Che cos è la Radioterapia. Branca della medicina che si avvale delle radiazioni ionizzanti a fini terapeutici.

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1 Che cos è la Radioterapia Branca della medicina che si avvale delle radiazioni ionizzanti a fini terapeutici.

2 Un po di storia La nascita della radioterapia, è stata resa possibile da tre scoperte fondamentali avvenute poco più di 100 anni fa ad opera di tre scienziati: W.C. Roentgen Scoperta dei Raggi X nel 1895 Premio Nobel per la fisica nel 1901 H. Becquerel Scoperta della radioattività dell'uranio. Premio Nobel per la fisica nel 1903 Marie e Pierre Curie nell'hangar di Rue Lhomond (1898). Scoperta della radioattività del polonio e del radio. Premio Nobel per la fisica nel 1903

3 Innovazioni tecnologiche 1922 Roentgenterapia 50cm (tubo Coolidge 250 KeV ) Plesioroentgenterapia cm Mesoplesioroentgenterapia 3 6 cm 1951 Telecobaltoterapia (Cobalto 60 ) Anni Brachiterapia (Iridio 192 e Cesio 137) Anni Acceleratori lineari (LINACS)

4 Il concetto di RADIAZIONE Il termine radiazione viene abitualmente usato per descrivere fenomeni apparentemente assai diversi tra loro, quali l'emissione di luce da una lampada, di calore da una fiamma, di particelle elementari da una sorgente radioattiva, etc. Caratteristica comune a tutti questi tipi di emissione è il trasporto di energia nello spazio. Questa energia viene ceduta quando la radiazione è assorbita nella materia. Ciò si può dimostrare constatando un aumento di temperatura in prossimità del punto in cui è avvenuto l'assorbimento. Ma l'aumento di temperatura non è però l'unico effetto prodotto dall'assorbimento di radiazione nella materia!!!

5 Le radiazioni IONIZZANTI Le radiazioni ionizzanti sono, per definizione, quelle radiazioni elettromagnetiche o corpuscolari che possiedono energia sufficiente per determinare la ionizzazione degli atomi e delle molecole dei materiali attraversati che consiste nel rendere un atomo elettricamente carico (ione). Nei tessuti biologici gli ioni possono dar luogo a fenomeni fisici o chimici che possono influenzare i normali processi biologici, portando a morte o modifiche delle cellule. Questo evento fisico primario da, dunque, l avvio a modificazioni molecolari prima, cellulari poi fino alla produzione di effetti macroscopici.

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7 RAGGI Y RADIAZIONI ELETTROMAGNETICHE RAGGI X LE RADIAZIONI IONIZZANTI Particelle leggere elettricamente cariche: ELETTRONI E POSITRONI RADIAZIONI CORPUSCOLARI Particelle pesanti elettricamente cariche: PROTONI, PARTICELLE ALFA Particelle neutre: NEUTRONE

8 Le radiazioni ionizzanti.utilizzate in radioterapia! RAGGI Y RAGGI X RAGGI BETA COSTITUZIONE Hanno lunghezza d onda compresa tra e metri Hanno lunghezza d onda compresa tra e 10-9 metri SORGENTE Nuclidi radioattivi Sono prodotti da un tubo Coolidge o da LINACS ENERGIA Da 10 KeV a 10 MeV Da alcuni KeV a molti MeV Flusso di particelle costituite da elettroni (β - ) o da positroni (β + ) Nuclidi radioattivi Effetto termoionico Da pochi KeV a molti MeV VELOCITA Quella della luce Quella della luce Oltre 150 mila km/s POTERE PENETRANTE Alto Alto Basso, con percorso in aria fino a qualche m POTERE IONIZZANTE PERICOLOSITA alto alto Minimo Alta, anche se emesse da sorgenti esterne al corpo umano Alta. Tuttavia in questo caso la sorgente è sempre esterna al corpo umano e può essere spenta Per irradiazione interna ed esterna (cute)

9 Interazione biologica delle radiazioni ionizzanti Questi effetti sono evidenti sia a livello dei tessuti neoplastici che dei tessuti sani che circondano il tumore e che inevitabilmente sono esposti alle radiazioni!

