Dr. Francesca Brun Dir. I livello SC Cardiologia francesca.brun@aots.sanita.fvg.it

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1 Elettro'isiologia di base della miocellula in relazione con i disturbi di eccitoconduzione cardiaca; trasposizione dell elettro'isiologia miocardica al segnale ECG come somma vettoriale Dr. Francesca Brun Dir. I livello SC Cardiologia francesca.brun@aots.sanita.fvg.it SC di Cardiologia - Azienda Ospedaliero- Universitaria Ospedali Riuniti di Trieste Perché parlare del potenziale d azione? E così lontano dalla pra7ca clinica come sembra? L ele;rocardiogramma come somma ve;oriale Le aritmie

2 Forma d onda all ECG di super'icie sulla base del potenziale di membrana, dimensione delle 'ibre cardiache, distanza delle 'ibre dagli elettrodi, conduttanza intracellulare Gima K and RudyY Circ Res 2002;90: Quattro importanti caratteristiche elettriche dei potenziali d azione cardiaci Depolarizzazione spontanea (potenz. pacemaker) Innervazione neuronale non richiesta Propagazione tra le cellule Sincizio elettricamente accoppiato Assicura un attività ritmica continua Fase di plateau lunga nei miociti (~200ms) Assicura una forte contrazione Periodo di refrattarietà lungo nei miociti Previene la sommazione di scosse muscolari semplici

3 Obiettivi comprendere: La specializzazione delle cellule cardiache Il flusso di informazione elettrica nel cuore Le basi ioniche del potenziale d azione in queste cellule specializzate Organizzazione multi-cellulare = Giunzioni gap

4 Flusso dell attività elettrica cardiaca (potenziali d azione) d Nodo SA Andatura (stabilisce il ritmo cardiaco) Muscolo atriale Contrazione Nodo SA Nodo AV Ritardo Fascio AV Nodo AV Fibre di Purkinje Fibre del Purkinje Rapide, distribuite uniformemente Muscolo ventricol. Contrazione Atrio Fascio di His Purkinje Nodo SA Nodo AV Il pda è dato da una fase=0molto rapida, Sono fibre NA dipendenti Velocità di conduzione rapida. Il pda è dato da una fase 0 lenta Sono fibre calcio dipendenti Velocità di conduzione lenta

5 Origine e propagazione dell impulso elettrico 3 diversi tessuti (compiti funzionali diversi nello svolgimento dell attività cardiaca): t. muscolare: - scheletrico - cardiaco - liscio Tessuti cardiaci tessuto muscolare tessuto nodale tessuto di conduzione Il tessuto muscolare contraendosi ritmicamente permette l azione meccanica di pompa, il tessuto nodale e quello di conduzione sono responsabili dell insorgere (nodo seno-atriale) periodico dell eccitamento e della sua propagazione (fascio di His che si origina dal n. a-v) coordinata tra atri e ventricoli e della propagazione dell eccitamento a tutta la muscolatura ventricolare, che può così svolgere efficacemente l azione di pompa.

6 Proprietà funzionali del tessuto cardiaco La presenza di diversi tipi di tessuto conferisce al cuore 4 proprietà funzionali: -Eccitabilità (refrattarietà) -Ritmicità -Conducibilità -Contrattilità L eccitabilità è la proprietà di rispondere ad uno stimolo, adeguato per qualità ed intensità, con un cambiamento di stato. Le cellule cardiache rispondono ad un adeguato stimolo con una modificazione del loro potenziale di riposo, detta potenziale d azione cui segue una contrazione. Proprietà funzionali del tessuto cardiaco Il potenziale di riposo si instaura tra interno ed esterno della cellula non eccitata (può essere misurato con dei microelettrodi). A riposo la membrana cellulare è permeabile agli ioni K + e Cl mentre è impermeabile agli ioni Na +. NA + =145 meq/l K + =4 meq/l K + =145 meq/l Cl - =120 meq/l NA + =14 meq/l

