La documentazione delle materie prime per l allestimento di preparazioni galeniche

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1 Contributi professionali La documentazione delle materie prime per l allestimento di preparazioni galeniche Silvia Renzi, Daniela Dupuis, Irene Ruffino, Alessio Cappuccini, Cristina Ceccarelli, Laura Giannini Farmacia Ospedaliera Santa Maria Nuova, Firenze Riassunto: Per garantire la qualità, la sicurezza e l efficacia clinica dei preparati galenici è importante che la farmacia abbia una gestione della qualità conforme alle nuove NBP. La responsabilità del farmacista nell esecuzione di un preparato galenico inizia al momento dell arrivo delle materie prime e termina con la dispensazione del preparato stesso. Si esamina la documentazione sulla qualità delle materie prime e sulle prescrizioni inerenti la gestione in sicurezza delle medesime. Tale documentazione, che comprende il certificato di analisi, la scheda tecnica e la scheda di sicurezza, è di fondamentale importanza per garantire la qualità e quindi la buona riuscita della preparazione allestita. Si riporta anche la procedura da applicare per una corretta gestione di questa documentazione. Parole chiave: documentazione, gestione, materie prime, preparazioni galeniche, responsabilità. Abstract: Documents or raw materials and curren rules for preparation of galenic compounds In order to assure the quality, safety and clinical effectiveness of the galenic compoumds Pharmacy requires to have an integrated management for quality based on the new NBP. The chemist s liability for a galenic compound starts when raw materials reach the pharmacy lab and ceases when those compounds are distributed. The current rules on the quality and safety of the raw materials are reviewed. Those rules including the analysis certificate, the technical form and safety form, are of basic importance to assure the good quality of the prepared compounds. The practice to be applied for a correct management of those rules is also reported. Key words: documents, current rules, management, raw materials, galenic compounds, liability. Introduzione L allestimento di preparati galenici officinali, magistrali e ospedalieri è parte integrante dell attività svolta dal farmacista ed è essenziale al fine di assicurare la salute del paziente. Per garantire costantemente la qualità, l efficacia e la sicurezza dei preparati galenici è importante che la farmacia abbia una gestione della qualità che sia conforme a un Sistema di Assicurazione della Qualità (SAQ). Per qualità si intende l insieme delle caratteristiche di una entità (prodotto, sistema, processo) che ne determinano la capacità di soddisfare requisiti (cioè esigenze espresse o obbligatorie, quindi implicite) posti dal cliente (cioè da chi riceve il prodotto). Le nuove Norme di Buona Preparazione (NBP) dei medicinali, descritte nella XI edizione della FU 1, offrono linee di principio generali per l adeguamento, ormai prossimo, della gestione della qualità alle procedure di un Sistema di Assicurazione della Qualità. Le precedenti NBP risalivano all inizio degli anni Novanta 2 quando l organizzazione di un efficiente sistema integrato di gestione del laboratorio anche ai fini di un suo eventuale accreditamento nell ambito di un Sistema di Assicurazione della Qualità della Farmacia non rappresentava un obiettivo da perseguire concretamente come invece è oggi. Nel capitolo 1 delle nuove NBP si legge infatti che L organizzazione di un efficiente sistema integrato di gestione, che garantisca il controllo continuo e la documentabilità del lavoro svolto dalla farmacia, risponde all esigenza fondamentale di salvaguardare la salute del paziente. In questo modo si fornisce un riferimento certo sia all autorità sanitaria per valutare la qualità del processo di preparazione, sia al farmacista preparatore e al medico prescrittore per le rispettive responsabilità legali (con la possibilità di tutelare la loro professionalità) e per poter ripetere eventualmente la preparazione. Il sistema integrato di gestione è utilizzabile anche ai fini di un eventuale accreditamento nell ambito del Sistema di Assicurazione della Qualità. Di conseguenza la buona qualità delle preparazioni galeniche, supporto imprescindibile alla loro efficacia clinica, dipende: dalla competenza scientifica e dall abilità del farmacista preparatore e dalla sua interazione con il medico prescrittore e con il paziente; dal rispetto delle procedure e dalle appropriate condizioni operative; dall organizzazione accurata e dal controllo costante e documentato che il farmacista mette in atto sulle fasi dell intero processo di allestimento del medicinale (operazioni di preparazione, controllo di qualità del preparato, confezionamento ed etichettatura).

