Effetti statistici (o stocastici)

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1 Effetti statistici (o stocastici)

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3 Effetti statistici o stocastici Sono quelli per i quali la valutazione della correlazione tra dose fisica ed effetto può essere effettuata solo con mezzi statistici (stima della frequenza e calcolo della probabilità). Sono effetti di questo tipo le mutazioni geniche che possono comportare l induzione di leucemie e di neoplasie solide negli esposti e di malformazioni nella loro progenie. Queste manifestazioni biologiche si presentano anche a causa di altri fattori di induzione e, quindi, indipendentemente dalla esposizione a radiazioni ionizzanti.

4 Effetti graduati ed effetti statistici: le differenze

5 Effetti graduati vs statistici (I) Graduati: dipendenti dall entità e dal numero di cellule coinvolte; si manifestano con gradualità e riesco a correlare bene la dose con l effetto: effetto S = valore soglia S dose Essendo fenomeni con una soglia (S), è possibile lavorare con dosi inferiori ad essa con tranquillità, sapendo di non evocare effetti graduati.

6 Effetti graduati vs statistici (II) Statistici: sono effetti di tipo alternativo, detti anche on-off ; non c è differenza qualitativa in base alla noxa che li ha generati. Frequenza di comparsa dell effetto ms = frequenza spontanea media ms S dose Anche per questi fenomeni c è dipendenza con la dose ma solo su popolazioni e non su individui; è possibile correlare la dose con la frequenza di comparsa dell effetto.

7 Effetti graduati vs statistici (III) Poichè gli effetti statistici sono presenti anche nei soggetti non irradiati, la correlazione con la dose è misurata dall incremento di frequenza che si verifica per questi effetti nei soggetti irradiati rispetto alla frequenza spontanea rilevata nei non irradiati. Per dosi piccole (<S) l aumento di frequenza non può essere rilevato perchè mascherato dalle fluttuazioni statistiche del valore di frequenza spontanea. Ovvero: non si può affermare nè che esista, nè che non esista un valore soglia di dose al di sotto del quale l effetto stocastico non si produca.

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9 Effetti deterministici post-radioterapia Complicanze: sono danni che compromettono seriamente la salute del paziente e richiedono una terapia medica e/o chirurgica impegnativa (esempi di complicanze precoci e tardive: fistola rettale e aderenze intestinali). Effetti collaterali: sono danni relativamente lievi che si verificano e si manifestano nel corso del trattamento, e successivamente regrediscono in modo completo (esempi sono eritema cutaneo, nausea, cistite). Sequele e postumi: sono danni relativamente modesti, ma generalmente permanenti, che conseguono inevitabilmente, o con grande frequenza, ad un trattamento medico (ad esempio la menopausa dopo trattamento radioterapico di un tumore pelvico femminile).

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11 Effetti statistici (stocastici) Danni genetici: si intende per danno genetico un danno al fenotipo (cioè un danno clinicamente evidente) di un individuo, causato da un alterazione del patrimonio genetico verificatosi nei suoi ascendenti. Danni somatici (carcinogenesi): esiste una teoria detta della predisposizione individuale => un portatore di neoplasia è un soggetto a rischio per un secondo tumore, indipendentemente dal tipo di terapia a cui viene sottoposto per il primo. Vi è incertezza riguardo al periodo di latenza tra irradiazione e comparsa del tumore radioindotto; generalmente è stimato in 3-7 anni per la leucemia e anni per i tumori solidi.

12 Per un portatore di una neoplasia il rischio di contrarre un secondo tumore a causa della terapia radiante è talmente piccolo in confronto al rischio di soccombere per il primo che questa eventualità non deve dissuadere dalla esecuzione della Radioterapia.

13 Danni da radiazioni ionizzanti Azione lesiva per processi fisici di eccitazione e ionizzazione degli atomi e delle molecole dei tessuti biologici. diretta: rottura dei legami in una macromolecola; indiretta: produzione di radicali liberi dell acqua che possono danneggiare le vicine macromolecole. Nell uomo e nella donna, a seconda delle dosi erogate, possono conseguire: danni somatici deterministici (effetti acuti); danni somatici stocastici; danni genetici stocastici; danni da irradiazione fetale.

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15 danno: immediato su tutti gli esposti insorgenza malattia: ore/giorni/mesi alte dosi radiazione ionizzazione basse dosi danno: immediato solo su alcuni esposti insorgenza malattia: anni

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17 Linear No-Threshold Hypothesis (LNT) Ogni livello di dose comporta un rischio Il rischio per unità di dose è costante Il rischio è additivo Il rischio può solo aumentare con l aumento della dose Le variabili biologiche sono trascurabili rispetto alla dose

18 Si può applicare l ipotesi LNT per le basse dosi? Recentemente alcuni rapporti prodotti da società scientifiche internazionali, che hanno analizzato la letteratura circa gli effetti indotti da basse dosi di radiazioni ionizzanti (<0.1Gy) per verificare la validità dell ipotesi LNT, hanno raggiunto conclusioni differenti: ICRP, Accademia Americana delle Scienze: ci sono argomenti contro LNT ma non sufficienti per cambiare metodologia e quindi regolamentazione. Accademia di Francia per la Scienza e la Medicina: i meccanismi di difesa sono modulati dalla dose e per le basse dosi l ipotesi LNT non è applicabile.