7 Proprietà funzionali del tessuto cardiaco IL K + non potrebbe uscire perché: - non si può scambiare con un Na + (impermeabilità della membrana allo ione Na +, inoltre la pompa Na + - K + lo riprenderebbe dentro) - non può associarsi ad un anione A - perché questo è troppo grande per passare attraverso la membrana cellulare -non può associarsi al Cl - perché varierebbe la stechiometria di quest ultimo all interno della cellula, e il Cl - andrebbe contro un gradiente di concentrazione Tuttavia una parte di K + passa fuori e gli anioni interni si dispongono sulla parete mantenendo bloccati i K + subito fuori la membrana cellulare polarizzandola. Proprietà funzionali del tessuto cardiaco Il potenziale di membrana è imposto dallo ione a cui è più permeabile in quel momento la membrana cellulare. A riposo, dunque, il potenziale dipende da K + e Cl -. Il potenziale d azione di diffusione all equilibrio per il K + è dato dall equazione di Nerst: E RT ln nf + [ K ] [ K ] int ext + = =! K + 94mV R=8.2 J/mol K, T=temperatura assoluta, F=Faraday (96500 Coulomb), n=valenza con segno dello ione

8 Proprietà funzionali del tessuto cardiaco Potenziale di riposo della membrana cellulare cardiaca in funzione della concentrazione esterna di k +. E E E RT ln nf + [ K ] [ K ] ext = =! + K + RT ln nf int + [ Na ] [ Na ] ext = = + Na + RT ln nf! [ Cl ] [ Cl ] ext = =!! Cl! int int 94mV 60mV 83mV IN OUT IN OUT IN OUT

9 Proprietà funzionali del tessuto cardiaco Il potenziale d azione è la modificazione del potenzialedi membrana a seguito di un opportuno stimolo. La durata complessiva del potenziale d azione ventricolare varia con la frequenza cardiaca (diminuisce all aumentare di questa). Per frequenze di riposo la durata è di ms contro 3-6ms delle fibre muscolari. La durata dipende dalla taglia dell animale: Per frequenze cardiache di bat/min= ms (cane, gatto) 50-70ms (animali più piccoli) Proprietà funzionali del tessuto cardiaco Nelle fibre ventricolari dell uomo si possono distinguere 5 fasi: Fase 0: depolarizzazione rapida (1-3 ms) Fase 1: ripolarizzazione rapida iniziale (6-15 ms) Fase 2: ripolarizzazione lenta, plateau ( ms) Fase 3: ripolarizzazione rapida finale ( ms complessivamente) Fase 4: diastolica, corrispondente al periodo diastolico e della stessa durata.

10 Proprietà funzionali del tessuto cardiaco Nelle fibre spontaneamente ritmiche del tessuto nodale, la fase 4 del potenziale d azione intracellulare presenta una depolarizzazione diastolica spontanea (PREPOTENZIALE) per cui il potenziale di membrana raggiunge spontaneamente il livello di soglia. Origine del potenziale d azione È dovuto alle correnti ioniche per le quali valgono le seguenti proprietà: Proprietà funzionali del tessuto cardiaco 1) la permeabilità ad un dato ione dipende dal valore del potenziale raggiunto dalla membrana cellulare 2) dal tempo (possono cessare anche se il potenziale favorevole al passaggio dello ione) 3) possono richiedere un tempo per attivarsi 4) fluiscono attraverso canali (fosfolipidi, proteine) che distinguono gli ioni, probabilmente in base alle dimensioni

11 Proprietà funzionali del tessuto cardiaco FASE 0 (depolarizzazione). L evento scatenante è l aumento improvviso della permeabilità al Na + in seguito a stimolazione. L Na + entra e determina una depolarizzazione. I canali si aprono per valori da 85 mv a 65 mv. FASE 1 (ripolarizzazione rapida iniziale). Dipende dall andamento di permeabilità al Cl - e dalla diminuzione di permeabilità al Na +. FASE 2 (ripolarizzazione lenta, plateau). Entrano pochi ioni Ca ++ che compensano l uscita degli ioni K +. FASE 3 (ripolarizzazione rapida terminale). Il flusso di K + supera quello di entrata di Ca ++. FASE 4 (diastolica). Nelle cellule della muscolatura atriale e ventricolare non c è alcun flusso di corrente. Le fibre di Purkinje e le altre cellule pacemaker possono presentare una lenta depolarizzazione diastolica che genera un potenziale d azione capace di propagarsi a tutto il tessuto. Proprietà funzionali del tessuto cardiaco A ripolarizzazione avvenuta (-85mV) il ripristino dell equilibrio ionico è assicurato dalla pompa NA-K (a spese di ATP) tale scambio avviene con l intervento di trasportatori (carrier). La pompa Na-K va contro un gradiente di concentrazione.