2 102 Bollettino SIFO 49, 2, 2003 Il farmacista deve essere in grado di poter ricostruire in ogni momento la storia tecnica di ciascun medicinale preparato e per fare ciò deve essere in possesso di tutta la documentazione riferita alle materie prime impiegate, alle modalità di allestimento della preparazione, ai controlli di qualità sul prodotto finito per ogni lotto di preparazione, al confezionamento e all etichettatura. Una buona documentazione, scritta o su sistema informatico, e redatta in modo chiaro onde evitare ambiguità di interpretazione, costituisce una parte fondamentale del Sistema di Assicurazione della Qualità. Nella precedente versione delle NBP la documentazione relativa alle materie prime veniva riportata in appositi stampati (Registro delle materie prime). Le nuove NBP pur riaffermando l obbligo della tenuta di una documentazione, scritta o su sistema informatico, delle specifiche di qualità delle materie prime aboliscono il termine registro. La documentazione delle materie prime e delle preparazioni deve essere conservata in apposito archivio efficacemente protetto e accessibile soltanto al personale autorizzato. Questo articolo tratta la gestione della documentazione delle materie prime, punto di partenza per la realizzazione delle preparazioni galeniche. La documentazione sullo stato di purezza delle materie prime e sulla loro conservazione e manipolazione gioca un ruolo di primaria importanza per la buona riuscita del medicamento preparato. L assicurazione della qualità delle materie prime e del preparato finito è infatti di competenza esclusiva del farmacista che ne risponde a tutti gli effetti penali, civili e amministrativi, quale fabbricante di medicinali 3,4. dei parametri a cui viene data maggiore importanza per identificare un fornitore qualificato è la certificazione ISO. In questo caso non è necessario procedere a ulteriori certificazioni. La documentazione delle materie prime deve contenere la denominazione comune e/o il nome chimico, la quantità acquistata, la data di arrivo, il numero di lotto, il nome del produttore e/o distributore, l eventuale numero di riferimento interno attribuito dal farmacista, il certificato di analisi, il tipo e i risultati di eventuali controlli eseguiti dal farmacista, l accettazione o il rifiuto per l utilizzazione nella preparazione. Nel caso che la materia prima sia una droga vegetale essa deve essere fornita alla farmacia in confezione integra nella quale sono riportate le seguenti informazioni: denominazione della droga e nome botanico della pianta, luogo di origine della droga, se ottenuta da pianta spontanea o coltivata, data di raccolta, data di confezionamento e data limite di utilizzazione, forma di presentazione della droga e titolo. La documentazione tecnica delle materie prime comprende: la scheda tecnica, il certificato di analisi e la scheda di sicurezza. Tale documentazione permette di: garantire la qualità delle materie prime, ricostruire la storia (produttore, distributore, numero di lotto, ecc.) di tutte le sostanze utilizzate per allestire il medicamento stesso, prendere le misure necessarie per la tutela dell operatore e dell ambiente nel caso di materie prime pericolose. Creandosi spesso confusione sul contenuto di tutti questi documenti è quindi utile una breve illustrazione. Documentazione tecnica Ai fini della commercializzazione, per materia prima si intende qualsiasi sostanza impiegata nella produzione di un medicamento, ad esclusione dei materiali di confezionamento. Ogni materia prima deve essere in possesso di preventiva autorizzazione alla produzione ad uso farmaceutico (A.P., ovvero numero di Drug Master File) e deve avere un idonea certificazione delle specifiche di qualità in conformità alle indicazioni ricavate dalla relativa monografia della FU o di altre farmacopee (Ph Eur, farmacopea di uno degli Stati Membri dell Unione Europea, USP, farmacopea giapponese.). In assenza di tale monografia si fa riferimento alle specifiche di qualità riportate dal produttore 5,6. Pertanto quando un fornitore consegna una materia prima al farmacista, deve fornirgli anche la corretta documentazione riguardante le varie specifiche di qualità della materia prima in oggetto. Nel caso in cui il fornitore della materia prima non sia il produttore ma un distributore intermedio autorizzato, questi deve offrire al farmacista che lo deve esigere l idonea ed esauriente documentazione fornitagli dal produttore. Una documentazione non completa rende il fornitore poco affidabile e se possibile da escludere. Uno Scheda tecnica La scheda tecnica di una materia prima è il documento redatto dal produttore che riporta i parametri e le caratteristiche standard della sostanza in oggetto, il suo grado di purezza e le eventuali impurezze. Dal momento che la scheda tecnica di una sostanza elenca i requisiti che quella sostanza presenta all atto di approvazione della sua produzione, tutte le produzioni successive devono dar luogo a campioni conformi alla scheda tecnica 6. La scheda tecnica viene consegnata al farmacista in occasione della prima fornitura; per le successive consegne il fornitore è tenuto a consegnare al farmacista solamente il certificato di analisi relativo al lotto inviato. Va comunque precisato che talvolta la scheda tecnica e il certificato di analisi costituiscono un unico documento onnicomprensivo chiamato semplicemente certificato di analisi. Il certificato di analisi è un documento di estrema importanza per l accettazione di una materia prima in farmacia. Esso si riferisce specificamente al lotto a cui appartiene la materia prima acquistata dal farmacista 6.

