nefritica Pressione oncotica Distretto capillare

59 Riduzione di pressione oncotica Pressione idrostatica Pressione interstiziale Cirrosi epatica Sindrome nefrosica Pressione oncotica Distretto capillare

60 Ipertensione