12 ACTIVE TRANSPORTERS OUT: Na mm, K + 4 mm, Ca mm PRIMARY SECONDARY Na/K ATP-ase Na/Ca exchanger Na/Glu symport 3Na + Ca 2+ ATP 2K + ADP+Pi 3Na + Na + Glu IN: Na + 5 mm, K mm, Ca µm PUMPS and EXCHANGERS Na/K pump model

13 Canali ionici e potenziale d azione Fase 0: depolarizzazione rapida Fase 1: iniziale ripolarizzazione Fase 2: plateau Fase 3: ripolarizzazione rapida Fase 4: diastole elettrica Canali Na + e Ca ++ Canali K + entrata ( carica + intracell depolarizzazione) uscita ( carica - intracell ripolarizzazione) Pompa Na + -K + ( carica - intracell ripolarizzazione attiva) Canali ionici cardiaci SA and AV NODES VENTRICLE ATRIUM note: pump and exchanger currents (I NaK, I NaCa ) omitted

14 Potenziale d azione d del nodo SA Nodo SA È un potenziale d azione al Ca 2+!!!!! Depolarizzazione lenta e Ca +2 -dipendente Potenziale di membr. del nodo SA (mv) msec Ripolarizzazione K + - dipendente Non c è potenziale di riposo (prepotenziale) Potenziale d azione del nodo AV È un potenziale d azione al Ca 2+!!!!! Nodo AV Simile al nodo SA Segnaritmo latente Potenziale di membr. del nodo AV (mv) 0 nodo SA Depolarizzazione lenta, Ca +2 -dipendente Conduzione lenta (ritardo) Ripolarizzazione K + -dipendente msec nodo AV

15 Potenziale d azione d del muscolo atriale Muscol. atriale Potenziale di membr. del muscolo atriale (mv) msec Potenziale di riposo (-80 / -90 mv) Attivazione rapida, Na + - dipendente Spalla Ca 2+ -dipendente Ripolarizzazione K + -dipendente Contrazione e conduzione Potenziale d azione d delle fibre del Purkinje Potenziale di membr. delle fibre del Purkinje (mv) msec Un altro pacemaker latente Attivazione rapida, Na + - dipendente Plateau Ca 2+ -dipendente Ripolarizzazione K + -dipendente Conduzione rapida Fibre di Purkinje

16 PdA del muscolo ventricolare Muscolatura ventricloare Potenziale di membr. del muscolo ventricolare (mv) msec Potenziale di riposo (-80 / -90 mv) Attivazione rapida, Na + - dipendente Plateau Ca 2+ -dipendente Ripolarizzazione K + -dipendente Contrazione

17 Il lunghissimo plateau del pda dei miociti ventricolari è funzionalmente importante per due buone ragioni: a) il Ca2+ che entra attraverso i canali (L) della membrana plasmatica attiverà il Caactivated Ca-release del reticolo sarcoplasmatico, quindi la contrazione del cuore; b) mantenendo depolarizzata la membrana, la rende ineccitabile per tutta la sua durata (perché mantiene inattivati i canali del Na+). In altre parole: durante il plateau, il cuore si trova in uno stato di refrattarietà assoluta, quindi per tutta la durata della contrazione (della sistole) non può essere nuovamente eccitato. Abbiamo visto che la situazione è molto diversa da quella che si ha nel muscolo scheletrico, nel quale la refrattarietà assoluta termina ancor prima che inizi la contrazione. Canali ionici nei muscoli ventricolare e atriale Potenziale di membrana del muscolo ventricolare (mv) 0-50 Canali del Na voltaggio-dip. Canali del K (K A ) Canali del Ca voltaggio-dip. L-type Canali del K anomalus rectifier Canali del K delayed rectifier I K1 200 msec Nota: Nel muscolo atriale il plateau è meno pronunciato dovuto ad un diverso equilibrio tra I canali del Ca e del K voltaggio-dipendenti

18 Canali del Na cardiaci Quasi identici ai canali del Na dei neuroni (strutturalmente e funzionalmente) Apertura molto rapida (come nei neuroni) Inattivano (come nei neuroni) NON sono sensibili alla Tetrodotoxin Espressi solo in tessuto non nodale Responsabili dell innesco e della propagazione del potenziale d azione in cellule non nodali Canali del Ca Cardiaci Cellule nodali (SA-AV): principalmente T-type innesco e propagazione dei potenziali d azione - LENTO Cellule non nodali: L-type controllano la durata del potenziale d azione contrazione