3 S. Renzi, et al.: La documentazione delle materie prime per l allestimento di preparazioni galeniche 103 Ogni fornitura di una materia prima di un determinato lotto è sempre accompagnata dal certificato di analisi. Un nuovo certificato di analisi è redatto dal produttore ogni volta che viene prodotto un nuovo lotto di quella materia prima. Quest ultima a sua volta viene sottoposta al controllo di qualità che, in tale documento, la dichiara conforme ai requisiti standard. Il certificato di analisi deve essere firmato dal responsabile del Servizio Controllo Qualità della ditta produttrice e deve riportare la data di compilazione. Se il fornitore di una materia prima è un distributore intermedio, questi dovrà fornire al farmacista copia del certificato originario redatto dal produttore. Se questo certificato non è presente quando la sostanza arriva in farmacia, tale materia prima viene collocata in una apposita area di attesa e nel frattempo viene richiesto al fornitore il certificato stesso. Nel caso in cui questo non venga inviato, la materia prima viene respinta al fornitore. Il certificato di analisi deve contenere le seguenti indicazioni: 1. Nome, indirizzo e telefono del produttore 2. Nome del prodotto 3. Denominazione CAS (Chemical Abstracts Service Registry Numbers) per le sostanze chimiche 4. Peso molecolare se si tratta di una sostanza chimica ben definita 5. Rispondenza ai requisiti di farmacopea o alle specifiche di qualità del produttore 6. Numero di lotto, data di preparazione e data limite di utilizzazione e/o di rititolazione 7. Condizioni di conservazione e di manipolazione 8. Test e dati analitici 9. Metodiche analitiche applicate 10. Data di redazione del certificato 11. Firma del Responsabile del Controllo Qualità della ditta produttrice. A proposito della rispondenza ai requisiti di farmacopea bisogna precisare che in base alla direttiva 75/318/CEE e a quanto è riportato nell introduzione della FU XI edizione le monografie delle materie prime e dei prodotti finiti, riportate nelle farmacopee nazionali degli Stati Membri dell Unione Europea ma non nella Farmacopea Europea, costituiscono norme di riferimento per tutti gli Stati dell Unione. È infatti da tenere presente che le norme di ogni farmacopea nazionale costituiscono norme sopranazionali nell Unione Europea. Quanto alla data limite di utilizzazione e/o rititolazione delle materie prime galeniche, giova innanzitutto notare che l eventuale impiego nelle preparazioni galeniche di una materia prima scaduta, ossia oltre il periodo di validità riportato nel certificato di analisi, non comporta le sanzioni che invece sono previste per chi detiene medicinali guasti o imperfetti. La giurisprudenza di Cassazione infatti equipara il medicinale che ha superato la data di scadenza con quello guasto o imperfetto e la legge punisce (articolo 443 del Codice Penale) anche il semplice rinvenimento negli scaffali di una farmacia territoriale di una specialità medicinale scaduta indipendentemente dal fatto che questa non sia stata venduta. L utilizzazione di una materia prima oltre il periodo di validità riportato nel certificato di analisi può essere contestata al farmacista solo dopo la determinazione dei saggi qualitativi e quantitativi indicati nella FU o nelle altre farmacopee. Se il titolo rilevato e gli altri parametri chimico-fisici rimangono uguali a quelli riportati nel certificato di analisi, la materia prima cosiddetta scaduta può essere ancora utilizzata e essere rivalidata. Se invece il titolo rilevato è inferiore a quello dichiarato e anche le caratteristiche chimico-fisiche sono diverse, la sostanza non è più utilizzabile e quindi il farmacista incorre nelle sanzioni previste dalla legge. Scheda di sicurezza Lo scopo di tale documentazione è fornire al destinatario di una materia prima la scheda informativa in materia di sicurezza 7. Tale scheda contiene, in forma breve e schematica, una serie di avvertenze e accorgimenti necessari per garantire la salute e l integrità dell operatore e la tutela dell ambiente. Essa riporta anche