PUBERTÀ PRECOCE IDIOPATICA (elaborato nel mese di agosto 2013)

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1 Policlinico Umberto I Centro di Riferimento Regionale per la Diagnosi e Terapia della Pubertà Precoce Idiopatica Medico responsabile: Dott.ssa Ida Pucarelli Prof.ssa Marzia Duse - tel. 06/ ida.pucarelli@tin.it - marzia.duse@uniroma1.it Viale Regina Elena, Roma (Clinica Pediatrica Edificio A, piano 2) PUBERTÀ PRECOCE IDIOPATICA (elaborato nel mese di agosto 2013) 1. Inquadramento della malattia Definizione Eziopatogenesi Diagnosi Quadro clinico Criteri diagnositici Follow-up Terapia Implementazione del PDTA Accesso al percorso Aspetti socio-assistenziali. 8 Bibliografia... 9

2 1. Inquadramento della malattia 1.1 Definizione La pubertà viene definita "precoce" quando i primi segni di sviluppo sessuale compaiono in età inferiore di 2DS rispetto alla media della popolazione di riferimento, in pratica prima degli 8 anni nella femmina e prima dei 9 anni nel maschio. Questi limiti di età sono stati e sono tuttora oggetto di discussione perché il trend all anticipo puberale ha provocato un abbassamento di almeno un anno dell età di comparsa della pubertà fisiologica nelle femmine. Tuttavia, almeno a livello europeo il limite di età di 8 anni nelle femmine è ancora accettato perché nella fascia di età compresa tra i 7 ed 8 anni vi sono sì casi con pubertà fisiologica, ma anche casi che necessitano comunque di accertamenti diagnostici ed eventuale terapia; inoltre, a differenza dell età all avvio della pubertà, l età del menarca non ha mostrato un sensibile abbassamento. Nel maschio non è stato d altra parte dimostrato un trend all anticipo puberale, per cui il classico limite cronologico di 9 anni è più ampiamente accettato. Vi è un elevata percentuale di bambine che presentano segni di sviluppo puberale a un età appena al di sotto o al di sopra degli 8 anni: si parla in tal caso di pubertà anticipata ; i limiti cronologici di questa entità non sono univoci, tuttavia sarebbero compresi tra 8 e 10 anni. Il fenomeno della precocità puberale è raro purché ci si attenga ai limiti di età rigorosamente individuati, incidenza di 1:5000-1: L incidenza della pubertà precoce vera o centrale (PPC) nella popolazione generale è stata stimata tra lo 0,1 e lo 0,6%. Per la sua bassa incidenza la PPC è inquadrata nelle malattie rare. 1.2 Eziopatogenesi La pubertà precoce è "vera" quando si verifica per una attivazione prematura della secrezione ipotalamica di GnRH con l'ampiezza e la frequenza di pulsatilità propria della pubertà fisiologica e conseguente maturazione completa delle gonadi. Perlomeno nei soggetti di età minore è stata, infatti, osservata una dissociazione tra gonadarca e adrenarca in corso di pubertà precoce, con avvento successivo, dell'adrenarca, per questo la PPC viene anche definita pubertà precoce Gn-dipendente, a differenza della pubertà precoce non Gn-dipendente in cui le manifestazioni puberali sono provocate dall ipersecrezione di ormoni steroidei da parte di gonadi o surrene non dipendente dalla secrezione gonadotropinica ipofisaria oppure da tumori HCG secernenti. La PPC può essere idiopatica, a carattere sporadico ma spesso anche familiare, oppure neurogena, cioè secondaria ad alterazioni del sistema nervoso centrale (SNC). La forma idiopatica è più frequente nelle femmine che nei maschi. L incidenza rispetto alle forme neurogene è infatti di 7/1 nelle prime e 1,5/1 nei secondi. Nelle femmine la pubertà precoce neurogena è più frequente nei primi anni di vita, quella idiopatica nella fascia di età compresa tra 7 ed 8 anni, età molto vicina all epoca dello sviluppo puberale fisiologico. A differenza delle femmine, nei maschi l insorgenza della PPC è più uniformemente distribuita per età. In circa la metà dei maschi questa è secondaria ad alterazioni del SNC; per questo motivo è sempre necessario eseguire una RMN cerebrale in un maschio in cui sia stata posta diagnosi di PPC. Tra i tumori, il più frequente è l amartoma del tuber cinereum, una piccola neoformazione benigna costituita da tessuto ipotalamico ectopico, responsabile di pubertà precoce associata talvolta anche a crisi comiziali farmaco resistenti. Altri tumori sono il glioma che, quando