Carlotta Zacà. Bologna

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1 Carlotta Zacà Bologna Napoli, 5-7 ottobre 2017

2 CICLO IVF INTRODUZIONE NUMERO DI OVOCITI E RISULTATI FREEZE ALL vs FRESCO: I DATI DELLA LETTERATURA I NOSTRI DATI CONCLUSIONI

3 INTRODUZIONE

4 CICLO IVF INTRODUZIONE INTRODUZIONE Stimolazione ovarica e monitoraggi o ecografico Prelievo ovocitario e trattamento liquido seminale Inseminazione (ICSI-FIVET) Coltura embrionale Transfer embrionale e crio embrioni Freeze - all embryos

5 SCONGELAMENTO EMBRIONI INTRODUZIONE INTRODUZIONE

6 SCONGELAMENTO EMBRIONI INTRODUZIONE INTRODUZIONE Andamento dell applicazione della tecnica FER in costante crescita dal 2011 Il tasso di gravidanza cumulativo nel 2015 è stato del 24,8% (36% di probabilità in più di ottenere una gravidanza)

7 SCONGELAMENTO EMBRIONI 2014 REVIEW ENDOMETRIO NEI CICLI STIMOLATI INTRODUZIONE INTRODUZIONE Endometrio esposto a livelli soprafisiologici di estrogeni e progesterone che possono influenzare il timing di sviluppo endometriale e la recettività. STUDI ISTOLOGICI, TRASCRIZIONALI E PROTEOMICI Uno studio istologico ed immunoistochimico ha rilevato mancanza di sincronia di sviluppo tra diverse strutture e compartimenti cellulari nell endometrio di pazienti sottoposte stimolazione ovarica. Alterazione della trascrittomica nell endometrio IVF : maturazione endometriale avanzata il giorno del PU alterazione dell espressione genica (up-regulation 1337 geni down-regulation 1213 geni) Analisi genomiche: significative alterazioni nelle chemochine nel passaggio da pre-recettivo a recettivo.

8 NUMERO DI OVOCITI E RISULTATI INTRODUZIONE

9 NUMERO DI OVOCITI E RISULTATI CICLI RETROSPECTIVE STUDY FORTE ASSOCIAZIONE TRA N DI OVOCITI RECUPERATI E LBR LBR: cresce fino a 15 ovociti, si stabilizza tra 15 e 20 e diminuisce oltre i CICLI RETROSPECTIVE STUDY CLBR AUMENTA ALL AUMENTARE DEL N DI OVOCITI RECUPERATI. LIEVE AUMENTO DOPO I 15 OVOCITI RECUPERATI NON SIGNIFICATIVO CLBR LBR CICLI STUDIO RETROSPETTIVO DI COORTE Fino ai 15 ovociti è stato registrato un aumento relativamente irrilevante della percentuale di OHSS (0,93%). OLTRE I 15 OVOCITI È STATO RILEVATO UN AUMENTO SIGNIFICATIVO DELLA OHSS ASSOCIATO A EVENTI MODERATI O GRAVI DI OHSS. OHSS

10 FREEZE ALL vs FRESCO: I DATI DELLA LETTERATURA

11 FREEZE ALL POLICY Anche se il trasferimento sul ciclo fresco rimane l'approccio standard nella maggior parte dei centri di PMA, vi è un crescente interesse verso la politica del (Pinborg, 2012; Maheshwari e Bhattacharya, 2013; Barnhart, 2014; Shapiro et al, 2014A). ottenuti ed esecuzione del transfer embrionale in un ciclo successivo in un ambiente più fisiologico

12 FREEZE ALL POLICY PGS PAZIENTI ANNI - RCT Aumento significativo della LBR/transfer. Suggerita la strategia del freeze-all nei cicli PGS INTRODUZIONE INTRODUZIONE PROGESTERONE ETA MATERNA - In press CICLI - STUDIO RETROSPETTIVO DI COORTE Risultati significativamente migliori con il Freeze-all nelle pazienti con P>1,0 ng/ml la ricettività endometriale può essere compromessa outcome migliorati con freeze-all? RIPETUTI FALLIMENTI DI IMPIANTO PAZIENTI - <38 ANNI - > 4 HIGH QUALITY EMBRYOS STUDIO PROSPETTICO DI COORTE La politica del freeze-all incrementa OPR e IR. Nuova chiave per aprire la black box delle pazienti con ripetuti fallimenti di impianto?