gli effetti e i danni a medio e a lungo termine che la sostanza stessa può causare e le azioni da intraprendere per contenere o porre rimedio a eventuali danni. Il produttore o il distributore intermedio che immette sul mercato una sostanza classificata pericolosa dalla normativa vigente deve fornire gratuitamente, su supporto cartaceo o elettronico, al destinatario della sostanza stessa la scheda di sicurezza. Il ricevente a sua volta è tenuto ad assicurarsi della idoneità e completezza delle informazioni della scheda in relazione all utilizzo specifico della sostanza. L obbligo della scheda di sicurezza per le sostanze pericolose è sancito dal D.L.vo 52/1997 (pubblicato sulla Gazzetta Ufficiale n. 58 dell 11 marzo 1997), che ha recepito la direttiva 67/548/CEE e i successivi aggiornamenti. Secondo queste norme, le sostanze pericolose devono essere contraddistinte in etichetta dai relativi simboli di pericolosità, dalle frasi di rischio R e dai consigli di prudenza S. La fornitura della scheda di sicurezza viene effettuata una sola volta dal fornitore in occasione della prima consegna della sostanza. Tale scheda è anche disponibile sui siti web della rispettiva casa produttrice. Il produttore o il distributore intermedio ha l obbligo di fornire al destinatario una nuova scheda quando vi siano state delle revisioni riguardanti nuove informative sulla sicurezza dell operatore e la tutela dell ambiente. Per gli aggiornamenti delle schede è di estrema importanza e di grande utilità la consultazione di banche dati di farmacologia, dermatologia, immuno-allergologia e medicina del lavoro. L istituzione di osservatori epidemiologici atti a raccogliere queste informazioni dovrebbe essere attuata all interno della ditta produttrice. Secondo la normativa vigente la scheda di sicurezza deve essere redatta nella lingua del Paese dove tale sostanza è utilizzata e deve riportare, come prima informazione, la data di compilazione e dell eventuale aggiornamento.

4 104 Bollettino SIFO 49, 2, 2003 È obbligatoriamente prescritto dalla direttiva 91/155/ CEE che la scheda di sicurezza deve contenere 16 punti dai quali è possibile ricavare gli elementi identificativi e utili per una sicura manipolazione e conservazione di tale sostanza e per la tutela dell operatore e dell ambiente. Questi 16 punti possono essere così riassunti: 1. Identificazione della sostanza o del preparato, della società produttrice e del distributore nazionale, e i numeri telefonici per le emergenze 2. Composizione e informazione sugli ingredienti 3. Identificazione dei pericoli 4. Misure di pronto soccorso 5. Misure antincendio 6. Misure in caso di fuoriuscita accidentale 7. Norme per la manipolazione e lo stoccaggio 8. Controllo dell esposizione e protezione individuale degli operatori 9. Proprietà chimico fisiche 10. Stabilità e reattività 11. Informazioni tossicologiche 12. Informazioni ecologiche 13. Regolamentazioni sullo smaltimento 14. Informazioni sul trasporto 15. Informazioni sulla regolamentazione 16. Altre informazioni Gestione della documentazione tecnica delle materie prime e loro conservazione All arrivo in farmacia di una materia prima acquistata per l allestimento di preparazioni galeniche è bene procedere con le seguenti operazioni: Si controlla la presenza di tutta la documentazione tecnica arrivata. Nel caso in cui questa non sia completa o addirittura sia assente, si procede allo stoccaggio della materia prima in apposite aree di attesa e si sollecita il fornitore a inviare la documentazione mancante. Se invece il controllo risulta positivo, si verifica se si tratta di una sostanza che arriva per la prima volta o se si tratta di successivi approvvigionamenti. Per le sostanze acquistate la prima volta, il fornitore è tenuto a inviare la scheda tecnica, il certificato di analisi e la scheda di sicurezza qualora necessaria; nei successivi approvvigionamenti è richiesto solamente l invio del certificato di analisi corrispondente al lotto della sostanza in questione. Dopo aver verificato la presenza della documentazione, se ne