PIANO DIAGNOSTICO TERAPEUTICO PER L UTILIZZO DI RENI DA DONATORI ANZIANI ( 60 anni) DECEDUTI

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1 Pagina 1 di 9 PIANO DIAGNOSTICO TERAPEUTICO PER L UTILIZZO DI RENI DA DONATORI ANZIANI ( 60 anni) DECEDUTI RQ RUO 0 G. Rossini G. Rossini G. Piccolo 01/08/13 G. Rossini RQ G. Rossini RUO G. Piccolo 30/12/14 0 Rivalutazione annuale. PREMESSA Nel corso degli ultimi due decenni l attività di trapianto è stata sostenuta dall uso di donatori anziani, definiti anche marginali per la possibile minore qualità degli organi prelevati. Oggi, nell area del Nord Italia Transplant (NITp), più del 50% dei donatori ha un età superiore a 60 anni. l utilizzo di questa categoria di pazienti ha reso necessario individuare nuove procedure per la valutazione dell idoneità dei reni da utilizzare a scopo di trapianto. Questa valutazione può essere effettuata con modalità diverse, cioè, basata solo su criteri clinici (1), solo su criteri morfologici (2) oppure su criteri clinico-morfologici (3). Sempre in questi anni, per poter utilizzare al meglio tutte le risorse disponibili, è stata introdotta una nuova modalità di trapianto, il così detto doppio trapianto (4), in cui si utilizzano due reni, non ottimali ma accettabili, per un singolo ricevente anziché per due diversi pazienti. Questa procedura sebbene riduca il numero di pazienti trapiantabili con ogni singolo donatore, dovrebbe risultare vantaggiosa sia per la possibilità di utilizzare reni altrimenti rifiutati sia per la possibilità di prolungare la funzionalità di reni altrimenti destinati ad un rapido peggioramento dopo trapianto. Quindi la valutazione del rene anziano ha il duplice scopo di stabilire, da un lato l idoneità dell organo e dall altro la modalità del suo impiego, cioè, in singolo o in doppio. Risulta quindi estremamente delicata, perché, se non corretta, potrebbe anche ridurre anziché aumentare il numero di trapianti possibili. La valutazione morfologica dei reni marginali, introdotta alla fine degli anni 90 (5), implica l esecuzione di una biopsia ad entrambi i reni, su cui eseguire un esame istologico per valutare la

2 Pagina 2 di 9 presenza di lesioni glomerulari (sclerosi), vascolari (ialinosi) o tubulo-interstiziali (atrofia tubulare e fibrosi). L idoneità del rene e le modalità di impiego (in singolo o in doppio ) dovrebbero basarsi sul valore dello score istologico, come riportato in precedenti esperienze (4). In quest ottica, la biopsia renale, dovrebbe essere il gold standard per la valutazione della qualità del rene da trapiantare. In realtà questa posizione non é condivisa da tutti gli operatori. Infatti, la procedura bioptica presenta, di per sé, alcune criticità che ne possono limitare l attendibilità, soprattutto quando utilizzata per formulare score istologici in cui una minima variazione di punteggio porta ad un diversa modalità di trapianto. Queste criticità riguardano soprattutto la documentata variabilità interpretativa da parte degli anatomopatologi, da tutti riconosciuta (6), le diverse modalità di esecuzione della biopsia renale ( a cuneo o con ago tru-cut), la diversa campionatura etc. Agli inizi degli anni 2000, il NITp ha sentito l esigenza di elaborare una protocollo procedurale per l utilizzo di reni da donatori anziani, da condividere con tutti i centri partecipanti. L aspetto peculiare di quella nuova procedura fu quello di prevedere l esecuzione di una biopsia renale pre-trapianto NON in tutti i donatori con più di 60 anni, ma solo in quelli giudicati ad alto rischio, sulla base di criteri clinici prestabiliti (7). In questo protocollo, la valutazione istologica utilizzata era quella già riportata in precedenti studi (4,8,9), e prevedeva l uso del doppio trapianto in presenza d uno score istologico superiore a 3 ed inferiore a 7. Gli ottimi risultati ottenuti con questo protocollo (7), ha portato ad ipotizzare che lo score istologico utilizzato per stabilire la modalità di trapianto potesse essere riconsiderato ed ampliato fino a 4 per il trapianto in singolo e fino a 7 per il trapianto doppio. Valutare questa possibilità è molto importante perché potrebbe aumentare il numero di pazienti che possono beneficiare di un rene marginale, senza il rischio di una disfunzione renale precoce. OBIETTIVI DELLO STUDIO Obiettivo principale: valutare, nell ambito di una procedura che preveda una biopsia renale pre-trapianto SOLO in donatori marginali giudicati ad alto rischio, la sopravvivenza a 1,2,3 e 5 anni del rene trapiantato in tre diverse condizioni trapianto singolo di rene marginale non biopsiato (proveniente da donatore giudicato NON ad alto rischio); trapianto singolo di rene biopsiato con score istologico da 0 a 4