10 Cronologia degli eventi biologici successivi alla irradiazione Fase fisica 10 6 secondi Fase chimica 10 3 secondi Fase biochimica secondi - minuti - riparazione danni ore - giorni - morte cellulare giorni - settimane Fase clinica - effetti acuti giorni -settimane - effetti tardivi mesi - anni

11 FASE FISICA Le radiazioni interagiscono con gli atomi che compongono i tessuti, provocando processi di eccitazione e/o ionizzazione: TRASFERIMENTO E ASSORBIMENTO DELL ENERGIA!!!

12 FASE FISICA Le radiazioni corpuscolate dotate di carica (particelle alfa, elettroni, positroni), interagiscono con gli atomi in virtù della loro carica e producono fenomeni di eccitazione e ionizzazione. Al contrario delle particelle cariche, neutroni e fotoni possono essere assorbiti completamente in un unica collisione (il neutrone da un nucleo, il fotone da un elettrone atomico o da un nucleo). Le radiazioni elettromagnetiche (raggi X e raggi y), costituite da fotoni generano numerosi fenomeni fra i quali i principali sono: a) Assorbimento fotoelettrico b) Effetto Compton c) Produzione di coppie IONIZZAZIONE DIRETTA IONIZZAZIONE INDIRETTA

13 Ionizzazione diretta I meccanismi con cui le radiazioni direttamente ionizzanti interagiscono a livello atomico con la materia sono le eccitazioni e le ionizzazioni. Nelle eccitazioni, l energia ceduta è inferiore a quella necessaria ad espellere dall atomo uno dei suoi elettroni dell orbitale più esterno (elettroni di valenza), la cui energia di legame è dell ordine di 10 ev. A causa dell interazione di queste radiazioni a bassa energia, l atomo passa dallo stato fondamentale ad uno stato eccitato per spostamento di orbitale di uno o più elettroni, sempre nell ambito dello stesso atomo. Nelle ionizzazioni l energia ceduta dalle radiazioni supera quella del legame dell elettrone di valenza che viene quindi espulso dall atomo di appartenenza. A seguito di tale evento si crea una coppia di ioni: da una parte l elettrone, o ione negativo, e dall altra l atomo, che perdendo l elettrone ed è divenuto uno ione positivo.

14 Ionizzazione indiretta: ASSORBIMENTO FOTOELETTRICO Si ha in seguito all assorbimento di fotoni a bassa energia inferiore a 0,5 MeV (*) Il fotone interagisce con l elettrone dell orbita più interna dell atomo e viene completamente assorbito da un elettrone che viene espulso dalla sua orbita.

15 Ionizzazione indiretta: EFFETTO COMPTON Si ha in seguito all assorbimento di fotoni dotati di energia compresa fra 0,5 e 10 MeV. Un fotone interagisce con un elettrone libero o degli orbitali più esterni (debolmente legato al nucleo) cedendo parte della sua energia. Come risultato si ha l'emissione di un elettrone e di un fotone gamma secondario (gamma Compton) che si propaga in direzione diversa rispetto a quella del gamma originario. L'elettrone e il fotone di scattering possono a loro volta interagire con la materia fino ad esaurire la loro energia.

16 Ionizzazione indiretta: PRODUZIONE DI COPPIE Si ha in seguito all assorbimento di fotoni dotati di energia superiore a MeV. Il fotone, interagendo col campo di forza del nucleo, scompare con la contemporanea creazione di 2 particelle: un elettrone e un positrone; tutta l'energia oltre la soglia di1.022 MeV è distribuita in ugual misura tra le due particelle sotto forma di energia cinetica. L'elettrone così prodotto può provocare ionizzazioni, mentre il positrone va incontro ad annichilazione, con la conseguente produzione di 2 radiazioni gamma di 0.511Mev dirette in direzioni diametralmente opposte.

17 I fenomeni di ionizzazione nella materia irradiata non si distribuiscono in modo omogeneo; sono condizionati dalla natura e dall energia della RI, oltre che dalle caratteristiche del materiale biologico irradiato.