19 Canali pacemaker f Appartengono alla classe dei canali HCN: canali cationici attivati dall iperpolarizzazione. I canali del Ca2+ delle cellule nodali sostengono il pda, ma per essere attivati necessitano di una depolarizzazione della membrana. Questa, nelle cellule autoritmiche, avviene spontaneamente e si chiama prepotenziale. Nel tessuto pacemaker, il prepotenziale (e con esso l automatismo cardiaco) è generato dall apertura dei canali-f. I canali f vengono attivati alla fine di ogni pda, quando la membrana si iperpolarizza. La loro apertura genera una corrente cationica entrante che, depolarizzando la membrana, produce il prepotenziale, e quindi innesca il pda successivo. Modulazione dei Canali f Di grande importanza è la modulazione (variazione della sensibilità al voltaggio) dei canali f operata dall orto- e dal para-simpatico tramite i rispettivi neurotrasmettitori <noradrenalina(+adrenalina) ed acetilcolina>. Modulando i canali f, l orto- ed il para-simpatico regolano la frequenza cardiaca (!!), come se fossero l uno l acceleratore e l altro il freno di un automobile. Questi neurotrasmettitori agiscono su recettori accoppiati a proteine-g e fanno rispettivamente aumentare e diminuire il livello intracellulatre di AMPc.

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21 Attivazione del cuore ed ECG Ritmo sinusale, FC 80/ min; tracciato normale 1903 Sir William Einthoven

22 Derivazioni e loro disposizione nello spazio Asse della derivazione - + Vettore Derivazioni bipolari (periferiche): da a + Derivazioni unipolari: (precordiali): in avvicinamento Asse della derivazione - + Vettore Derivazioni e loro disposizione nello spazio Asse della derivazione - + Vettore Derivazioni bipolari (periferiche): da + a - Derivazioni unipolari: (precordiali): in allontanamento Asse della derivazione - + Vettore

23 Attivazione normale del cuore Nodo del seno Atrio sin onda P onda T Nodo AV Atrio dx Branca destra Ventr. dx Ventr. sinistro Complesso QRS Branca sinistra Attivazione normale del cuore Nodo del seno Atrio sin Int. PQ onda P onda T Nodo AV Atrio dx Branca destra Ventr. dx Ventr. sinistro Branca sinistra Complesso QRS

24 Attivazione normale del cuore Nodo del seno Atrio sin onda P onda T Nodo AV Atrio dx Ventr. dx Ventr. sinistro Branca sinistra Complesso QRS Fascio di His Branca destra Attivazione normale del cuore Nodo del seno Atrio sin Atrio dx Nodo AV Ventr. dx Ventr. sinistro P Onda p (attività atriale) + DII

25 Attivazione normale del cuore Nodo del seno Atrio sin Nodo AV Atrio dx 1 Ventr. dx Ventr. sinistro + DI q la deflessione iniziale, negativa, seguita dalla onda R. Attivazione normale del cuore Nodo del seno Atrio sin Nodo AV Atrio dx Ventr. dx Ventr. sinistro 2 + DI R la prima deflessione positiva.. Può non essere preceduta da una onda Q. + DII

26 Attivazione normale del cuore Nodo del seno Atrio sin Nodo AV Atrio dx Ventr. dx 3 Ventr. sinistro s la deflessione negativa che segue l onda l R. + DII Derivazioni precordiali post dx sin ant

27 Rapporto ECG/potenziale d azione Gima K, Rudy Y Circ Res 2002;90: Rapporto ECG/potenziale d azione Rallentata conduzione Gima K, Rudy Y Circ Res 2002;90:

28 BLOCCO INTRAVENTRICOLARE Branca sinistra Fascicolo posteriore Fascicolo anteriore Branca destra Blocchi di branca!

29 Blocco di branca destra V1 V6 BLOCCO DI BRANCA DESTRA

30 BLOCCO DI BRANCA DESTRA Blocco di branca sinistra v1 V1 V6

31 BLOCCO DI BRANCA SINISTRA BLOCCO DI BRANCA SINISTRA

32 L Elettrocardiogramma (ECG) L onda P è dovuta alla depolarizzazione del nodo SA. Il complesso QRS è dovuto alla depolarizzazione ventricolare. L onda T corrisponde alla ripolarizzazione ventricolare. Relazione tra sequenza dei potenziali d azione nel cuore ed elettrocardiogramma ECG s approx s R P T Q S P depolarizzazione del nodo SA. QRS depolarizzazione ventricolare. T ripolarizzazione ventricolare. SA Atrii AV Nodo SA Nodo AV Purkinje Ventricoli Fascio AV Fibre di Purkinje