3 Pagina 3 di 9 trapianto doppio di rene biopsiato con score istologico da 5 a 7 Obiettivi secondari: Sopravvivenza globale paziente e rene a 1,2, 3 e 5 anni per ciascuna delle tre modalità di trapianto: sopravvivenza del paziente a 1,2, 3 e 5 anni funzionalità renale a 1, 2,3 e 5 anni incidenza di rigetto acuto a 12 mesi incidenza e durata di ritardata ripresa funzionale incidenza di anuria primaria durata del primo ricovero post trapianto cause di fallimento del trapianto per gli score istologici 0-1; 2-3; 4; 5-6;7 sopravvivenza renale a 1,2,3 e 5 anni funzionalità renale a anni Pazienti e Metodi La procedura è rivolta a tutti pazienti di età a 50 anni, in attesa di trapianto di rene da donatore deceduto presso uno dei Centri Trapianto di Rene dell area NITp (vedi appendice 1) Non entrano tra i criteri di selezione la differenza di peso corporeo e sesso tra donatore e ricevente, e neppure il grado di immunizzazione del ricevente e il livello della compatibilità HLA L adesione del paziente al programma doppio trapianto prevede la firma di un specifico consenso informato. Il presente studio non è sperimentale, bensì un piano diagnostico-terapeutico che opera una sintesi di procedure già in uso presso i diversi Centri NIT. Analisi Statistica Le analisi statistiche previste comprendono l analisi descrittiva del campione (variabili anagrafiche e cliniche di donatore e ricevente, follow-up del ricevente) e l applicazione di test appropriati (analisi univariata e multivariata) per lo studio del ruolo dei diversi fattori considerati. È prevista anche l analisi di sopravvivenza dei trapianti (paziente e organo) con il metodo di Kaplan-Meier e con l applicazione del log-rank test per il confronto tra le diverse curve di sopravvivenza.

4 Pagina 4 di 9 Le variabili significative dal punto di vista clinico verranno infine analizzate con il modello multivariato di Cox. Il software statistico utilizzato sarà SAS software versione PROCEDURE Viene definito donatore marginale un soggetto di età 60 anni. Vengono esclusi i donatori di età < 60 anni, anche se con uno o più dei fattori di rischio previsti dal protocollo. Il donatore dovrà essere valutato in base ai seguenti parametri clinici: Età Causa di decesso Creatinina plasmatica Creatinina clearance (stimata con la formula MDRD semplificata, vedi appendice 3) Esame urine (proteinuria) Fattori di rischio: ipertensione, diabete, malattia cardiovascolare (La valutazione della funzione renale dovrebbe preferibilmente essere effettuata con parametri ottenuti al momento del ricovero o comunque prima della comparsa della morte cerebrale) Le informazioni relative al donatore dovranno essere inviate al Centro di Coordinamento Interregionale (CIR). Sulla base di questi dati il CIR dividerà i donatori in due categorie: a basso rischio ad alto rischio Basso rischio: Età anni Funzione renale : clearance creatinina 60 ml (MDRD semplificata) Assenza di: ipertensione arteriosa severa (impiego di 3 farmaci a dose piena)

5 Pagina 5 di 9 precedenti complicanze cardiovascolari (coronaropatia, ictus, vasculopatia periferica) diabete (anche utilizzo di soli farmaci ipoglicemizzanti) proteinuria > 1gr./die (valutata secondo le metodiche in uso localmente) Per i donatori a basso rischio la valutazione clinica sarà considerata sufficiente per l utilizzo dei reni in trapianto singolo. Quindi: Alto rischio: biopsia non necessaria Età 70 anni Età anni ma con uno o più dei seguenti fattori di rischio: Clearance della creatinina <60 ml/min (MDRD semplificata) Ipertensione arteriosa severa (impiego di 3 farmaci a dose piena) Diabete (definito dall uso di farmaci ipoglicemizzanti, orali o sottocute) Precedenti complicanze cardiovascolari ( coronaropatia, ictus, vasculopatia periferica) Proteinuria Per i donatori ad alto rischio l accertamento bioptico è considerato necessario. biopsia obbligatoria Modalità di esecuzione della biopsia renale: Quando eseguirla: preferibile al momento del prelievo, e sempre su entrambi reni. Come eseguirla: a cuneo oppure con ago tru-cut secondo gli standard del Centro Trapianti che si farà carico della lettura della biopsia o in alternativa in base all esperienza del chirurgo prelevatore, a cui spetterebbe il compito di eseguirla. Valutazione istologica: viene fortemente suggerita la valutazione su tessuto fissato utilizzando le colorazioni standard. Viene comunque ammessa la valutazione su congelato. Ogni Centro dovrà rendere noto la procedura che intenderà utilizzare. Il campione bioptico per essere considerato idoneo dovrà contenere almeno n 10 glomeruli. In caso contrario dovrebbe essere ripetuta una