presente, deve far sospettare una neurofibromatosi 1 (NF1), l astrocitoma, il pinealoma e, più raramente, l ependimoma ed il craniofaringioma. La pubertà precoce, come la pubertà fisiologica, è influenzata da fattori genetici ed ambientali. Un ereditarietà con trasmissione autosomica dominante a penetranza variabile sesso dipendente è stata dimostrata in molte famiglie. Recentemente sono state identificate mutazioni attivanti del geni GPR54 e KISS1R che fanno parte del sistema neuroregolatore che controlla la secrezione del GnRH in alcuni casi affetti da PPC. La PPC può far parte di quadri sindromici ed associarsi ad anomalie dello sviluppo cognitivo, ritardo psicomotorio ed epilessia. Con le nuove tecniche citogenetiche (array-cgh) sono sempre più frequentemente individuate anomalie cromosomiche criptiche presenti in questi casi. È possibile che in queste regioni si potranno identificare geni responsabili non solo delle anomalie neurologiche, ma anche della PPC. Sono stati di recente individuati loci genetici associati alla pubertà precoce che correlano con l età del menarca, così come quelli associati all insufficienza ovarica primitiva correlano con l età della menopausa. Vi sono soggetti a maggior rischio di sviluppare pubertà precoce; tra di essi i bambini adottati ed immigrati, provenienti da paesi in via di sviluppo; possibili cause sono le migliorate condizioni ambientali (nutrizione, igiene ambientale), un miglior ambiente psico-affettivo e il possibile effetto degli endocrine disruptors a cui sono stati sottoposti i bimbi stessi o le loro mamme nei paesi di origine. 2

3 Vi sono poi soggetti con particolari affezioni del SNC in cui esiste un aumentata frequenza di pubertà precoce, tra cui la neurofibromatosi, il mielomeningocele e l idrocefalo. In questi casi si ipotizza che le lesioni abbiano leso i centri cerebrali che esercitano azione di freno sul rilascio pulsatile di GnRH nell infanzia, avviando quindi il processo che porta alla maturazione puberale. Anche l eventuale radio-chemioterapia per il trattamento di malattie onco-ematologiche può agire con meccanismo analogo. Può essere responsabile di PPC anche la caduta dei livelli di androgeni, sia endogeni che esogeni (dopo una prolungata esposizione ad essi), poiché per feed-back negativo aumenta la secrezione di gonadotropine FSH ed LH da parte dell ipofisi. È quanto si verifica, ad esempio, nei casi di sindrome adreno-genitale (SAG) congenita che inizino il trattamento con glucocorticoidi tardivamente. La PPC andrà distinta dalle forme incomplete quali il telarca prematuro e le sue varianti, il pubarca prematuro e il menarca prematuro, nonché dalla pubertà precoce non Gn-dipendente o periferica per cui è necessaria un attenta valutazione clinica e diagnostica. 2. Diagnosi 2.1 Quadro clinico I segni di sviluppo sessuale nella pubertà precoce compaiono con una sequenza analoga a quella della pubertà normale, anche se con un ritmo spesso più accelerato. Nella femmina si ha la comparsa di sviluppo mammario che a partire dallo stadio 2 di Tanner prosegue fino alla maturazione completa della donna adulta (B4-B5). Parallelamente, i genitali esterni presentano segni di progressiva estrogenizzazione, pigmentazione delle piccole labbra, proliferazione degli strati della mucosa vaginale e comparsa di leucorrea. Il pubarca (stadi PH di Tanner) di solito segue la comparsa di telarca, raramente è la prima manifestazione. A livello cutaneo compare acne e cute seborroica. Si potrà notare anche modifica delle proporzioni corporee che divengono simili a quelle della donna adulta. Nel maschio si osserva un aumento del volume testicolare ( 4 ml) e dei genitali (stadio G2 di Tanner che procede progressivamente fino allo stadio adulto G4-G5) e la comparsa di pubarca. Le mestruazioni delle femmine e le eiaculazioni nei maschi si presentano anch'esse ad un certo punto dello sviluppo (in genere tra il 3 e 4 stadio di Tanner), ma con una certa variabilità. Nella pubertà precoce l'accrescimento staturale e la maturazione scheletrica sono accelerati, in maniera disarmonica, cosi che questi bambini maturano più di quanto crescono e non riescono sempre a raggiungere una statura finale nell'ambito della loro statura