19 La LNT nel range delle basse dosi Secondo il dogma alla base del modello LNT, il danno da radiazioni è dovuto all energia depositata nel nucleo cellulare: targeted effect (danno diretto). Gli effetti indotti dalle basse dosi sono stati estrapolati da quelli osservati per le alte dosi sui sopravvissuti alle bombe atomiche. I progressi nel campo della biologia e l applicazione di nuovi metodi statistici sui dati epidemiologici hanno permesso una valutazione degli effetti delle basse dosi ed evidenziato una relazione dose-effetto non lineare.

20 Paradigma classico Morte cellulare Riparazione del danno Induzione di alterazioni geniche nel clone cellulare

21 Paradigma classico Induzione di alterazioni geniche nel clone cellulare

22 La LNT e gli effetti indiretti da radiazioni ionizzanti Studi recenti hanno dimostrato l evidenza di danno genetico in assenza di interazione diretta radiazioni-nucleo: non targeted effect. Inoltre vi può essere perdita di controllo genico alcune generazioni dopo la esposizione (instabilità genomica). Altri studi hanno evidenziato come l esposizione a basse dosi possa risultare protettivo e diminuisca gli effetti di una successiva dose più alta.

23 Bystander effect Presenza di danno genetico in cellule non colpite direttamente dalle radiazioni. Sono stati identificati due meccanismi: segnale di danno trasmesso attraverso le gapjunctions; danno indotto da fattori solubili rilasciati dalle cellule irradiate (IL8, ecc ).

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25 Morte cellulare Micronuclei Mutazione genica Aberrazione cromosomica Blocco mitotico aneuploidia

26 Meccanismi di riparazione Basse dosi di raggi X o γ: inducono la sintesi di sistemi di riparazione con una latenza di poche ore (enzimi quali: glicosidasi, liasi, polimerasi e ligasi); dopo una singola esposizione generano un aumento di protezione, variabile da ore a settimane, nei confronti sia di nuove irradiazioni che di fonti di danno non-radiogene. Il massimo risultato si ottiene per dosi < Gy: non si manifesta con dosi superiori; è del tutto simile alla fisiologica risposta cellulare allo stress ossidativo.

27 Risposta adattativa (hormesis) Le basse dosi stimolano il sistema di controllo del danno genetico (enzimi di riparazione, antiossidanti, sistema immunitario, ecc ). Tale sistema è sempre attivo per contrastare la produzione di radicali ossigeno derivante dal metabolismo cellulare. Le alte dosi inibiscono tali difese. Evidenze su popolazioni e lavoratori esposti a dosi <0.01Gy ed esperimenti in vitro con bassa dose (adattativa) e successiva dose medio-alta (challenger).

28 Risposta adattativa (hormesis)

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31 Implicazioni per la Radioprotezione (I) Tali effetti, quindi, possono amplificare o ridurre l efficacia biologica dell esposizione. Il contribuire a chiarirli comporterà quasi certamente un miglioramento della sicurezza nell impiego delle radiazioni ionizzanti per quanto riguarda i rischi tumorali associati alle esposizioni occupazionali, diagnostiche ed ambientali. L identificazione dell effetto bystander potrà avere, inoltre, un significativo impatto in ambito di Radioterapia Oncologica.

32 Implicazioni per la Radioprotezione (II) Infatti le vie molecolari coinvolte potrebbero essere o inibite per proteggere i tessuti normali circostanti dai rischi di danno deterministico e/o di induzione di un secondo tumore, oppure potenziate per incrementare gli effetti letali all interno della neoplasia. Tuttavia la conclusione degli Organismi Regolatori è quella di mantenere come valida, per il momento, l ipotesi LNT, incrementando le ricerche su dosi adattative e danni indiretti.

33 Effetti psicologici delle radiazioni ionizzanti Principali caratteristiche degli effetti psicologici che interessano il singolo individuo: sono immediati; conseguono anche a dose nulla; sono correlati alla personalità dell esposto; dipendono dal grado di conoscenza che l esposto ha sulle radiazioni. La maggior parte dei sintomi è comune anche alla sindrome prodromica da raggi (nausea, vomito, cefalea, astenia, impotenza, ecc ) e viene definita come sindrome psicologica da raggi.

34 In conclusione A dosi elevate gli effetti sono noti e prevedibili. Alle basse dosi l effetto dipende da numerosi fattori: tipo di radiazioni; meccanismi di difesa; sistemi di riparazione; non target effects ; risposta adattativa. Questi, in quanto potenzialmente dannosi o benefici, possono avere tutti una influenza sulle conseguenze biologiche finali rendendo ragione della variabilità di effetti sul singolo individuo.

35 ESPOSIZIONE PROFESSIONALE (durante e a causa del lavoro) Possibili esposizioni alle radiazioni ESPOSIZIONE MEDICA (nell ambito di pratiche diagnostiche o terapeutiche) ESPOSIZIONE DEL PUBBLICO (radiazione ambientale, rilasci radioattivi, situazioni accidentali)