6 Pagina 6 di 9 biopsia renale, in questi casi anche su congelato. Qualora la non idoneità della biopsia (per n di glomeruli) riguardi un solo rene, la valutazione istologica del solo controlaterale può essere considerata sufficiente, purché l aspetto macroscopico del rene senza biopsia sia paragonabile al controlaterale Modalità di trapianto secondo score istologico: score 0-4: trapianto singolo score 5-7: trapianto doppio Score istologico diverso nei due reni: decide sempre lo score peggiore (esempio: score 5 e 4 = doppio trapianto) Condizioni particolari: l utilizzo dei reni secondo lo score istologico è fortemente raccomandata. Tuttavia possono verificarsi condizioni particolari, derivanti soprattutto dalla valutazione macroscopica dei reni da parte del chirurgo trapiantatore. Ad uno score istologico > 4, potrebbe corrispondere un aspetto macroscopico particolarmente favorevole da indurre ad effettuare due trapianti singoli anziché in doppio, o viceversa. In tutti questi casi, che si auspica limitati nel numero, la procedura esce dallo studio, ma viene comunque registrata e monitorata nel tempo. La valutazione morfologica dovrebbe essere effettuata dal centro abilitato al doppio trapianto. a) Qualora il Centro Prelevatore fosse attivo solo per il trapianto in singolo, sarà compito del CIR individuare il Centro Trapianti, operativo per il doppio trapianto, a cui inviare entrambi i reni per la valutazione istologica. In questo caso, se i reni saranno giudicati idonei per due singoli trapianti, il CIR assegnerà un rene al Centro Prelevatore e l altro al Centro che ha eseguito la valutazione istologica. Se, dopo la valutazione istologica, solo uno dei due reni risultasse idoneo al trapianto, questo rimarrà a disposizione del Centro Valutatore e non del Centro Prelevatore. b) In tutti i casi in cui venga effettuata una valutazione istologica, spetterà al CIR inviare al Centro Utilizzatore, non coinvolto nella valutazione, l esito della biopsia renale (score complessivo e disaggregato per singole lesioni). Procedure cliniche: Terapia immunosoppressiva: il protocollo non prevede uno schema immunosoppressivo specifico, ma viene lasciato alla buona pratica clinica del Centro Trapianti.

7 Pagina 7 di 9 Diagnosi di rigetto acuto: la diagnosi dovrebbe essere sempre bioptica. La diagnosi istologica dovrebbe essere fatta secondo la classificazione di Banff 2005 (10). Terapia di Rigetto acuto: lasciata alla buona pratica clinica del Centro. Monitoraggio anticorpi anti-donatore specifico (DSA): non previsto Biopsie protocollari dopo mesi dal trapianto: facoltativa, ma consigliata. (vedi appendice) Funzione renale: dopo trapianto il monitoraggio della funzione renale verrà effettuato valutando la creatininemia plasmatica, filtrato glomerulare calcolato con la formula smdrd e proteinuria delle 24 ore (gr/die). RACCOLTA DATI La raccolta dati sarà effettuata dal CIR. I singoli Centri Trapianto si impegnano a fornire i dati necessari al follow-up del paziente, e sotto riportati. L aggiornamento dati verrà effettuato con cadenza trimestrale. L analisi statistica sarà svolta dalla unità di epidemiologia del CIR. Ad ogni incontro del gruppo di lavoro trapianto di rene e rene pancreas verrà fornito un aggiornamento sull andamento dello studio. Ogni Centro Trapianti dovrebbe individuare un referente dello studio per la collaborazione con il CIR nella raccolta dati. Donatore Età anagrafica; peso corporeo; sesso; causa di decesso; creatinina pl; creatinina cl; proteinuria; fattori di rischio (diabete, ipertensione, complicazioni cardiovascolari). Ricevente Data trapianto; età anagrafica; peso corporeo; sesso; durata dialisi pre trapianto; n incompatibilità HLA; PRA al trapianto; HBsAg; HCV; tempo ischemia fredda; anuria post trapianto, (intesa come necessità di dialisi a partire dal 2 giorno post trapianto) (si/no e durata in giorni); durata 1 ricovero; creatinina plasmatica e creatinina clearance (6 mese, 1, 2, 3 e 5 anno); terapia immunosoppressiva (solo al 1 anno); terapia di induzione e tipo di induzione; proteinuria (grammi die, al 1, 2, 3 e 5 anno); status del paziente (1, 2,3 e 5 anno; se deceduto causa e data decesso); rene funzionante (1,2,3 e 5 anno, se fallito, causa e data ripresa dialisi), numero rigetti a 12 mesi.