bersaglio, anche perché vengono privati di un certo periodo, variabile a seconda dell'età d'insorgenza della malattia, della crescita normale prepuberale. È stata anche osservata una sproporzione dell'armonia del corpo, per una crescita maggiore del tronco rispetto agli arti, dovuta alla saldatura precoce delle epifisi delle ossa lunghe. L impatto negativo sul comportamento psicologico e fisico che ne consegue su bambini che subiscono tali mutamenti a differenza dei loro coetanei, mentre frequentano le scuole elementari, è di facile comprensione e di per se richiede un rimedio. La pubertà precoce periferica è distinguibile dalla PPC poiché nella prima non viene rispettata la successione regolare delle tappe maturative; ad esempio, in una bambina con sindrome di McCune-Albright o con tumore dell ovaio si può verificare la comparsa di flussi mestruali prima dello sviluppo mammario completo. 2.2 Criteri diagnostici L inquadramento diagnostico dei pazienti con pubertà precoce richiede un adeguata integrazione del quadro sintomatologico e dei risultati di specifiche indagini diagnostiche mirate. Si dovranno considerare molteplici aspetti: l età del bambino e il sesso; la presenza di uno o più caratteri sessuali secondari, lo stadio puberale raggiunto al momento della consultazione medica; l età alla comparsa dei segni puberali ed il tempo intercorso dalla comparsa di questi fino alla visita medica. Si dovranno inoltre escludere le cause di pubertà precoce periferica: in questo caso la comparsa dei segni puberali non rispetta la sequenza della normale maturazione sessuale; una femmina potrà avere flussi mestruali prima del completamento dello sviluppo mammario, un maschio potrà avere pubarca con testicoli piccoli, di dimensioni prepuberi. Nel 2009 è stata elaborata una Consensus da diverse società di endocrinologia pediatrica a livello internazionale che ha delineato i requisiti diagnostici e le indicazioni al trattamento della PPC con gli analoghi del GnRH (GnRH-a). In tutti i casi è necessaria una anamnesi familiare e personale accurata volta alla ricerca di possibile familiarità per PPC; si dovrà chiedere l età al menarca della mamma e degli ascendenti e collaterali di sesso femminile e l età alla prima rasatura nel padre e nei maschi della famiglia. Andranno ricercate eventuali malattie pregresse, specie se di 3

4 coinvolgimento neurologico, ed un eventuale sofferenza in epoca perinatale; l età alla comparsa delle manifestazioni puberali e un possibile scatto di crescita notato dai genitori. L esame obiettivo dovrà essere completo, con particolare ricerca di eventuali segni e sintomi suggestivi di patologie connesse con la pubertà precoce quali ad es. dismorfie, note sindromiche, ritardo mentale, macchie caffè-latte (suggestive di neurofibromatosi di tipo 1 o di sindrome di McCune-Albright) e comprensivo della valutazione auxologica (peso e altezza), dello stadio puberale (sec. Tanner), dell orchidometria e dell ispezione dei genitali esterni alla ricerca di segni di estrogenizzazione vulvare e di leucorrea. Viene ricostruita la curva di crescita sulle carte dei percentili con le misure rilevate dal pediatra di famiglia durante i bilanci di salute, con lo scopo di evidenziare la comparsa di uno scatto di crescita. Andrà poi calcolato il BMI e il target genetico. L elemento clinico di fondamentale importanza, specie ai fini del trattamento, è la valutazione della velocità di progressione dello sviluppo puberale. La PPC può avere un decorso lento o accelerato, e in taluni casi può anche regredire spontaneamente. Le forme che necessitano di trattamento sono quelle rapidamente progressive, perché responsabili di una precoce comparsa di menarca e della compromissione del potenziale di crescita. Al contrario, il trattamento non è necessario nella pubertà precoce a lenta progressione in quanto questi casi, prevalentemente di sesso femminile, impiegando anche tra i 4 e i 5 anni per completare il loro sviluppo puberale, raggiungono un adeguata statura definitiva ed il menarca in epoca fisiologica, mediamente oltre gli 11 anni. Per la valutazione dell evolutività si impone un follow up di 3-6 mesi con la ripetizione delle indagini diagnostiche. Un evoluzione rapidamente