13 Valutare l efficacia (clbr) e la sicurezza (OHSS) del freeze all rispetto alla strategia convenzionale nelle pazienti che si sottopongono a trattamento PMA 4 STUDI RCT Chen ZJ et al., Fresh versus frozen embryos for infertility in the polycystic ovary syndrome. NEJM 2016 Shapiro BS et al., Evidence of impaired endometrial receptivity after ovarian stimulation for in vitro fertilization: a prospective randomized trial comparing fresh and frozen-thawed embryo transfer in normal responders. Fertil Steril 2011 INTRODUZIONE INTRODUZIONE Shapiro BE et al., Evidence of impaired endometrial receptivity after ovarian stimulation for in vitro fertilization: a prospective randomized trial comparing fresh and frozen-thawed embryo transfers in high responders Ferraretti AP., et al. Elective cryopreservation of all pronucleate embryos in women at risk of ovarian hyperstimulation syndrome. HR PAZIENTI 2017

14 FREEZE ALL POLICY : RCT PAZIENTI PCOS ANNI RCT Risultati significativamente migliori nel gruppo Frozen embryo transfer Anche se cumulativamente non ci sono differenze statisticamente significative

15 FREEZE ALL POLICY : RCT PAZIENTI NORMAL RESPONDER 8-15 FOLLICOLI ANTRALI ANNI RCT Crioconservazione 2PN con slow-freezing CPR/transfer è significativamente maggiore nel cryopreservation group. Questi risultati indicano una alterata recettività endometriale nei cicli con ET a fresco

16 FREEZE ALL POLICY : RCT PAZIENTI HIGH RESPONDER ANNI > 15 FOLLICOLI ANTRALI RCT La CPR a seguito dello scongelamento è stata del 79.6 (vs 65.4 nei cicli freschi). La successiva analisi di regressione logistica ha rivelato significativamente maggiore probabilità di gravidanza clinica con embrioni scongelati suggerendo effetto negativo della stimolazione ovarica sulla recettività endometriale.

17 FREEZE ALL POLICY : RCT PAZIENTI RISCHIO OHSS >15 OVOCITI RECUPERATI CRIO ZIGOTI RCT Nelle pazienti a rischio di OHSS la strategia di crioconservare in modo elettivo tutti gli embrioni riduce OHSS e non incide sulla LBR

18 METANALISI: OUTCOME PRIMARI Efficacia CLBR Non c è chiara evidenza di differenza tra la strategia freeze-all e quella convenzionale nella CLBR Sicurezza OHSS La prevalenza di OHSS è inferiore dopo freeze-all rispetto alla strategia convenzionale.

19 I risultati indicano prove di moderata qualità che dimostrano che una strategia non è superiore all'altra in termini di percentuale di nascita cumulativa. Il time to pregnancy non è stato riportato, si suppone che sia più breve con la strategia convenzionale, in quanto nella strategia freeze all il trasferimento è rimandato Una bassa qualità di evidenza indica che non effettuare il transfer a fresco nelle pazienti a rischio OHSS riduce per le pazienti il rischio di OHSS.

20 I NOSTRI DATI

21 I NOSTRI DATI CRITERI DI INCLUSIONE Età 40 anni ovociti N CICLI 564 ETA'(M±DS) 34,6±3,9 GONADOTROPINE(M±DS) 1584,9±744,2 N OVOCITI RECUPERATI (M±DS) 14,6±1,7 N OVOCITI INSEMINATI (M±DS) 10,3±2,9 NOVOCITI FERTILIZZATI (M±DS) 7,1±2,6 35,80 5,30 1,80 0,03 2,30 13,00 0,07 23,50 13,30 3,90 Fattore genetico Fattore multiplo femminile Fattore sia maschile che femminile Fattore uterino Infertilità idiopatica Endometriosi Fattore tubarico Infertilità endocrina ovulatoria infertilità maschile Ridotta riserva ovarica N SP MOB POST (M±DS) 7,8±13,9 FIVET 208 (36,9%) ICSI 356 (63,1%) EMBRIONI OTTENUTI 2293 EMBRIONI CRIOCONSERVATI (M±DS) 1524 (2,7±2,2) N TRANSFER (M±DS) 1,8±1,0 Cleavage stage 358 (63,5%) Blastocyst stage 206 (36,5%) N GRAVIDANZE CUMULATIVE 329 (58,3%) N ABORTI 61 (18,5%) N NASCITE CUMULATIVE 267 (47,3%)

22 I NOSTRI DATI 2 GRUPPI TRANSFER FRESCO N CICLI 435 FREEZE ALL 129 ETA'(M±DS) 34,6±3,6 34,6±3,9 P=1 GONADOTROPINE(M±DS) 1606,7±754,9 1511,6±704,8 P=0,20 TRANSFER FRESCO N OVOCITI RECUPERATI (M±DS) 14,5±1,7 14,8±1,9 P=0,08 (transfer su ciclo fresco e crioconservazione degli embrioni sovannumerari) N OVOCITI INSEMINATI (M±DS) 10,3±2,9 N OVOCITI FERTILIZZATI (M±DS) 7,0±2,6 N SP MOB POST (M±DS) 7,7±13,7 10,5±3,1 7,4±2,7 8,1±14,7 P=0,49 P=0,12 P=0,77 FIVET 169 (38,9%) 39 (30,2%) ICSI 266 (61,1%) 90 (69,8%) EMBRIONI OTTENUTI EMBRIONI TRASFERITI CF FREEZE ALL EMBRIONI CRIOCONSERVATI (M±DS) 940 (2,2±2,0) 584 (4,5±2,2) (crioconservazione dell intera coorte di embrioni ottenuti) N TRANSFER (M±DS) 1,7±0,9 Cleavage stage 274 (63.0) 1,9±1,1 84 (65.1) P=0,03 P=0,65 Blastocyst stage 161 (37.0) 45 (34.9) P=0,65 ESTRADIOLO 1668 ± ,4±2367 P<0,01