18 Il LET ( Linear Energy Transfer) Esprime l energia trasferita per unità di lunghezza di percorso (kev/µm ). Varia a seconda del tipo di radiazione: Radiazioni corpuscolari: massa, carica, velocità Per le radiazioni elettromagnetiche: frequenza Per cui distinguiamo : Radiazioni a basso LET: fotoni X e Y, elettroni Radiazioni ad alto LET: protoni, neutroni, particelle α Alto LET Alta densità di ionizzazione alta probabilità di colpire e danneggiare un sito biologico

19 L efficacia biologica relativa (EBR) Esprime l'entità dell'effetto biologico di un tipo di radiazione a parità di dose fisica. E in funzione diretta col LET. La RBE tiene conto del fatto che la stessa dose assorbita,dovuta a radiazioni con diverso LET non produce gli stessi effetti biologici. DoseX= dose assorbita dovuta ad una radiazioni di riferimento (convenzionalmente raggi X 250 kvp) necessaria a produrre un certo effetto biologico in un dato tessuto. DoseT = dose assorbita di una radiazione T necessaria a produrre lo stesso effetto biologico nello stesso tessuto. L efficacia biologica relativa delle radiazioni ad alto LET è sensibilmente maggiore nei confronti delle radiazioni a basso LET.

20 FASE CHIMICA Gli atomi o le molecole danneggiati (ionizzati o eccitati) reagiscono, attraverso reazioni chimiche, con altri componenti cellulari portando: alla rottura di legami chimici provocando la formazione di radicali liberi, responsabili del danno biologico a livello del DNA.

21 FASE CHIMICA La cessione di energia alla materia biologica provoca un danno alle macromolecole organiche Danno diretto in cui la ionizzazione a carico di un atomo di una macromolecola organica direttamente dal fotone Danno indiretto, in cui le alterazioni a carico di queste macromolecole sono dovute ai radicali liberi prodotti dall azione delle radiazioni sulla componente molecolare maggiormente rappresentata nell organismo, cioè l acqua (radiolisi).

22 FASE CHIMICA: i radicali liberi Sono atomi neutri o molecole che hanno un elettrone spaiato. Sono particolarmente instabili dal punto di vista chimico e molto reattivi. Possono produrre reazioni chimiche indesiderate e trasferire la loro energia in eccesso ad altre molecole determinando la rottura dei legami chimici. Possono viaggiare attraverso la cellula e causare danni a grandi distanze dalla loro zona di origine. In presenza di ossigeno i radicali liberi possono combinarsi e formare perossido di idrogeno, H2O2, tossico per la cellula. L'ossigeno aumenta l'effetto dovuto ai radicali liberi. Le cellule presenti all interno di tessuti dotati di scarsa irrorazione sono più resistenti alle radiazioni perché hanno un minore apporto di ossigeno. Es.: alcuni tumori sono radioresistenti perché contengono cellule scarsamente ossigenate.

23 FASE BILOGICA Il trasferimento di energia dalle radiazioni ionizzanti alle cellule, modifica l equilibrio energetico della cellula stessa che può andare incontro ad alterazioni strutturali e funzionali. Gli effetti biologici dovuti alle radiazioni ionizzanti sono a carico di diverse parti della cellula Il bersaglio principale, in quanto molecola fondamentale per il funzionamento della cellula e presente in una sola copia, è il DNA

24 FASE BIOLOGICA Si possono avere alterazioni delle basi, perdite di basi, rotture di uno o di entrambi i filamenti. In base alle capacità enzimatiche di riparo del danno al DNA, distinguiamo: danno non riparabile: - danno letale morte della cellula danno riparabile: - potenzialmente letale letale ma riparabile dai sistemi enzimatici - danno subletale non comporta di per se la morte cellulare, che si può pero verificare quando vari danni subletali si realizzano in sedi vicine (danno letale da somma di subletali) Due tipi di mortalità cellulare: da colpo singolo (letale o pot. letale) e da colpi multipli (somma di subletali)

25 FASE BIOLOGICA La grandezza fisica con cui si misura l effetto della radiazione sulla materia è la dose : energia rilasciata dalla radiazione per unità di massa. Le principali unità dosimetriche sono: Dose assorbita: energia assorbita per unità di massa, si misura in Gray [Gy: J/Kg] Dose equivalente:unità di misura più accurata che tiene conto anche della natura delle differenti radiazioni utilizzate, si misura in Sievert [Sv]