progressiva comporta, nel volgere di 3-6 mesi, una notevole progressione dei segni puberali, un aumento della velocità di crescita ed una progressione dell età ossea superiore all intervallo di tempo intercorso tra i controlli, nonché un peggioramento della previsione di statura definitiva. Diagnosi ormonale Le indagini ormonali devono volgere alla dimostrazione dell aumentata secrezione gonadotropinica ipofisaria; in particolare è diagnostica l elevazione del LH. Con l impiego di assay ultrasensibili quali l immunofluorimetria (IFMA) e l immunochemiluminescenza (ICMA) i livelli ematici di LH ed FSH risultano spesso aumentati nella PPC; tuttavia, nelle forme iniziali i valori possono essere sovrapponibili a quelli di soggetti prepuberi. È quindi necessario effettuare il test di stimolazione con GnRH (GnRH 100 µg/m2 ev) per dosaggio di FSH e LH ai tempi 0, 15, 30, 45, 60 e 90 ; non è ancora univoco il cut off di risposta del LH diagnostico per PPC; poiché nell infanzia le risposte di LH sono <5 UI/L, i valori >5 UI/L per alcuni Autori e >7 UI/L (che corrispondono a +2DS dai valori medi di normalità) per altri Autori sono considerati puberi. L elevazione del FSH non è di per sé diagnostica, mentre lo è il rapporto LH/FSH >1. In alternativa, il test di stimolazione può essere effettuato utilizzando un GnRH-a, triptorelina o leuprorelina, con dosaggio ematico di FSH e LH rispettivamente dopo 30 e 60 dalla somministrazione. Il dosaggio ematico dell estradiolo, nella femmina, è scarsamente utile nella diagnosi di pubertà precoce vera, sia per l ampia fluttuazione episodica che caratterizza la secrezione di tale ormone, sia per la scarsa disponibilità di metodi di dosaggio ultrasensibili quali la spettrometria mass tandem. Il testosterone nel maschio è sempre elevato, nonostante bassi valori (<0,1 ng/ml) siano riscontrati nelle forme iniziali di PPC. A completamento degli accertamenti andranno dosati gli ormoni tiroidei ed il TSH e gli ormoni surrenalici, tra cui il 17OHprogesterone, per la ricerca, rispettivamente, di un ipotiroidismo o una SAG late-onset responsabili di PPC. Il tempo di osservazione generalmente impiegato per porre diagnosi di PPC e per intraprendere l eventuale trattamento con GnRH-a è di circa 3-6 mesi, tranne che per quei casi che giungano con un avanzamento tale dello sviluppo che non pongono dubbi diagnostici. Oltre alla valutazione clinica, è indicata da caso a caso la ripetizione dei test diagnostici: GnRH test, età ossea ed ecografia pelvica e mammaria. Con controlli ravvicinati si possono distinguere le forme rapidamente progressive di PPC da quelle transitorie, incomplete e a lenta progressione che non richiedono trattamento. Tuttavia in questi ultimi casi è sempre necessario un follow-up, in quanto forme a decorso lento possono improvvisamente, specie in vicinanza degli 8 anni, divenire rapidamente progressive e rendere necessario il trattamento. Diagnosi strumentale Gli esami che usualmente vengono utilizzati nella diagnostica della pubertà precoce sono fondamentalmente: l età ossea, l ecografia pelvica e la risonanza magnetica della regione ipotalamo ipofisaria. La Rx della mano e polso, di sinistra per convenzione, ci permette di valutare l età ossea (EO). Questa viene determinata sulla base di un confronto con gli standard dell atlante di Greulich & Pyle oppure di un punteggio assegnato a ciascuna epifisi delle 20 ossa della mano secondo il metodo di Tanner & Whitheouse (TW2). È considerata accelerata un età ossea >2DS rispetto all età cronologica. Tuttavia, anche modeste accelerazioni non vanno trascurate, in quanto 4