8 Pagina 8 di 9 Biopsie renali pre-trapianto Lo score istologico di ogni biopsia renale dovrà essere sempre registrato. E previsto che il centro che effettua la biopsia fornisca al CIR il valore dello score istologico, anche disaggregato per le quattro lesioni considerate. Reni valutati ma non utilizzati Le cause di non utilizzo dei reni prelevati dovranno essere riferite al CIR e registrate. Durata del piano diagnostico-terapeutico E prevista una durata di 24 mesi, (Agosto 2013-Dicembre 2014). Numero trapianti ipotizzati da donatori di età > 60 anni: 250. Una valutazione in itinere verrà eseguita alla fine del primo anno. STATISTICA Le analisi statistiche previste comprendono l analisi descrittiva del campione (variabili anagrafiche e cliniche di donatore e ricevente, follow-up del ricevente) e l applicazione di test appropriati (analisi univariata e multivariata) per lo studio del ruolo dei diversi fattori considerati. È prevista anche l analisi di sopravvivenza dei trapianti (paziente e organo) con il metodo di Kaplan-Meier e con l applicazione del log-rank test per il confronto tra le diverse curve di sopravvivenza. Le variabili significative dal punto di vista clinico verranno infine analizzate con il modello multivariato di Cox. Il software statistico utilizzato sarà SAS software versione Bibliografia 1) Scott L. Nyberg et al. Am J Transplant 2003; 3: ) P Randhawa et al. Transplantation 2001, 71: ) D. Anglicheau et al. Am J Transplant 2008; 8: ) G Remuzzi et al. N Engl J of Med 2006; 354: ) J Karpinski et al. Transplantation 1999; 67: ) PN Furness et al. Kidney Int 2001; 60: ) S.Sandrini et al. Transplant Int. 2011; 24: suppl.2; Abstract ESOT: 0-001, pag 1 8) G Remuzzi et al. J Am Soc Nephrol 1999; 10: ) L Furian et al. Clin Transplant 2007; 21: ) K Solez et al. Am J Transplant 2007; 7: Appendice (2) Biopsia protocollare: ha lo scopo principale di valutare la presenza e la severità di lesioni croniche aspecifiche inquadrabili come IF/TA secondo la valutazione di Banff 2005 e la presenza di rigetto subclinico. Si prevede uno score da 0 a 3 per le seguenti lesioni: infiltrato interstiziale (ti)

9 Pagina 9 di 9 atrofia tubulare (ct) fibrosi interstiziale (ci) ialinosi arteriolare (ah) ispessimento subintimale (cv) tubulite (t) arterite (v) glomerulopatia da trapianto (cg) glomerulite (g) capillarite (ptc) espansione mesangiale (mm) C4d Appendice (3): calcolo della funzione renale Le due principali formule utilizzate per il calcolo della funzione renale (velocità di filtrazione glomerulare) sono quella di Cockroft-Gault e quella derivata dallo studio MDRD (Modification of Diet in Renal Disease), anche se attualmente la più utilizzata è una modificazione semplificata della MDRD (smdrd o simplified MDRD). Formula di Cockroft Gault: [(140-età) x peso] / creat x 72 (x 0,85 se donne). Esiste un altra formula per il calcolo della clearance (MRDR), più semplice rispetto al Cockroft, in quanto non vi compare il peso, ed è già rapportata a 1,73 mq di superficie corporea. La MDRD semplificata (smdrd) è una formula affidabile (a parte gravide ed anziani) perché non è influenzata dai dati antropometrici e dalla variabilità della massa muscolare o lipidica. (Modification Diet Renal Disease) semplificata: 186 x (creatinina) / 1,154 x (età) / 0,203 x 0,742 se femmina e x 1,210 se africano Oggi sono disponibili numerosi programmi per il calcolo rapido della funzione renale con la formula MDRD semplificata. Versione corretta :