controlla la conformità. Se la documentazione risulta conforme alle normative vigenti la materia prima viene accettata. Se la documentazione è non conforme alle specifiche richieste (gravi non conformità), la materia prima non può essere accettata e deve essere rispedita al fornitore. Se invece la documentazione presenta solo non conformità formali la materia prima viene stoccata in ap- Indirizzo dell Autore: Dott. Silvia Renzi Farmacia Ospedaliera S.M. Nuova Azienda USL 10 Firenze Piazza S.M. Nuova, Firenze posite aree in attesa dell invio da parte del fornitore della documentazione corretta. Si archivia tutta la documentazione esistente. Questa infatti deve essere disponibile in ogni momento durante le ispezioni. Si procede al controllo della materia prima fornita allo scopo di accertarne la qualità e l identità all uso. È bene infatti ricordare che la certificazione dettagliata del produttore o del fornitore non esonera il farmacista dalla responsabilità di accertare l identità, lo stato di conservazione e la data limite di utilizzazione per ogni materia prima impiegata. È anche necessario un opportuno «training» del personale coinvolto in tali operazioni. L addestramento, svolto da un farmacista, sarà registrato su un apposita modulistica. Solo dopo aver eseguito correttamente queste operazioni è possibile caricare le sostanze arrivate nel magazzino. Infine si stoccano le materie prime in armadi di sicurezza in base all uso e al tipo. Le caratteristiche degli armadi di sicurezza, posti in locali idonei, devono essere correlate alla natura chimico-fìsica delle sostanze in essi contenute (corrosivi, infiammabili, nocivi, ecc). Inoltre tali armadi devono avere anche delle caratteristiche tecniche in relazione alla complessità d uso: ad esempio un sistema di aerazione naturale e, ove previsto, un sistema aspirante, un sistema di estinzione automatica, segnaletica di sicurezza esterna, ecc.. I passaggi fondamentali che devono essere eseguiti per una corretta gestione della documentazione tecnica sono riportati nella Figura 1. Conclusioni Le schede tecniche, i certificati di analisi e le schede di sicurezza costituiscono i documenti basilari che danno al farmacista le garanzie della qualità e della sicurezza delle materie prime acquistate. Tale documentazione, assieme a quella riferita alle operazioni di preparazione e al controllo di qualità sul prodotto finito, è di fondamentale importanza per l organizzazione di un efficiente sistema integrato di gestione del laboratorio di una farmacia sia essa ospedaliera che territoriale. Bibliografia 1. Farmacopea Ufficiale della Repubblica Italiana XI edizione. Roma: Istituto Poligrafico e Zecca dello Stato, FU IX edizione vol III, supplemento , Formulario Nazionale-Galenici Tradizionali. 3. D.L.vo n. 538 del 30/12/ Nicoloso B.R. L approvvigionamento delle materie prime per l allestimento di preparazioni galeniche. Ragiufarm 2001, fasc. 63; Bettiol F. Norme per la buona Preparazione dei medicamenti in farmacia. In: Bettiol F. Manuale delle preparazioni galeniche. Milano: Tecniche Nuove, 2000: Cicconetti A. Certificati di analisi e schede di sicurezza. Pharmacy 2000; Aprile: D.L.vo n. 52 del 2/21997.

5 S. Renzi, et al.: La documentazione delle materie prime per l allestimento di preparazioni galeniche 105 Arrivo materia prima Scheda tecnica Controllo presenza documentazione tecnico/ scientifica SI Primo o successivo approvvigionamento? Primo Scheda di sicurezza NO Successivo Controllo conformità documentazione tecnico/ scientifica Conforme Archiviazione documentazione Non conforme Training del personale Stoccaggio della sostanza in apposite aree di attesa Formali Tipo non conformità Controlli d identità Sollecito al fornitore per invio documentazione Gravi Non accettazione della sostanza Carico sostanza pura Stoccaggio della sostanza in base all uso Uso analisi Uso umano Stoccaggio della sostanza in base al tipo Esplosivo Infiammabile Comburente Nocivo Altro Veleno Corrosivo Irritante Colorante Figura 1. - Gestione della documentazione tecnica delle materie prime