5 l influenza degli ormoni sull osso non è immediata, può darsi che i loro effetti si manifestino successivamente; per questo è spesso necessario ricontrollare l EO a breve distanza, anche dopo 3-4 mesi. L ecografia pelvica nella bambina fornisce elementi fortemente indicativi se effettuata ed interpretata correttamente. Contrariamente a quanto riportato da alcune linee guida, che indicano come parametro indicativo di avvio della pubertà solo il diametro longitudinale dell utero e il volume ovarico, gli elementi più significativi sono: la morfologia dell utero e le misure dei suoi diametri (trasverso, antero-posteriore del corpo COAP, e della cervice CEAP), e il calcolo del rapporto COAP/CEAP, che diviene >1 nella pubertà, nonché la presenza di pattern endometriale. Il diametro longitudinale dell utero da solo non è indicativo in quanto risente molto della crescita somatica e del riempimento vescicale che, se eccessivo, determina uno stiramento dell utero che assume una forma falsamente tubulare ed allungata. Le ovaie nella PPC sono generalmente ingrandite, è fortemente indicativa la presenza di numerosi follicoli con dimensioni del diametro >0,8-1 ml. Secondo la Consensus è indicativo di PPC un diametro longitudinale dell utero compreso fra 3,4 e 4 cm, e un volume ovarico >1 ml e compreso tra 1 e 3 ml. La RMN cerebrale è sempre richiesta se la PPC è esordita al di sotto degli 8 anni e dei 9 anni rispettivamente nelle femmine e nei maschi. Quindi la RMN cerebrale è sempre indicata prima dei 6 anni di età, ma nelle età superiori andrebbe limitata ai casi con altra sintomatologia associata o con una molto rapida progressione dello sviluppo puberale, questa limitazione, tuttavia, non è universalmente accettata. 2.3 Follow-up Il protocollo di follow-up clinico-strumentale dei pazienti con pubertà precoce vera idiopatica deve prevedere: a) Valutazione antropometrica (che includa la rilevazione dei parametri auxologici: statura, peso, velocità di crescita, stadio puberale) inizialmente ogni 3 mesi e poi ogni 6 mesi; b) Valutazione endocrino-metabolica: determinazione basale e dopo stimolo con LHRH delle gonadotropine: inizialmente dopo 6 mesi poi ogni 12 mesi, determinazione basale degli steroidi gonadici T, E2, della PRL: inizialmente dopo 6 mesi poi ogni 12 mesi; funzionalità tiroidea (TSH, ft4): ogni 12 mesi; anticorpi anti-tiroide ed ecografia tiroidea se alterazione funzionalità tiroidea; c) radiografia mano-polso sinistro per valutazione età ossea: ogni 12 mesi fino a saldatura delle cartilagini di accrescimento d) Ecografia Pelvica: inizialmente dopo 6 mesi e poi ogni 12 mesi per valutare sia lo sviluppo dell'utero con cambiamento del rapporto corpo/collo a favore del corpo, quale indice specifico dell'attività estrogenica, che le modificazioni di volume e morfologia delle ovaie. Elenco degli specialisti da coinvolgere - Neurologo - Oculista - Radiologo - Psicologo 3. Terapia La terapia della pubertà precoce vera è essenzialmente medica. Infatti, la rimozione chirurgica delle cause organiche, quando esistono o sono operabili (tumori, cisti, idrocefalo), non porta costantemente alla regressione completa dello sviluppo sessuale. Scopi della terapia medica sono: 1) far regredire i segni di una maturazione sessuale anacronistica che pertanto può turbare la stabilità emotiva e psichica del paziente 2) rallentare la velocità dell'accrescimento staturale ed ancor di più della maturazione scheletrica, che in genere è maggiore della velocità di crescita, portando ad una statura definitiva spesso inferiore a quella prevista come statura "bersaglio" (calcolata in base alla media della statura dei genitori corretta per il sesso). Il trattamento trova indicazione nella PPC a decorso rapidamente progressivo, caratterizzata, cioè, dal repentino passaggio da uno stadio puberale a quello successivo, dal notevole incremento della velocità di crescita e di 5

6 maturazione scheletrica cui consegue la riduzione della previsione di statura definitiva. Il trattamento trova inoltre indicazione qualora la pubertà precoce sia responsabile di disturbi di ordine psicologico e psicosociale che possono compromettere la qualità di vita dei pazienti e provocare disturbi emotivi e del comportamento rilevabili anche nell età successive. Dal 1981 sono entrati in uso gli analoghi agonisti del GnRH che è un decapeptide secreto nel nucleo arcuato dell'ipotalamo in maniera pulsatile sin dalla pre-pubertà, e con maggiore ampiezza in pubertà. Sintetizzato da Schally nel 1971, presentava una struttura chiaramente manipolabile sì da influenzare la sua azione biologica. Infatti, sostituendo nei punti chiave 1, 6 o 10 gli aminoacidi costitutivi si ottengono degli analoghi più potenti e a più lunga azione che agiscono come una infusione continua. Questi farmaci portano, dopo una breve fase di iperstimolazione gonadotropinica (flare-up), per la mancanza di pulsatilità, alla saturazione recettoriale e quindi alla desensibilizzazione ("down regulation") delle cellule gonadotrope ipofisarie. Poiché viene a mancare la secrezione pulsatile sia delle gonadotropine che degli ormoni gonadici, si verifica la regressione o l arresto, peraltro reversibili, dello sviluppo puberale. Presupposto indispensabile per questo effetto inibente è che i livelli ematici del farmaco restino costanti, diversamente si potrebbe avere un effetto stimolatorio. Per ottenere livelli ematici stabili sono state formulate delle preparazioni depot. Sono disponibili in commercio molti tipi di analoghi in forma ritardo (Leuprolide acetato alla dose di mcg/kg, Triptorelina alla dose di mcg/kg) per via intramuscolare ogni 3-4 settimane. Gli analoghi maggiormente impiegati in Italia sono la triptorelina e la leuprorelina, alla dose rispettivamente di µg/kg e 50 µg/kg, da somministrare per via im o sc ogni giorni. In pratica, in Europa si consiglia 1 fl da 3,75 mg per soggetti di peso >20 kg e ½ fiala (1,875 mg) per un peso <20 kg. In caso di mancata soppressione andrà aumentata la dose oppure accorciato da 28 a 21 giorni l intervallo di tempo tra le somministrazioni. Sono disponibili anche formulazioni depot trimestrali di questi farmaci (11,25 mg) da somministrare ogni 90 giorni, di cui quella con leuprorelina è approvata dal SSN per il trattamento della PPC, ma non sono ancora disponibili studi clinici randomizzati di confronto con le formulazioni mensili. La posologia, inoltre, non è ancora stata stabilita; non sembra corretto praticare ½ dose nei soggetti di peso <20 Kg poiché non è nota la distribuzione del farmaco a dose dimezzata. Sono allo studio e presto in fase di sperimentazione nuovi farmaci, in particolare gli antagonisti del GnRH. Questi farmaci hanno il vantaggio, rispetto agli analoghi (agonisti) del GnRH, di provocare una diretta inibizione a livello dei recettori ipofisari del GnRH; permettono quindi di eliminare la fase di iniziale iperstimolazione e di promuovere una più rapida attivazione dell asse ipotalamo-ipofisi-gonadi alla sospensione del trattamento. Risultati del trattamento L'efficacia del trattamento con gli analoghi del GnRH è da parecchi anni ben documentata sia nel maschio che nella femmina. Una volta ottenuta la soppressione dell asse ipofisi-gonadi, sul piano clinico si osserva l'arresto o la regressione dei caratteri sessuali secondari, la riduzione del volume testicolare nel maschio e la scomparsa dei flussi mestruali, quando presenti, nella femmina, ed in entrambi i sessi il rallentamento della maturazione scheletrica cui consegue il raggiungimento di una soddisfacente statura definitiva. Diversi studi hanno riportato una relazione diretta tra la durata del trattamento e l altezza definitiva ed una correlazione inversa tra età all inizio della pubertà o all inizio della terapia e l altezza definitiva dei soggetti trattati. Non è possibile evidenziare quale di queste variabili abbia una maggiore influenza; tuttavia, è noto che l inizio precoce del trattamento impedisce un accelerazione ulteriore dell età ossea, mentre un ritardo nell inizio del trattamento può compromettere la statura definitiva. Monitoraggio del trattamento Durante il trattamento con GnRHa vanno valutati statura, peso, età ossea, velocità di crescita, statura finale prevista e segni clinici puberali; test di stimolo con LHRH per valutare la soppressione gonadotropa ipofisaria, ecografia pelvica, determinazione basale della IGF-I, E2, DEAS, T, ormoni tiroidei ogni 6 mesi. La Consensus non pone indicazioni precise o schemi che suggeriscano le indagini necessarie o la periodicità dei controlli da effettuare durante il trattamento. È tuttavia necessario controllare la regolarità di somministrazione del GnRH-a, valutare inizialmente ogni 3 mesi, e poi ogni 6 mesi, lo stadio puberale ed il volume testicolare nel maschio, e ogni 6 mesi la velocità di crescita. L età ossea andrà valutata periodicamente al fine di evidenziare se si sta ottenendo un suo rallentamento, con conseguente miglioramento della previsione di statura definitiva. Sono controverse le modalità e la frequenza con cui valutare la secrezione delle gonadotropine, se è sufficiente dosare i livelli basali di queste oppure se è necessario valutare la loro risposta al test con GnRH o GnRH-a. Nei pazienti in cui si dimostri un inadeguata soppressione sia sul piano clinico che laboratoristico è indicato ripetere tutti gli accertamenti previsti per la diagnosi iniziale. 6