23 I NOSTRI DATI 70 64, ,6 53, , ,9 16, % GRAVIDANZA CUMULATIVA % ABORTO CUMULATIVO % NASCITA CUMULATIVA TRANSFER FRESCO FREEZE ALL = NS

24 I NOSTRI DATI ETA ,5 67,2 18,1 14,9 48,7 57, , ,4 19,4 41,9 48, % GRAVIDANZA CUMULATIVA % ABORTO CUMULATIVA % NASCITA CUMULATIVA 0 % GRAVIDANZA CUMULATIVA % ABORTO CUMULATIVA % NASCITA CUMULATIVA 232 TRANSFER FRESCO 70 FREEZE ALL 203 TRANSFER FRESCO 60 FREEZE ALL TRANSFER FRESCO FREEZE ALL = NS

25 I NOSTRI DATI NUMERO DI OVOCITI ,5 59,2 16,9 15,5 46, ,6 71,7 26,4 18,4 43,9 58, % GRAVIDANZA CUMULATIVA % ABORTO CUMULATIVO % NASCITA CUMULATIVA 0 % GRAVIDANZA CUMULATIVA % ABORTO CUMULATIVO % NASCITA CUMULATIVA 321 TRANSFER FRESCO 76 FREEZE ALL 114 TRANSFER FRESCO 53 FREEZE ALL TRANSFER FRESCO FREEZE ALL = NS

26 I NOSTRI DATI - ESTRADIOLO ,1 62,7 45,2 52, ,7 47,6 54, ,8 16, ,9 20, % GRAVIDANZA CUMULATIVA % ABORTO CUMULATIVO % NASCITA CUMULATIVA 0 % GRAVIDANZA CUMULATIVA % ABORTO CUMULATIVO % NASCITA CUMULATIVA 303 TRANSFER FRESCO 59 FREEZE ALL TRANSFER FRESCO FREEZE ALL = NS 105 TRANSFER FRESCO 66 FREEZE ALL

27 TRANSFER FRESCO vs 1 SCONG EMBRIONI (FREEZE ALL) ,9 37,5 30,7 TRANSFER FRESCO FREEZE ALL (1 SCONG) 34,7 30, ,3 15,2 18, % GRAVIDANZA % IMPIANTO % ABORTO %NASCITA = NS

28 IMPIANTO Transfer fresco vs 1 scongelamento embrioni (freeze all) ,6.. 32,2 30,2 30,4 30,4 31, P=,01 Sign p ,4 24,4 23, , <35 ANNI >35 ANNI OVOCITI OVOCITI ESTRADIOLO<2000 ESTRADIOLO> TR FRESCO 70 FREEZE ALL 203 TR FRESCO 60 FREEZE ALL 321 TR FRESCO 76 FREEZE ALL 114 TR FRESCO 53 FREEZE ALL TRANSFER FRESCO FREEZE ALL (1 SCONG) 303 TR FRESCO 59 FREEZE ALL 105 TR FRESCO 66 FREEZE ALL.P <0,05 P= NS

29 NASCITA Transfer fresco vs 1 scongelamento embrioni (freeze all) ,2 34, ,5 27, ,6 35,8 34,6 35,2 34,8 25, <35 ANNI >35 ANNI OVOCITI OVOCITI ESTRADIOLO<2000 ESTRADIOLO> TR FRESCO 70 FREEZE ALL 203 TR FRESCO 60 FREEZE ALL 321 TR FRESCO 76 FREEZE ALL 114 TR FRESCO 53 FREEZE ALL 303 TR FRESCO 59 FREEZE ALL 105 TR FRESCO 66 FREEZE ALL TRANSFER FRESCO FREEZE ALL (1 SCONG) P= NS

30 CONCLUSIONI

31 CONCLUSIONI 1. Percentuali di nascite singole soddisfacenti - benessere e sicurezza della paziente 2. Miglioramento delle tecniche e protocolli di crioconservazione miglioramento risultati 3. Migliore sincronia embrione-endometrio (Bourgain et al., 2003; Devroey et al., 2004; Kolibianakis et al., 2002; Shapiro et al., 2008, 2009, 2016; ASRM Practice Committee 2008, Ng et al, Ishihara et al, Shapiro et al, Maheshwari et al Kalra et al 2011, Sullivan et al 2013, Pinborg et al 2013) 2016

32 CONCLUSIONI 1. Mancanza di ampi dati relativi alla popolazione generale 2. Counseling della coppia (tempistiche) 2016

33 CONCLUSIONI Nei casi di rischio di OHSS, PGS ed elevati livelli di progesterone è consigliabile l applicazione della politica del freeze all Avremo conferma dagli studi randomizzati oggi registrati (NCT , NCT ) dei benefici per di tale politica sulla popolazione generale?

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