26 Legge di Bergonié e Tribondeau Bisogna sottolineare che le cellule differiscono l'una dall'altra per forma, per composizione ed anche per funzione; pertanto si presuppone che il loro comportamento e la loro resistenza rispetto alle radiazioni ionizzanti sia diverso da un tipo cellulare all'altro e si parla, perciò, di radiosensibilità specifica. La legge di Bergonié e Tribondeau afferma che la radiosensibilità di un tessuto è direttamente proporzionale alla sua attività mitotica ed inversamente proporzionale al suo grado di differenziazione

27 Dose efficace Ulteriore problema: la stessa dose equivalente assorbita in organi o tessuti diversi produce effetti/danni diversi! Dose efficace = dose equivalente pesata a seconda del diverso impatto sugli organi: Deff = w Deq = w QF D A ogni organo/tessuto si assegna un fattore di peso w. La somma dei fattori di peso di tutti gli organi è 1 (su tutto il corpo: dose efficace = dose equivalente) Organo w Gonadi 0.20 Midollo osseo 0.12 Colon 0.12 Polmoni 0.12 Stomaco 0.12 Vescica 0.05 Mammella 0.05 Fegato 0.05 Esofago 0.05 Tiroide 0.05 Cute 0.01 Superfici ossee 0.01 Altri tessuti 0.05 Tot 1.00

28 Curve di sopravvivenza cellulare La relazione tra dose di radiazione ed effetto letale, inteso come perdita definitiva della capacità riproduttiva, è abitualmente rappresentato mediante una curva dose- effetto che indica il numero delle cellule sopravviventi (in scala logaritmica) in funzione della dose somministrata. Tali curve, ottenute da esperimenti di irraggiamento di campioni cellulari, rispecchiano il modello matematico a bersagli multipli e colpo unico che in termini biologici indica la presenza nel contesto della cellula di più bersagli in ciascuno dei quali dovrà essere depositato, per produrre la morte cellulare, almeno un colpo.

29 Curve di sopravvivenza cellulare Rappresentano la frazione di cellule che sopravvivono (asse delle ordinate)in funzione della dose (asse delle ascisse) La gran parte delle linee cellulari, esposte a radiazioni di basso LET, mostrano una spalla iniziale sulla curva di sopravvivenza, che indica l intervento di meccanismi di riparazione del danno da radiazione In seguito a esposizione a radiazioni ad alto LET la capacità di recupero del danno è bassa o assente: curve di sopravvivenza con andamento lineare

30 Curve di sopravvivenza cellulare n: si ottiene prolungando sull asse y il tratto rettilineo della curva ed è l esspressione della capacità della cellula di accumulare e riparare il danno. Dq: sta per dose quasi soglia e indica l ampiezza della spalla e rappresenta la dose al disotto della quale non vi è effetto o meglio indica una minore efficienza di effetti letali a basse dosi e rappresenta l accumulo del danno subletale riparabile Linea retta del grafico o pendenza esponenziale : indica una progressiva riduzione della capacità riparativa cellulare e successivo danno cellulare

31 Curve di sopravvivenza cellulare La spalla è un importante parametro di radiosensibilità. L ampiezza della spalla è diversa a seconda nelle diverse popolazioni cellulari: - una spalla ampia indica una capacità di recupero del danno subletale indotto dalle radiazioni - una spalla stretta indica una limitata tendenza al recupero

32 FATTORI CHE INFLUENZANO LA SOPRAVVIVENZA CELLULARE Qualità delle radiazioni Tensione di ossigeno Radiosensibilità estrinseca Frazionamento della dose

33 Frazionamento della dose I principali fenomeni radiobiologici che si verificano con il frazionamento della dose sono : 1. Riparazione del danno subletale: tumori < tessuti sani 2. Ripopolamento tissutale 3. Ridistribuzione delle cellule ciclanti: la radiosensibilità è maggiore nelle fasi G2 e M, intermedia in G1, minima nella fase S; 4. Riossigenazione delle cellule ipossiche

34 I processi di recupero e ripopolazione rendono i tessuti più radioresistenti ad una seconda dose di radiazione. La ridistribuzione e la riossigenazione li rendono più radiosensibili.