7 Sospensione del trattamento La decisione di sospendere il trattamento deriva dagli obiettivi che si vogliono ottenere, che sono: a) la migliore prognosi staturale; b) la comparsa del menarca in epoca fisiologica; c) il miglioramento delle turbe emotive provocate dalla precocità di sviluppo; d) il facilitare la cura e l assistenza di bambini con gravi handicap; la presenza di flussi mestruali può complicare la qualità di vita di una bambina. Il maggiore guadagno staturale è ottenuto quando il trattamento viene iniziato precocemente e sospeso nelle femmine all età cronologica di 11 anni e/o all età ossea di 12-12,5 anni. Nel maschio il trattamento dovrebbe essere interrotto intorno ai 13 anni di età ossea, favorendo così ancora un buon incremento staturale post-trattamento. Una marcata riduzione della velocità di crescita durante trattamento può essere un criterio importante per decidere la sospensione del trattamento. Effetti collaterali Il trattamento con GnRH-a è di solito ben tollerato. Nelle bambine dopo la prima o la seconda somministrazione possono verificarsi perdite ematiche, probabilmente da ricondurre all iniziale e transitoria fase di iperstimolazione del GnRH seguita poi dalla caduta dei livelli ematici di gonadotropine e di steroidi sessuali. È necessario informare sempre la famiglia di questa eventualità, che non deve tuttavia preoccupare. Raramente compaiono effetti sistemici quali cefalea, insonnia, nelle bambine vampate di calore e instabilità emotiva. In circa il 10% dei casi si possono osservare reazioni cutanee locali e, talvolta, la formazione di ascessi sterili che richiedono il cambio della preparazione farmaceutica. Eccezionalmente è stata riportata anafilassi. Evoluzione dopo terapia Sono ormai noti gli effetti a lungo termine del trattamento con GnRH-a sia nei maschi che nelle femmine. Gli studi che riportano la statura adulta dei soggetti trattati con gli analoghi del GnRH sembrano confermare l'effetto positivo di questa terapia nel miglioramento della prognosi staturale. L'inibizione indotta da tali farmaci è totalmente reversibile, qualunque sia la durata del trattamento. Le funzioni secretorie gonadotrope e gonadiche si ristabiliscono in meno di tre mesi. I caratteri sessuali progrediscono, la maggior parte delle bambine presenta il menarca entro l'anno che segue la sospensione del trattamento, anno o più ravvicinatamente in quelle bambine che avevano presentato flussi mestruali prima dell inizio del trattamento. L andamento dei cicli mestruali ha mostrato la stessa variabilità, peraltro fisiologica, osservata in adolescenti normali nei primi anni post-menarca. In particolare, non sembra che le adolescenti abbiano un aumentato rischio di sviluppare la sindrome dell ovaio policistico rispetto alle loro coetanee della popolazione generale. Non è stato osservato nessun effetto negativo del trattamento sulla funzione riproduttiva. Delle poche pazienti rivalutate in età fertile, alcune hanno presentato gravidanze e parti normali di bambini apparentemente sani. Il trattamento con GnRH-a non sembra influenzare negativamente il BMI dei pazienti né aggravare uno stato di obesità. La densità minerale ossea in età adulta è risultata normale. 4. Implementazione del PDTA 4.1 Accesso al percorso Gli appuntamenti per la prima valutazione possono essere prenotati telefonicamente presso la Segreteria del Centro di Riferimento Sportello Malattie Rare - Ambulatorio di Prima Valutazione situata al piano terra dell edificio di Dermatologia, telefonando allo Lo sportello è attivo dal lunedì attivo dal lunedì al venerdì ore ; martedì e giovedì dalle 15 alle chiedendo un appuntamento per VISITA ENDOCRINOLOGICA PEDIATRICA. Durante la prima visita verrà eseguita una valutazione del paziente, esaminata la eventuale documentazione clinica, programmata, se necessaria, una successiva valutazione clinico-strumentale e avviato il percorso diagnostico-terapeutico e di follow-up come descritto nel PDTA. Medici referenti: Prof.ssa Marzia Duse (marzia.duse@uniroma1.it), Dott. Ida Pucarelli (ida.pucarelli@tin.it) Ogni altra informazione utile potrà essere desunta dal portale internet dell ospedale: 7