33 Eccitamento cardiaco correlato all elettrocardiogramma Il nodo SA genera un impulso: incomincia l eccitamento atriale Impulso ritardato al nodo AV onda P finisce L impulso passa all apice del cuore: incomincia l eccitamento ventricolare L eccitamento ventricolare è completo complesso QRS Nodo SA Nodo AV Rami del fascio di His Fibre del Purkinje R P Q Q S L onda T, che fa seguito all onda S, corrisponde alla ripolarizzazione ventricolare Intervalli dell ECG normale L intervallo P-R è normalmente sec, gran parte di questo tempo è il ritardo con cui l eccitamento arriva al nodo AV. Il complesso QRS dura normalmente meno di 0.10 sec. Un aumento nella durata del complesso è una caratteristica di difetti a livello delle ramificazioni del fascio o delle fibre del Purkinje. L intervallo Q-T varia in maniera inversamente proporzionale alla velocità cardiaca.

34 Aritmie cardiache PARAMETRI FUNZIONALI E LORO RELAZIONE CON IL POTENZIALE D AZIONE Eccitabilità: capacità di generare potenziali d azione in seguito ad uno stimolo. Proporzionale alla quantità di corrente entrante (fase 0 del potenziale d azione: I Ca nei nodi SA e AV, I Na nel resto del miocardio). Automaticità: capacità di generare automaticamente potenziali d azione. Automaticità normale nelle cellule del nodo SA,nodo AV e fibre di Purkinje (corrente I f ). Refrattarietà: stato di ineccitabilità presente quando la membrana è depolarizzata dovuta all inattivazione della I Na. Il recupero dell eccitabilità avviene con la ripolarizzazione Il periodo refrattario relativo coincide con le fasi intermedie del recupero dall inattivazione della I Na l eccitazione richiede stimoli di maggiore intensità e dà luogo a propagazione più lenta. In condizioni normali, il principale determinante della durata del periodo refrattario è la durata del potenziale d azione (APD)

35 PARAMETRI FUNZIONALI E LORO RELAZIONE CON IL POTENZIALE D AZIONE Conduzione: è il fenomeno per cui il potenziale d azione si propaga nel miocardio. Essa è caratterizzata da una velocità (CV), proporzionale all intensità della I Na attivata durante la fase 0 del potenziale d azione The propagation circuit source and load SOURCE LOAD

36 A ELECTRICAL ANYSOTROPY B L ANISOTROPIA source source source load isotropic load moderately anisotropic load strongly anisotropic SOURCE/LOAD

37 Meccanismi delle aritmie 1.Origine focale 2.Meccanismo di rientro Meccanismo focale Automa'cità anormale: in presenza di parziale depolarizzazione della membrana indo;a da sofferenza cellulare (p.es. ischemia, ipopotassiemia), qualsiasi regione del miocardio può presentare depolarizzazione diastolica e cos7tuisce un "focus" ectopico. A differenza del meccanismo responsabile dell automa7cità normale, la corrente entrante che sos7ene tale depolarizzazione diastolica è principalmente la I Ca. Aa classe III IA

38 Meccanismo focale Triggered ac'vity: sostenuta da "post- potenziali«anormali oscillazioni del potenziale di membrana che seguono un potenziale d azione. I post- potenziali dipendono dal precedente potenziale d azione (il "trigger"). Esistono due 7pi di "post- potenziali": Early a'erdepolariza.ons (EADs): insorgono durante la ripolarizzazione (fasi 2 e 3 ); le EADs più frequen7 sono indo;e da diminuzione della condu;anza (g K ) del canale della I K (ipokaliemia, bradicardia). Le EADs, vengono inibite da tu;e le condizioni che diminuiscono le corren7 entran7 (blocco di I Na o I Ca ) o che aumentano le corren7 uscen7 (tachicardia, axvatori dei canali di K + ). Torsione di punta Meccanismo focale Delayed a'erdepolariza.ons (DADs): insorgono durante la diastole ele;rica in condizioni di sovraccarico cellulare di Ca 2+. Esse conseguono all axvazione di corren7 depolarizzan7 da parte di anomale oscillazioni della concentrazione intracellulare di Ca 2+ ([Ca 2+ ] i ), generalmente promosse dal precedente potenziale d azione (il trigger), e vengono favorite dalla tachicardia (per aumento di [Ca 2+ ] i ). L intossicazione digitalica è la più 7pica, ma non unica, causa di DADs, che compaiono anche in altre condizioni di sofferenza metabolica associata a sovraccarico cellulare di Ca 2+ (p.es. ischemia), specie se associate ad axvazione adrenergica(catecolamine).

39 Meccanismo focale Isolated right atrial myocytes from patients with episodes of AF exhibit a more frequent spontaneous SR Ca 2+ release than myocytes from patients free of this arrhythmia. This was true both for a local, nonpropagated Ca 2+ release from the SR (Ca 2+ sparks) and for a more extensive spontaneous SR Ca 2+ release (Ca 2+ waves). Hove-Madsen, L. et al. Circulation 2004;110:

40 Meccanismo da rientro Meccanismo del rientro La genesi di un circuito di rientro richiede un dissincronismo di attivazione, tale per cui all interno di uno stesso ciclo cardiaco, coesistano zone ancora attivate e zone che hanno già superato il periodo refrattario e possono, quindi, venire riattivate dalle prime. Tale condizione è favorita da riduzione della velocità di conduzione, accorciamento del periodo refrattario (PR) e presenza di conduzione unidirezionale Stimolo cardiaco sinusale Stimolo cardiaco anticipato (extrasistole, extrastimolo) ampiezza PdA n o funzione GJ Conduzione anisotropa V di conduzione mpiezza e durata PdA PR < S7molazione an7cipata Conduzione a V Durante PRR Conduzione a V durata PdA S7molazione durante PR No conduzione

41 Correlazione ECG/potenziale d azione Esempi clinici La sindrome denominata Long QT è una malattia definita da un prolungamento dell intervallo QT dell elettrocardiogramma. Elettrocardiogramma: l intervallo QT approx s ECG P R Q S T Ventricoli intervallo QT L intervallo QT inizia con il complesso QRS e termina alla fine dell onda T. Rappresenta il periodo temporale tra la depolarizzazione (contrazione) ventricolare e la ripolarizzazione (rilassamento). Tutte le forme della sindrome del long QT coinvolgono una ripolarizzazione anormale del cuore.

42 Caratteristiche generali (1)Malattia genetica, frequentemente autosomiale dominante. (2)Predisposizione ad aritmie pericolose per la vita. (3)Appare tra i 5 e i 15 anni di età. (4)Manifestazioni iniziali sono sincope (perdita temporanea di coscienza dovuta ad ischemia cerebrale), attacco apoplettico, arresto cardiaco o morte improvvisa. (5)Trattabile con antagonisti β-adrenergici, pacemaker cardiaci e denervazione delle terminazioni ortosimpatiche sinistre del cuore. Genetica della sindrome Long QT Mutazioni nei geni che codificano i canali al K + cardiaci sono le più comuni cause della sindrome Long QT. Difetti nei canali al Na + cardiaci possono pure essere causa di questa malattia. Denominazione gene Proteina codificata, funzione LQT1 KCNQ1 Canale del K + (K s - slow) LQT2 KCNH2 Canale del K + (K r - rapid) LQT3 SCNSA Canale del Na + Volt. Dip.

43 Biologia molecolare della sindrome Long QT Mutazioni nei canali del K + sono state identificate un po in tutta la molecola. Tuttavia il numero più elevato di mutazioni è stato riscontrato nelle eliche S3 e S6 e nell ansa S5/S6 che forma il poro. Qui sotto sono riportate le mutazioni più frequenti: gene proteina mutazione Localizz. KCNQ KvLQT1 Gly168Arg Gly314Ser Ala341Glu Ala341Val KCNH HERG Ala561Thr Ala561Val Ala614Val S2 Poro S6 S6 S6 S5 poro Rapporto ECG/potenziale d azione Long QT syndrome Gima K, Rudy Y Circ Res 2002;90:

44 Rapporto ECG/potenziale d azione Ischemic ST elevation Activation of I K (ATP) Heterogeneous suppression of the AP plateau APD shortening (thin gray lines) ST-segment elevation Gima K, Rudy Y Circ Res 2002;90: Rapporto ECG/potenziale d azione Ipo/iperkaliemia Gima K, Rudy Y Circ Res 2002;90:

45 Rapporto ECG/potenziale d azione Brugada syndrome and VT origin Blocco canali del Na + localizzato flusso Ca ++ differenza di potenziale innesco tachicardia.antzelevitch C Yan G Heart Rhythm 2010;7: Shared characteristics of ideal detectives and clinicians Ability in observation Ability in deduction Culture (Knowledge) Sir Arthur Conan Doyle Ability to spot inconsistencies