35 Relazioni dose - tempo La sopravvivenza di una popolazione cellulare irradiata in modo frazionato dipende dai parametri con cui viene somministrata la dose (fattori dose - tempo) : - dose totale - tempo globale - dose/frazione - numero frazioni - intervallo fra le frazioni Lo stesso effetto biologico può essere ottenuto con diversi valori dei vari fattori dose tempo Gli stessi valori dei fattori dose - tempo di un trattamento possono provocare diversi effetti biologici e clinici sui diversi tipi di tessuto (sano o neoplastico)

36 Tipi di frazionamento Frazionamento standard: Gy/die 5 g/sett. Ipofrazionamento: si aumenta l entità della dose per nella singola frazione, riducendo il tempo totale (indicato nei trattamenti palliativi o per i tessuti late responders) Iperfrazionamento: si riduce l entità della dose nella singola frazione, somministrando 2 3 frazioni al giorno fino ad una dose totale maggiore nel tempo usuale ( es. melanoma) Frazionamento accelerato: prevede la somministrazione della stessa dose totale dei trattamenti standard in meno giorni: - piu frazioni al giorni - piu giorni la settimana

37 Cronologia degli eventi biologici successivi alla irradiazione Fase fisica 10 6 secondi Fase chimica 10 3 secondi Fase biochimica secondi - minuti - riparazione danni ore - giorni - morte cellulare giorni - settimane Fase clinica - effetti acuti giorni -settimane - effetti tardivi mesi - anni

38 FASE CLINICA Gli effetti delle radiazioni ionizzanti sull uomo possono raggrupparsi in tre classi aventi differenti caratteristiche cliniche e diverso significato sanitario generale: 1. Effetti immediati sull'individuo irradiato (effetti somatici deterministici); 2. Effetti tardivi sull'individuo irradiato (effetti somatici stocastici); 3. Effetti genetici.

39 Somatici - genetici Gli effetti sono detti: Somatici se il danno si manifesta nell individuo irradiato Genetici: se si manifesta nella sua progenie. Inoltre I danni genetici sono sempre di tipo stocastico (cioè probabilistico), i danni somatici possono essere sia stocastici che deterministici (cioè dose-dipendenti).

40 Effetti Deterministici Si manifestano solo se viene superato un determinato valore di dose assorbita (dose- dipendenti) Colpiscono tutti gli individui esposti a dosi superiori a quella soglia, salvo modeste differenze di suscettibilità individuale La gravità delle manifestazioni cliniche è proporzionale alla dose assorbita: relazione dose-effetto (all aumentare della dose aumenta la gravità del danno) Compaiono dopo un periodo di latenza che è inversamente proporzionale alla dose assorbita e dipendono dal tipo di irradiazione (globale o parziale)

41 Effetti deterministici: Sindromi acute da irradiazione Insorgono a seguito di irradiazioni a corpo intero con dosi e ratei di dose elevati. Si manifestano con tre forme cliniche di progressiva gravità. Ematologica (D>3 Gy) Aplasia dei tessuti emopoietici che conduce a infezioni ed emorragie (per riduzione delle piastrine). In genere letale con dosi > 4 Gy in mancanza di trattamenti. Gastoeintestinale (D>10 Gy) Sintomi: nausea intrattabile, vomito e diarrea, necrosi tissutale per progressiva atrofia della mucosa, setticemia, emorragia e perforazione intestinale. Generalmente fatale nell'arco di 1-3 settimane. Neurologica o cerebrovascolare (D>30 Gy) Sintomi: periodo prodromico di nausea e vomito, seguito da tremori, convulsioni, atassia. È sempre fatale. Edema cerebrale e morte

42 Effetti stocastici Per manifestarsi non richiedono il superamento di un valore soglia di dose Sono rappresentati da leucemie e tumori solidi Sono a carattere probabilistico La frequenza della loro comparsa aumenta con la dose Hanno lunghi periodi di latenza prima che si verifichino (mesi o anni) La gravità non dipende dalla dose ricevuta

43 Grazie a tutti per l attenzione!