8 umberto1.it Tabella. Informazioni utili e contatti del Presidio di Riferimento, Azienda Policlinico Umberto I Gruppo di Malattia Malattie delle ghiandole endocrine, della nutrizione, del metabolismo e disturbi immunitari (cod. ICD9-CM da 240 a 279) Patologie PUBERTA PRECOCE IDIOPATICA Popolazione Bambini Codice esenzione RC0040 Presidio di Riferimento PUBERTA PRECOCE IDIOPATICA Indirizzo Viale Regina Elena Roma Medici referenti IDA PUCARELLI MARZIA DUSE Telefono 06/ (dal Lunedì al Venerdì dalle ore 9 alle ore 14) Modalità di contatto Telefono 06/ , ida.pucarelli@tin.it, medico curante, o personalmente (Lunedì-Venerdì dalle 9 alle 14) Sito web marzia.duse@uniroma1.it ida.pucarelli@tin.it Fax 06/ Aspetti socio-assistenziali I pazienti con pubertà precoce idiopatica hanno diritto ad eseguire le prestazioni sanitarie correlate alla patologia in regime di esenzione totale dal ticket sanitario. Tale esenzione avviene tramite codice aspecifico R99 (senza necessità di esibire un tesserino di esenzione) durante tutta la fase di accertamenti e RC0040 dopo la definizione diagnostica e rilascio di apposita scheda di malattia rara ad opera dei centri e/o presidi autorizzati dalla Regione. 8

9 Bibliografia 1. Carel JC, Léger J. Clinical practice. Precocious puberty. N Engl J Med 2008; 358: Carel JC, Eugster EA, Rogol A, Ghizzoni L, Palmert MR; ESPE-LWPES GnRH Analogs Consensus Conference Group, Antoniazzi F, Berenbaum S, Bourguignon JP, Chrousos GP, Coste J, Deal S, de Vries L, Foster C, Heger S, Holland J, Jahnukainen K, Juul A, Kaplowitz P, Lahlou N, Lee MM, Lee P, Merke DP, Neely EK, Oostdijk W, Phillip M, Rosenfield RL, Shulman D, Styne D, Tauber M, Wit JM. Consensus statement on the use of gonadotropin-releasing hormone analogs in children. Pediatrics 2009; 123: Chiocca E, Dati E, Baroncelli GI, Mora S, Parrini D, Erba P, Bertelloni S. Body mass index and body composition in adolescents treated with gonadotropin-releasing hormone analogue triptorelin depot for central precocious puberty: Data at near final height. Neuroendocrinology 2009; 89: Cisternino M, Arrigo T, Pasquino AM, Tinelli C, Antoniazzi F, Beduschi L, Bindi G, Borrelli P, De Sanctis V, Farello G, Galluzzi F, Gargantini L, Lo Presti D, Sposito M, Tatò L. Etiology and age incidence of precocious puberty in girls: A multicentric study. J Ped Endocrinol Metab 2000; 13: De Sanctis V, Corrias A, Rizzo V, Bertelloni S, Urso L, Galluzzi F, Pasquino AM, Pozzan G, Guarneri MP, Cisternino M, De Luca F, Gargantini L, Pilotta A, Sposito M, Tonini G. Etiology of central precocious puberty in males: the results of the Italian Study Group for Physiopathology of Puberty. J Pediatr Endocrinol Metab Jul;13 Suppl 1: de Vries L, Kauschansky A, Shohat M, Phillip M. Familial central precocious puberty suggests autosomal dominant inheritance. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: Parent AS, Teilmann G, Juul A, Skakkebaek NE, Toppari J, Bourguignon JP. The timing of normal puberty and the age limits of sexual precocity: variation around the world, secular trends, and changes after migration. Endocr Rev 2003; 24: Pasquino AM, Pucarelli I, Accardo F, Demiraj V, Segni M, Di Nardo R. Long-term observation of 87 girls with idiopathic central precocious puberty treated with gonadotropin-releasing hormone analogs: impact on adult height, body mass index, bone mineral content, and reproductive function. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: Silveira LG, Noel SD, Silveira-Neto AP, Abreu AP, Brito VN, Santos MG, Bianco SD, Kuohung W, Xu S, Gryngarten M, Escobar ME, Arnhold IJ, Mendonca BB, Kaiser UB, Latronico AC. Mutations of the KISS1 gene in disorders of puberty. J Clin Endocrinol Metab. 2010; 95: Sørensen K, et al. Recent secular trends in pubertal timing: Implications for evaluation and diagnosis of precocious puberty. Horm Res Paediatr 2012; 77: Teles MG, et al. A GPR54-activating mutation in a patient with central precocious puberty. N Engl J Med 2008; 7: